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1、杀菌剂吐嘤醛菌酯和喀菌环胺的合成研3StudyonsynthesisofPyraclostrobinan)Cyprodinilfungicide学科专业化学工程（硕）研究生李清指导教师李巍副研究员企业导师焦运伏研究员级高工独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人己经发兄写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证书f过的材料。与我一N工作的N志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作一的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：签字口期：年月口学位论文版权使用授权书木学位论文作者完全了解天津大学
2、有关保留、使用学位论文的规定。权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检$采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向E关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）导师签名：学位论文作者签名：签字日期： 年 月口签字口期：年月日摘要甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂是继三嗖类杀菌剂之后出现的又一类新型杀菌5在天然抗生素StrobilurinA化合物的基础上开发的一种线粒体呼吸抑制剂，其低毒、高效的杀菌活性，对绝大多数的真菌、半知菌纲和子囊菌纲等病害均彳的预防与治疗作用，与目前在国内市场上使用的其它杀菌剂没有交互抗性。菌酯是R前活性最高
3、的甲氧茶丙烯酸酯类杀菌剂，该化合物的合成技术还未!研究其合成工艺对于改善我国农药结构的落后局而，降低传统杀菌剂对环境E有着非常重要意义。本文对口比嗖酸菌酯的合成工艺进行了研究改进：以对氯三为起始原料经过重氮化，还原，酸化及氧化共四步反应来合成中间体1-(4-；.3.毗嗖醇，含量为97.7%(LC),总收率为60.7%;以邻硝基甲苯为原料，经过)N.酰化，。.甲基化，溟化后得N甲氧基-N-2-浸甲苯氨基甲酸甲酯，然后体1-(4-苯基).3-口比嗖醇反应生成R标化合物毗嗖醐菌酯，纯度大于98.4%总收率大于56.7%(以邻硝基甲苯计)，比现有文献有了较大提高，并对合E键步骤浸化做了优化改进，减少了
4、副产物的生成，提高收率，降低成本，整过程操作简单，较适合工业化生产，具有很好的应用前景。口密口定胺类杀菌剂具有广谱杀菌活性，具有独特作用机制，属于蛋氨酸生用抑制剂，主要使用于病原真菌的侵入期和菌丝生长期。喀菌环胺是由瑞士诺4开发的喀咤胺类杀菌剂，其杀菌活活性广谱，且具有高效、低毒和内吸性等4本文对其合成工艺进行了研究，以甲基环丙基酮为起始原料，在氢化钠催化一酸乙酯通过Claisen缩合反应制得环丙酰基丙酮，然后再与苯基胭碳酸盐脱水2经过两步反应来合成喀菌环胺。反应总收率63.5%,产品经提纯质量含量达(LC)o本文所选用的合成工艺较简单，所用原料易得，比较适合工业化生很有前途的杀菌剂。关键词：
5、杀菌剂；甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂；口比嗖醐菌酯；喀咤胺类杀W口密菌环胺；合成ARqTRArTnaturalantibioticcompoundStrobilurinA.Strobilurinfungicideisasortoffurwithbroadspectrum,lowtoxicityandhighefficiency.Ithasefficientprevandtreatmenteffectonalmostallthediseasesincludingfungus,deuteromycetascomycetes.Ithasnoresistancewithotherfungicidesthat
6、havebeenmark(ourcountry.PyraclostrobiniscurrentlythehighestactivityofStrobilurinfungianditssynthesistechnologyhasnotbeenannounced.Tostudyitssynthesisproisverysignificantforimprovingthebackwardstructureofpesticidesinourcandreducingtraditionalfungicidepollutiontotheenvironment.Inthispapsynthesisproces
7、sesofpyraclostrobinwasstudiedandimproved.Theintern1-(4-chlorophenyl)-3-pyrazolidinismadefromp-chloroanilineandmakesup(stepsincludingdiazotization，reducyion，acidificationandoxidation，andthecis97.7%(LC),totalyieldis60.7%,Thenweutilizetheo-nitrotolueneastlmaterialtopreparetheN-methoxy-N-2-brominetoluen
8、emethylcarbamatetlreduction，N-acylation，N-methylationandbromination,thecompoundotreactswiththeintermediate1-(4-chlorophenyl)-3-pyrazolidintoproducethecompoundpyraclostrobin,itspurityismoerthan98.4%andthetotalyieldisthan56.7%(calculatedbyo-nitrotoluene),ithasimprovedgreatlythanthee:literatures.Ithasm
9、adetheoptimizedimprovementforthekeystepbromirreducedtheby-products,increasedthereactionyield,andreducedthecosoperationofthewholereactionprocessesissimple,anditissuitableforindustrproduction、andhasaverygoodapplicationprospect.Anilinopyrimdinefungicidehasbroadspectrumfungicidalactivitiesandamechanismo
10、faction.Itisamethioninesynthesisinhibitor,andmainlyupathogenicfungusstadiuminvasionisandhyphalvegetativeperiod.CyprodirkindofanilinopyrimidinefungicidesdevelopedbyNovartisCompanyofSwitzeItisakindofsystemicfungicidewiththecharacteristicsofhighefficiency,spectrumandlowtoxicity.Inthispaper,thesynthesis
11、processesofcyprodinsynthesisprocessesaresimple,rawmaterialsareeasytogetanditissuitalindustrialproduction,soCyprodinilisapromisingfungicide.KEYWORDS:fungicide,Strobilurinfungicide,pyracIostrobin,anilinopyrifungicide,Cyprodinil,synthesisS$第一章文献综述1.imt12杀菌剂研究现状1.2.1 三挫类1.2.2 n比略类1.23酰胺类1.1.4 喀咤胺类1.1.5
12、甲氧基丙烯酸酯类1.1.6 嗯（咪）喋琳（酮）类1.1.7 氨基酸衍生物类1.3 甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂简介1.3.1 研冗进展及作用机理1.3.2 甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的几个主要产品1.4 口即坐醒菌酯1.4.1 概$1.4.2 文献综述1.4.3 合成路线1.4.4 路线的选择1.5 喀菌环胺1.5.1 概述1.5.2 合成方法第二章实验部分2.2.4 N甲氧基N-2浪甲苯氨基甲酸甲酯的合成2.2.5 口比嗖酸菌酯的合成2.3喀菌环胺的合成2.3.1 环丙酰基丙酮的合成2.3.2 喀菌环胺的合成2.3.3 喀菌环胺的提纯第三章结果与讨论3.1 毗哩酶菌酯的合成研究3.1.1 中间体口W坐
13、醇的合成3.1.2 邻甲基苯羟胺的合成3.1.3 N.羟基N-2-甲基苯基氨基甲酸甲酯的合成3.1.4 N-甲氧基N-2.甲基苯基氨基甲酸甲酯的合成3.1.5 N-甲氧基N-2澳甲苯氨基甲酸甲酯的合成3.1.6 口比嘤酶菌酯的合成3.2 喀菌环胺的合成3.2.1 环丙酰基丙酮的合成3.2.2 喀菌环胺的合成第四章结论4.1 口比嗖酸菌酯的合成4.2 噫菌环胺的合成#教附录部分化合物谱图研究生期间发表论文情况g勿第一章文献综述1.1 前言21世纪世界粮食总产量虽然不断增加，但是由于人口逐年增加，以及耕地逐年减少，所以人类将依然面临严峻的粮食问题，对于人口众多的我国更为于是人们就想通过增加单位面积
14、的粮食产量来缓解这个问题，而农药的使用在农作物的高产，以及收获优良品质的粮食等方面扮演着非常重要的角色。据也物生产统计报道：造成粮食损失的诸多因素当中，每年因草害造成的损失占总的11%，因虫害造成的损失占14%,因病害造成的损失占10钳”，所以使用农装病、虫、草害等来提高粮食产量是非常必要和有效的。20世纪以来，农药工业发展，品种不断推陈出新，对世界农业的稳产、丰产作出了重要贡献。农药的经历了一个漫长的过程，第一代农药出现在20世纪40年代以前，主要以无机植物性物质为主；第二代农药即40年代后人们开始应用的有机合成农药；第农药出现在60年代后期，主要是仿生农药；70年代出现了特笄性能的杀虫剂为
15、第四代农药；到80年代后至今主要是合成的杂环类农药，通过农药界不懈探索，活性愈来愈高、毒性越来越低、对环境友好的农药不断被推出并发展R造福世界人类。1.2 杀菌剂研究现状农药品种主要分为三大类：除草剂、杀虫剂和杀菌剂，其中占据比例较大I除草剂。自80年代以来，世界杀菌剂的应用开发取得较大的进展，并不断有种推出，如结构新颖的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，使得杀菌剂市场迅速发展，了三大类农药的市场格局。经过一段漫长的研制及应用过程之后，杀菌剂己成制微生物的繁殖、并减少其对农作物的危害中不可或缺的物品，杀菌剂还在修卫生、食品加工等多个领域当LlJ起着相当重要的作用。H前在全球农药市场岂杀菌剂占有高达26%
16、的市场份额，其最重要的市场是在欧洲卜北美以及日本，于的增长势头。O前开发的农用型杀菌剂主要有以下几种类别：三嗖类、吐咯类、酰胺类咤胺类、甲氧基丙烯酸酯类、嗯(咪)嗖琳(酮)类、氨基酸衍生物类以及其等。这些化合物共有的特点是活性高，具有独特的作用机理，对环境友好，能防治一些较易出现II难治疗的病害如灰霉病、霜霉病、立枯病、稻瘟病等病言1.2.1 三口坐类含有1，2,4-三嗖基闭的一类杀菌剂统称为三嗖类杀菌剂，是近年来迅速发来的新型高效内吸性杀菌剂，其作用机制独特，主要是通过对留醇生物合成LC-14脱甲基化酶的抑制作用，来抑制病菌麦角备醇的生物合成，进而使菌体膜功能受到破坏，干扰或抑制菌体附着胞和
17、吸器的发育，以及菌丝和抱子的开其具有高效、广谱、长效、低残留、对人畜低毒等特点，对O粉病、锈病、黑星网斑病、灰霉病、眼纹病等多种病害有比较好的预防治疗效果，近年来被广茂和推广应用。第一个1，2,4-三噗类杀菌剂一一威菌灵是在20世纪60年代中期由PhiIifh-DUPher公司所开发的，接着在60年代末期，比利时JanSSen公司和德E耳公司(Bayer)首次报道了有关取代嗖类衍生物的杀菌活性70年代，三国合物高效的杀菌性激起了农药界浓厚的研亢兴趣，经过不断的探索和努力研允们发现N.甲基碳上的取代基团可广泛地被其他基团所取代，且其仍具有良好物活性或者更好，如通过选用五元或六元杂环、各类型的饱和
18、或不饱和的烷茶、酮等官能团来修饰变换取代苯基等，推出了一批具有优良杀菌性能的三嗖类化f比如杀菌性能较高的三噗基,N-乙缩醛类化合物及内吸性杀菌剂三口坐酮n、醇等，R前市场上己经商品化销售的三嗖类化合物有三口坐酮(bayIeton)三哩醇(tri-adimenol)坐(PrOPieOnaXolw)、Z坐(etaeonazole)、氟三哗(PerSUlor)、节氯三口坐醇(diclo-butrazole)、多充(I等将近40个产品。在一些农药公司始的努力探索和研究下，新结构的三嗖类杀菌剂不断被开1.2.2 口比咯类人们在天然产物硝口比咯菌素的基础上研发出了一类非内吸性杀菌剂比咯菌剂，其杀菌性广谱，
19、与其它杀菌剂无交互抗性，尤其对灰霉病有奇效；用作杀菌剂和种子处理剂效果显著。其作用机理是通过抑制与葡萄糖磷配化相关的作同时抑制真菌菌丝体的生长，从而杀死病菌，达到杀菌效果。目前毗咯类主要品种是由瑞士诺华公司开发的氟咯菌睛(fliidioxonil)和拌(fenpiclonil)，这两种杀菌剂的杀菌活性较为相似，都具广谱性，都可用作种理剂，而氟咯菌睛还可用作叶面杀菌剂，其活性高于拌种咯7。适宜作物如大麦、小麦、玉米、豌豆、油菜、水稻、观赏作物、硬果、蔬菜萄和草坪等；作为种子处理剂，主要用于谷物和非谷物类作物中防治种传和土菌如链格胞属、曲霉属、丝核菌属、镰胞菌属、壳二胞属、长蠕抱属及青霉属筐作为叶
20、面杀菌剂，主要用于防治小麦网腥黑腐菌、雪腐镰抱菌、立枯病菌等，霉病有特效1。1.2.3 酰胺类酰胺类化合物用作杀菌剂的历史己将近50年，早在1966年有利来路公司(聚亚公司)开发出了第一个酰胺类杀菌剂篓锈灵，到目前为止己有多种结构新品种被报道。酰胺类杀菌剂的作用机理独特，主要是通过破坏病原菌的呼吸错子传递系统而使病原菌的生长受到抑制，最终将其杀死消亡。早期推出的酰胺菌剂如萎锈灵其不具有广谱的杀菌性，是因为其是呼吸传递链上的复合体II钞珀酸脱氢酶抑制剂，阻碍抑制病原菌的呼吸，作用位点较单一。经过农药公亘断研冗改进，推出了一些具有显著的广谱杀菌活性的新品种杀菌剂，如近期抵口比哗酿胺类化合物口tt斶
21、胺(TebUfenPyrad)、11比嘎菌胺(Penthiopyrad)夫F比菌胺(FUrametPyr)等m4oIsopyrazam与SedaxaiCis-isomersI姥酰菌胺（b。SCalid，试验代号：BJL-994）于2004年在瑞士、英国和德I次登记，属于含毗口定基闭的新型烟酰胺类杀菌剂，由德国巴斯夫公司开发，主于防治褐腐病、灰霉病、白粉病、各种腐烂病和根腐病等病害，是线粒体呼吸琥珀酸辅酶Q还原酶抑制剂，与其它杀菌剂没有交互抗性I。口比曝菌胺（PenthiOPyrad，试验代号：MTF753）是含FI比Fl坐基闭的酰杀菌剂，由日本三井化学研发，具有广谱的杀菌活性，能有效防治内粉病
22、、灰霉苹果黑星病菌核病、锈病等病害，几乎与其它杀菌剂没有交互抗性li6j。氟菌胺（fenoxanil，试验代号：AC382042）是含氨基乙睛基闭的酉鬼胺类与剂，由Shell公司研制，巴斯夫和口本农药公司两大公司合作所开发，具有优penthiopyrad1.2.4喀口定胺类自从人们发现喀咤类化合物具有多种良好的杀虫、杀菌、除草、抗病毒等活性以后，各大农药公司对该类化合物产生了浓厚兴趣和进行深入研究的热，情口密酚是英W卜内门公司于1968年开发的具有杀菌活性的喀口定类化合物，后来二中喀酚、氯苯唯喀醇、氟苯Itt喀醇和喀菌胺等含有喀陡环的杀菌剂相继被开2O喀口定胺类杀菌剂在离体情况下对病菌的杀菌活
23、性不强，但用于寄主植物上示出较好的预防治疗作用，该类药剂对病菌甲硫氨酸的合成和细胞壁降解酶的具有抑制作用，阻止病菌在植物体内的入侵和寄生。目前为止商品化的品种有甲基口密菌胺，由艾格福公司开发；喀菌胺，商品名为FmPiCa,由W大农司日本组合化学工业公司和石原化学工业公司合作开发；环内口密菌胺，由诺华开发；氟喀菌胺，由日木宇部兴产公司和日产公司共同开发。一些喀咤胺类杀的化学结构式如下所示：甲基喀菌胺氟喀菌胺1.2.5 甲氧基丙烯酸酯类甲氧基丙稀酸酷(StrobilUrinS)类杀菌剂是在天然抗生素StrObilUrinA的基础上推广出的，自1969年MUgikek等发现StrObiIUrinA具
24、有杀菌活性J历经20多年的结构筛选、优化、改进，最终成功开发出此类杀菌剂，是继三叫杀菌剂之后，在杀菌剂开发史上升起的又一颗璀爆的明珠。到0前为止，己有个商品化产品在全球市场销售，其中包括：喀菌酯、酸菌酯、苯氧菌胺、胎盲咤氧菌酯、噗菌胺酯、M喀菌酯、烯月亏菌酯和烯月亏菌胺，部分化合物的结构丸氟嗦菌酯F3yny0 CH.CO CCII,烯行菌胺甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂是线粒体呼吸抑制剂，其药效作用发挥过程主要碍细胞色素b和cl之间的电子传递，从而制止了细胞ATP的合成，进而导致死亡。该类杀菌剂对由二竣酰胺类、苯甲酰胺类、苯并咪嗖类和14脱甲基化制剂所产生抗性的菌株具有良好作用效果。自1996年上市以
25、来，甲氧基丙烯类杀菌剂独特的作用机理和广谱高效的杀菌活性使其安全度过了10多年严峻场考验，虽遇到过抗性的困扰2,但仍以难以企及的年增长率，超过了三喋类剂，位居第一，其市场前景非常广阔。1.2.6 11三（咪）嗖啾（酮）类嗯（咪）嗖类杀菌剂是目前国内外农药界人士研究开发的热点之一，与甲丙酸酯类杀菌剂一样，也M于线粒体呼吸抑制剂，主要用于防治植物由卵菌纲咪嗖菌酮属于新型咪嗖酮类内吸性杀菌剂，由安万特作物科学公司所开发的。市场销售商品的名称有*Reason、Fenomen、SerenO和Sagaie。对由于卵菌真菌所引起的霜霉病、疫病和果树黑斑病等病害均具有良好的药效。该药使不广泛，如葡萄、西红柿和
26、马铃薯等作物，使用剂量较小，为75150ghm2。氟嘤磺菌胺属于新型咪嗖类杀菌剂，由日本石原产业化学公司所开发推出场上商品的名称有Ranman、DOCioUS和MikiiCUt。该杀菌剂与甲氧基丙脩酸酷其他传统杀菌剂不同，其杀菌作用部位是在酶的Qi中心，是通过阻止卵纲医的线粒体细胞色素bcl络合物中的电子传递来使能量供应受到干扰。这类杀青马铃薯晚疫霉菌和黄瓜霜霉菌抑制活性最高，对草坪中防治霜霉病、番茄晚加葡萄霜霉病等也具有很好的杀菌活性。氨噗磺菌胺持效期长，耐雨水冲刷，使量仅为其他商品化杀菌剂的1/21/38就对晚疫病和霜霉病具有很高药效。1.2.7 氨基酸衍生物类氨基酸类杀菌剂是对人类和环境
27、较安全的绿色杀菌剂，因此引起了国内外界人士的浓厚兴趣和强烈的研亢热情，H前为止己商品化两个重要品种是异丙和苯曝菌胺I22,231。异丙菌胺(iPr。ValiCarb),由拜耳公司开发的，其作用机理不同于己知杀菌其具体的作用机理还不太清晰，据一些研允表明异丙菌胺对氨基酸的代谢有定妻其对胞子囊胚芽管的生长、菌丝体的生长和芽抱的形成具有抑制作用，从而发对作物的治疗保护作用，与甲霜灵和霜服氟等杀菌剂无交互性。主要用于防治薯、番茄、黄瓜等农作物，以及葡萄、柑枯等水果类作物中霜霉病、疫病等疗异丙菌胺在土壤处理和茎叶处理也有较好的应用，处理时的使用剂量般为100ghm20苯口塞菌胺(benthiavalic
28、arb-isopropyl)可能是细胞璧合成抑制剂，由两大不近期由ISagrO研制开发的Valiphenal，以及本组合化学公司研制的苯睡吊（benthiavalicarb-isopropyl）,均是在异丙菌胺（iProvalicarb）基础上,经过进古巴获得登记，销售商品名为YabaM，对葡萄霜霉病等表现很好的杀菌活性。Benthiavalicarb-isopropyIIprovalicarbValiphenal结构优化得到的。其LPValiPhenal（试验代号IR5885）于2007年底首次在1.3甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂简介1.3.1 研究进展及作用机理自1969年MUgikek等发现天
29、然P-中氧基丙烯酸酯类化合物表现出一定的活性以后，农药界人士开始在其基础上进行探索研冗，最终开发出Strobilurins菌剂。StrobilurinA和OUdemanSinA是自然界中最简单的天然P-甲氧基丙酯类化合物，它们对光很不稳定，易挥发分解，只有在温室或离体情况下才衰较好的杀菌活性，不适合用作农用型杀菌剂。这激起了捷利康（ICI）和巴斯夫（B,两大农药公司的研究兴趣，他们各自在P-甲氧基丙烯酸酯类化合物的结构及其学特性的基础上展开了研究。当ICl和BASF提出他们的第个专利申请后，其大农药公司也随即在此领域开始了相应的研冗工作。1992年ICI和BASF先后了他们的StrobiIUr
30、inS类杀菌剂：喀菌酯和醛菌酯，并于1996年开始出售其产品要用于禾谷类作物病害的防治。自此以后，相继报道的产品有.的菌酯（诺华公用苯氧菌胺（盐野义）、嗖菌胺酯（BASF），以及口定氧菌酯（先正达）。这些产品口去易苗脂和口宓苗脂结木方山俾期者手毅小合物田宅其肉烧胎脂苴田，甘他三担机理相同心。H前人们对Strobilurins类杀菌剂的作用机理研究的相对比较清楚，其发寸效活性的基闭主要包括甲氧基氨基甲酸酯、甲氧基丙烯酸酯、的基乙酰胺以及乙酸酯，由于在这些药效活性基闭中，甲氧基丙烯酸酯占有主导性地位，RStmbiklrinS类杀菌剂通常被称为甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂。由于甲氧基丙烯酸杀菌剂能够与细胞
31、色素b（Cytb）的还原型辅酶Q的氧化位点（QO位点）发生作用，阻碍抑制线粒体的呼吸作用，因此也被称为Qo抑制剂。细胞色素b属合物细胞色素bcl的一部分，真菌等一些真核体的线粒体内膜上含有细胞色素会与一些抑制剂发生键合作用，从而使细胞色素b和cl之间电子的传递受阻，使三磷酸腺甘（ATP）的产生受阻，导致真菌体内能量的循环受干扰，最终使的生长受抑制或使真菌消亡网。白1969年天然P-甲氧基丙烯酸酯类化合物的杀菌活性被发现后，农药界二之士历经二十多年的不断努力，最终成功开发了此类杀菌剂。从1996年首例基丙烯酸酯类杀菌剂上市，到H前己有十多个品种商品化，其销售额从19984.34亿美元增至2010
32、年的28.15亿美元，几乎增长了6倍，表显示出了来Strobilurins类杀菌剂的几个主要品种的全球市场销售额情况。表11甲氧丙烯酸酯类杀菌剂主要品种全球市场销笆额Table1-1TheglobalmarketsalesofthemainvarietiesofStrobilurins品种2003年/2005年/2007年/2009年/2010年/上市时开兹仅羊JF仅羊市仅羊市亿羊市仅羊去间/年喀菌酯4.105.206.159.1010.651996先Un比口坐醒菌醋3.854.607.357.002002巴翦月亏菌酯2.252.052.924.905.351999拜氟喀菌酯0.301.501
33、.402004拜.口定氧菌酯0.601.451.352001杜酸菌酯1.651.201.151.301.201996巴翦醛菌胺0.300.500.302003巴即苯氧菌胺0-100100.301999盐足胎酰菌胺0-100.302007巴利烯历菌酯0100-109,6沈BE害所引起的病症，对与其他杀菌剂产生抗性的病原菌系列也表现出良好的活性目前市场上销售的多种杀菌剂没有交互抗性，11能在土壤、水中和植物体内快解，无致癌和致突变性，极具市场活力和发展潜力，是世界农药界继三嗖类杀之后，出现的又一类新型农用绿色杀菌剂。1.3.2 甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的几个主要产品132喀菌酉旨第一个商品化的甲氧基
34、丙烯酸酯类杀菌剂即为啥菌酯产1,由捷利康公发的，其具有高效、广谱杀菌活性，对霜霉病、锈病、颖枯病、内粉病、网斑病瘟病等多数真菌纲类病害均表现出R好的活性，在全球100多个国家获得登记效用于120多种作物，如谷物、水稻、马铃薯、豆类、蔬菜等农作物，以及身葡萄等水果类作物。据报道，2002年喀菌酯全球销售额为2.95亿美元，2010速增至10.65亿美元，2010年在我国销售量约150吨，比2009年增长了近2先正达公司2011年全年业绩报告显示，2011年喀菌酯销售额己经增至13.00元，是全球销售额最高的杀菌剂产品。喀菌酯也与多种杀菌剂复配使用，如唯+霜胭鼠、如喀菌酯+口比虫琳、如喀菌酯+百菌
35、清、如喀菌酯+丁苯吗琳、如喀E己嗖醇等混剂品种。该化合物在多个国家拥有专利，如US2003083340、EP121DE19939841、W003026421、US200219325140余篇专利。口密菌酯的常规合成方法为以邻羟基苯乙酸或水杨醛为起始原料制得中(I),再与二氯喀咤(II)、取代苯酚(In)反应即可得目标化合物，或二氯喀口定与取代苯酚(ILp间体（II）的合成:NH中间体（m）的合成:目标化合物的合成:、OO/132.2酸菌酯醐菌酯（BAS-490F）八是具有广谱、药效持久等特点的甲氧基丙酸酯类杀1由巴斯夫公司开发。酸菌酯对由多种真菌（如子囊菌纲、半知菌纲、卵菌纲等引起的多数病害都
36、表现出良好活性。该药对环境友好，对作物、人畜等具有安全没有致突变、致畸、致癌作用，是一种绿色环保型杀菌剂。适用于马铃薯、后小麦、水稻、蔬菜等农作物，葡萄、梨、苹果等水果类作物以及些观赏植物等场销售商品的名称有CanditMentorStroby和Sovran等。与醛菌酯复配的品种有丁苯吗琳、口定酰菌胺、氟环口坐、氟环口坐+口坐菌胺酯、氟环口坐+fenpopin等。其在多个国家拥有专利，有US6451783、EP0951831、DE19834629、CN1385020多篇专利。酸菌酯主要合成路线如下：（1）以邻溟羊溟、邻甲基苯酚为起始原料，经如下三步反应即得。标醛菌酯:(2)以邻甲基苯睛为起始原
37、料，经浸化得溟芾，然后与邻甲酚反应，之后又经步反应即可得目标产物醛菌酯，反应式如下:OH(3)通过研究现有文献，综合考虑实验操作、反应条件等各方面的因湖南化工研究院刘卫东等选择以下合成方法来制得目标产物酸菌酯，反应1.3.2.3月亏菌酯胎菌酯(CGA279202)网由诺华公司开发，并于1998年上市，该杀菌剂突出的传输特性，以及保护、治疗、渗透和耐雨水冲刷等特点，是一广谱的叶菌剂，多用于防治锈病、霜霉病、苹果黑星病和0粉病等作物病害。适宜于南水稻、花生、小麦等农作物，以及香蕉、苹果、葡萄等水果类作物。月亏菌酯的销售情况:2001年销售额为0.9亿美元，到2009年为4.9亿美元，2011年增五
38、亿美元，其年平均增长率相对较稳定。月亏菌酯多于其他杀菌剂复配使用，比如氯（I）,然后又经三步反应制得节氯（II）,最后与中间体间三M甲基苯乙酮胎缩应制得目标化合物。方法2:选用邻甲基苯甲酸为反应原料，经氯化、氨基取代、芳基溟化等五步反得芾漠产物，然后与中间体间三氟甲基苯乙酮胎缩合反应制得目标物。方法1-2 LP都用到LP间体质，其制备方法为:1.32.4苯氧菌胺苯氧菌胺MU具有广谱的杀菌活性，由H本盐野义制药公司开发推出，于19在日本市场上市销售，其商品名为Oribright。对白粉病、霜霉病等病害，尤其稻瘟病表现出良好的活性。适宜水稻、小麦、蔬菜等农作物，以及果树等水果物，使用剂量一般在15
39、0200ghm2。苯氧菌胺先导化合物并不是化合物StrObiIUrinA或OUdemanSinA，而是下O前苯氧菌胺的合成路线主要奋一下三条（1）以邻氯苯甲酸为起始原料，与苯酚进行醐化反应制得2-（苯氧基）酸，然后经过酰化得2（苯氧基）苯甲酰氯，再与甲基异睛反应得N-甲基-2（氧基苯）-2-氧代乙酰胺，最后与甲基化试剂硫酸二甲酯进行甲基化，即得目合物苯氧菌胺。该合成工艺中使用的甲基异睛为剧毒化合物，且为气体，对操作要求高，止甲基异睛泄露，使操作人员中毒和造成环境等危害，对反应设备要求也较高适用于工业化生产。（2）以2.苯氧基甲苯为起始原料，经过溟化、与氢化钠反应、再与亚硝E戊酯反应、碱性条件下
40、水解这四步反应制得（X-羟亚胺-2苯氧基苯乙酸，然后酸二甲酯进行甲基化反应制得E-Ot.甲氧基亚胺.2苯氧基苯乙酸甲酯，最后与反应制得O标化合物苯氧菌胺。该合成工艺产生的中间体化合物2-苯氧基浸节对眼睛和皮肤均具有强烈E激作用，且要用到剧毒化学品氧化钠，对环境和操作人员极易造成危害，再者步骤较长，不利于工业化生产。1.3.2.5口定氧菌酯口定氧菌酯(PiCOXyStrObin)，是捷利康公司继喀菌酯之后，开发的又一个基丙烯酸甲酯类杀菌剂，于1999年末上市，具有持效期长，对环境友好、安较好的治疗和保护活性等特点。该药对麦类作物的Q粉病、褐斑病、叶锈病、病、叶枯病等叶面病害均具有好的预防与治疗作
41、用，尤其是对小麦云纹病、R和叶枯病有超强的治疗效果。该化合物在多个国家申请/专利，如WO02215000mg/kg，急性经皮LD5(D2000mg吸入LC5O(4h)为0.69mgL,NOEL：(2y)大鼠75mgkg或每|mgkg(b.w.);ADI/RFD：(JMPR、EC)0.03mg/kg(b.w.);(FSC)0.034n(b.w.)：对兔：皮肤有刺激性，眼睛无明显刺激性。其他：对小鼠无致突变性C试验)、对大鼠和兔无致崎性、对大鼠和小鼠无致癌性；的鹑急性经口02000mgkg;虹g尊LC5O(96C为0.006mg/L；蜜蜂经口LD5O73.1mg蜜蜂接触LDQlOOmg/只；虫丘虫
42、引LC50为566mgkg(土壤)。甲氧茶丙烯酸酯类杀菌剂杀菌性广谱，但作用位点单一，属“高抗性风险剂。故巴斯夫公司又开发了许多与此嗖醍菌酯复配得产品，与其配伍产品除环口坐还有：口定酰菌胺、代森联、氟环嗖+醛菌酯、烯酰吗啾、灭菌丹、丁苯吗喷虫睛、醐菌酯和灭菌嗖等。作用机理是通过阻碍细胞色素b和Cl之间电子的传递而对线粒体的呼吸产制作用，使线粒体不能产生和提供细胞正常代谢所需要的能量(ATP),最终到胞死亡回。作用方式是通过抑制病菌抱子的萌发和叶片内菌丝的生长而达到杀性，具有渗透、治疗、铲除、保护、强内吸性及耐雨水冲刷的特点。Itt嗖醒筐始主要滞留在叶部蜡质层，然后可以被作物快速吸收，也可以通过叶部渗透作输到叶片的背面部分，从而有效防治叶片正反两面的病害。该药在植物体内具强的传导活性，且叶部向基、向顶输送及熏蒸的作用很小。专利情况吃吗PCT/欧洲专禾【J：彳匕暂勿专禾2-(dihydro)pyrazolyl-3,-oxymethylanilide;theirpreparationandth
