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1、内分泌科成人腺垂体功能减退症疾病诊疗精要垂体是十分重要的内分泌器官，由腺垂体(垂体前叶)和神经垂体(垂体后叶)组成，其中腺垂体占80%o腺垂体有5种功能细胞类型，主要合成和分泌6种激素：促肾上腺皮质激素(ACTH)、促甲状腺素(TSH).生长激素(GH),卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)(两者合称为促性腺激素，GnH)以及泌乳素(PRL),对机体生长发育、生殖、能量代谢和应激等多种生命现象起着重要的调节作用。腺垂体功能减退症是指各种病因损伤下丘脑、下丘脑一垂体通路、垂体而导致一种或多种腺垂体激素分泌不足所致的临床综合征，1914年由SinImondS首先报道，故成人腺垂体功能减退症又称
2、为西蒙病(Simmonds-disease)o生育期妇女因围生期腺垂体缺血坏死所致的腺垂体功能减退症称为希恩综合征(Sheehan-Syndrome)。腺垂体功能减退症的流行病学研究甚少，西方国家患病率为(2945.5)/100000,无性别差异，其中约50%的患者有3种或以上腺垂体激素缺乏。我国的患病率不详。腺垂体功能减退症可以原发于垂体疾病，亦可继发于下丘脑垂体柄病变。由垂体本身病变引起的称为原发性腺垂体功能减退症，由下丘脑或其他中枢神经系统病变或垂体门脉系统障碍引起者称继发性腺垂体功能减退症。腺垂体功能减退症依据其腺垂体激素分泌缺陷的种类可分为全腺垂体功能减退症（全部腺垂体激素缺乏）、部
3、分腺垂体功能减退症（多种腺垂体激素缺乏）和单一（孤立）腺垂体激素缺乏症（指单一腺垂体激素缺乏）。腺垂体功能减退症临床表现复杂多变，容易误诊，但补充所缺乏的激素后症状可迅速缓解。一、病因和发病机制腺垂体功能减退症的病因有先天性垂体结构和功能异常及获得性垂体或下丘脑病变，包括垂体瘤和鞍旁肿瘤、垂体缺血坏死、浸润性病变、感染、颅脑损伤、鞍区手术和放射治疗、垂体卒中、垂体自身免疫性损害及各种原因引起的下丘脑病变等。1 .先天性腺垂体发育不全垂体的胚胎发育受多种转录因子的调控，包括HESXi、LHXi、LHX3、PROPl和POUIFl（既往称PlTl）等，这些因子的突变可导致垂体发育不全而引起腺垂体功
4、能低下，并可伴有垂体形态异常和特殊的临床表现。如HESXi基因突变除了有多种垂体激素分泌缺陷外，尚有鞍隔和视神经束发育不全,PITl和PROP基因突变可使GH、PRL和TSH分泌细胞发育障碍导致相应激素分泌障碍。国外报道新生婴儿中多种腺垂体激素缺乏的发生率为1/8000,其中50%以上是由于PITl或PROPl基因突变。2 .垂体肿瘤和垂体、下丘脑附近肿瘤垂体肿瘤是获得性腺垂体功能减退症最常见的原因。垂体瘤引起腺垂体功能减退有几种方式：垂体肿瘤直接破坏正常垂体组织或压迫垂体组织；肿瘤压迫垂体柄导致垂体血供障碍或影响下丘脑释放激素传输至腺垂体；垂体瘤出血导致垂体卒中等。大部分垂体大腺瘤的患者都有
5、一种或多种垂体激素缺乏，其中最常见的是GH、FSH和LH缺乏。一些鞍区附近的肿瘤，如颅咽管瘤、脑膜瘤、胶质瘤、错构瘤等也可压迫垂体，导致腺垂体功能减退。垂体也可成为其他恶性肿瘤的转移部位。3 .垂体缺血性坏死妊娠期腺垂体增生肥大，血供丰富，易遭受缺血性损害。若围生期由于前置胎盘、胎盘早剥、胎盘滞留、子宫收缩无力等引起大出血、休克、血栓形成，可使垂体大部分缺血坏死和纤维化而致腺垂体功能减退（Sheehan综合征）。但围生期出血一般不伴神经垂体坏死。糖尿病血管病变也可使垂体血供障碍导致垂体缺血性坏死而发生腺垂体功能减退症。也有报道在冠状动脉搭桥手术过程中，因肝素化和体外循环等血流动力学改变使垂体缺
6、血性或出血性坏死而导致腺垂体功能减退症。4 .感染、浸润性病变结核、梅毒、真菌等可引起垂体炎而破坏腺垂体功能。结节病、朗罕组织细胞增生症、血色病等也可因继发性垂体炎而导致腺垂体功能减退，结节病和朗罕组织细胞增生症常伴有尿崩症。5 .放射损伤鞍区放射治疗、因各种肿瘤或疾病而行全身放射性治疗均可导致腺垂体功能减退症。放射治疗导致腺垂体功能减退症的机制尚未明确，可能与放射治疗损伤下丘脑功能有关，但大剂量的放射治疗（如质子治疗）也可以直接损伤垂体。值得注意的是，放射损伤导致的腺垂体功能减退症可以发生在治疗后数年。据报道，垂体腺瘤放射治疗5年内，GH缺乏发生率为100%,GnH缺乏发生率为90%,TSH
7、缺乏发生率为75%,ACTH缺乏发生率为40%o因此，鞍区放射治疗后的患者需要每年评估腺垂体功能。放射损伤大多不累及神经垂体。6 .颅脑创伤或垂体手术垂体瘤摘除术常导致腺垂体功能减退；严重颅脑创伤可引起下丘脑和垂体的出血、坏死和纤维化；垂体柄挫伤可阻断下丘脑与门脉系统的联系或损伤垂体门脉系统致腺垂体缺血梗死，导致部分性或完全性腺垂体功能减退，常伴有神经垂体功能减退。颅脑创伤所致腺垂体功能减退症多见于年轻男性，可无颅骨骨折和意识障碍。因临床症状可以在颅脑创伤后几年甚至几十年才出现，故容易误诊。7 .空泡蝶鞍综合征原发性空泡蝶鞍是由于先天性鞍隔薄弱导致蛛网膜疝入蝶鞍中，高达50%的原发性空泡蝶鞍者
8、存在良性的颅内压力增高。继发性空泡蝶鞍常常继发于垂体腺瘤梗死、手术或放射治疗对鞍隔的损伤等。空泡蝶鞍使垂体组织受压、垂体柄移位，如90%以上的垂体组织被压缩或萎缩，则导致垂体功能减退。8 .自身免疫性自身免疫性如淋巴细胞性垂体炎患者体内可能存在抗垂体细胞的抗体，由Goudie和Pinkerton在1962年首次报道。该病女性多见，女：男为8.5：1,多见于妊娠后期及产后，可有家族史或合并其他自身免疫性疾病。淋巴细胞性垂体炎可表现为单一腺垂体激素缺乏或部分或全部腺垂体激素缺乏，激素缺乏种类按易发生的顺序为ACTHTSHFSH和LH,常伴有类似垂体瘤对垂体周围组织的压迫症状，易误诊为垂体瘤。国外在
9、病因分类时常把它归入浸润性疾病。9 .垂体卒中(pituitaryapoplexy)垂体卒中通常是由于垂体瘤内突然出血、瘤体突然增大,压迫正常垂体组织和邻近神经组织，表现为突发性鞍旁压迫综合征和(或)脑膜刺激征及腺垂体功能减退症。二、病理因病因而异。产后大出血、休克等引起者，腺垂体呈大片缺血性坏死，有时几乎可累及全垂体，垂体动脉有血栓形成；久病者垂体明显缩小，大部分为纤维组织，仅剩少许较大的嗜酸性粒细胞和少量嗜碱性粒细胞。淋巴细胞性垂体炎的病理学特征是大量炎性细胞弥散性浸润腺垂体组织，主要是淋巴细胞（以CD4+T细胞为主，B细胞少见）和浆细胞以及散在的嗜酸性粒细胞等，有时可见淋巴滤泡形成，无肉
10、芽肿、巨细胞或血管炎性改变。腺垂体细胞变性、局灶性坏死、不同程度纤维组织增生。晚期改变为间质纤维化、垂体萎缩以及残留的淋巴细胞聚集。肿瘤压迫、感染和其他浸润性病变有其相应的病理改变。腺垂体功能减退症患者的外周内分泌腺如性腺、甲状腺和肾上腺呈不同程度萎缩，生殖器官显著萎缩，其他内脏器官亦小于正立117o三、临床表现腺垂体功能减退症起病隐匿，症状呈现多变现象，主要表现为靶腺（性腺、甲状腺、肾上腺）功能减退，可以呈亚临床型（无临床症状，仅能通过测定激素水平或功能试验而诊断），也可以急性起病，且病情危重，需要入院积极治疗。腺垂体功能减退症的临床表现取决于垂体激素缺乏的程度、种类和速度及相应靶腺的萎缩程
11、度。一般GH和FSH.LH受累最早且较严重，其次为TSH,ACTH分泌细胞对下丘脑和垂体损伤的抵抗能力最强，通常是最后丧失功能的细胞。单纯PRL缺乏极其罕见，提示垂体完全破坏或为遗传综合征。据估计，约50%以上腺垂体组织破坏后开始出现临床症状，75%破坏时才有明显临床症状，破坏达95%左右时，可有严重腺垂体功能减退的症状。1.性腺功能减退综合征性腺功能减退综合征为腺垂体功能减退症最常见的表现，女性患者表现为闭经、乳房萎缩、性欲减退或消失、阴道分泌物减少、性交疼痛，不孕、阴毛和腋毛脱落、子宫和阴道萎缩。Shee-han综合征患者有围生期大出血、休克、昏迷病史，除上述症状外，产后无乳汁分泌。成年男
12、性患者表现为性欲减退、阳萎、胡须、阴毛和腋毛稀少、睾丸萎缩、肌肉减少、脂肪增加。男女均易发生骨质疏松。2 .甲状腺功能减退综合征临床表现取决于甲状腺功能减退的程度和病程，一般较原发性甲状腺功能减退症轻。主要有疲劳、怕冷、食欲缺乏、便秘、毛发脱落、皮肤干燥而粗糙、表情淡漠、懒言少语、记忆力减退、体质量增加、心动过缓和反应迟缓，严重者可有黏液性水肿表现。心电图示心动过缓、低电压、心肌损害、T波低平、倒置等表现。由于T4的半衰期是6.8d,因此在急性起病几周内的腺垂体功能减退症患者，其甲减症状不明显。3 .肾上腺皮质功能减退综合征ACTH缺乏导致皮质醇和肾上腺雄激素产生减少。患者常表现为疲乏无力、虚
13、弱、食欲缺乏、恶心、体质量减轻、血压偏低、血钠偏低。与原发性肾上腺皮质功能不全患者不同，继发性肾上腺皮质功能不全患者ACTH分泌减少（黑色素细胞刺激素减少），故患者皮肤色素减退、面色苍白、乳晕色素减退。急骤起病者（如垂体卒中），可有低血压、休克、低血糖、恶心和呕吐、极度疲乏无力、稀释性低钠血症等。4 .生长激素不足综合征GH分泌减少在腺垂体功能减退症中最易出现，儿童期表现为生长停滞，成人期表现为肌肉质量减少和力量减弱、耐力下降、中心性肥胖、注意力和记忆力受损、血脂异常、早发动脉粥样硬化和骨质疏松。因症状无特异性，常常被忽视。5 .垂体瘤或邻近肿瘤的压迫症群常有头痛、视力下降、视野缺损（颗侧偏盲
14、），但视野缺损往往不被患者察觉，直到就诊时医生检查才发现。四、实验室检查疑有腺垂体功能减退症的患者需要进行垂体靶腺激素的测定和下丘脑一垂体靶腺轴功能的评估。腺垂体功能可通过其调控的靶腺功能来反映。靶腺激素水平降低伴有垂体促激素不适当的降低（低于正常值或在正常值下限）可以确诊为腺垂体功能减退。基础激素水平测定可以明确鉴别出因垂体功能减退而导致的继发性甲状腺功能减退、性腺功能减退和严重的肾上腺皮质功能减退症。但仅测定基础激素水平有时难以排除轻度ACTH缺乏而导致的轻度肾上腺皮质功能减退症，因为ACTH的分泌呈脉冲性、昼夜节律性和应激性分泌，因而需要通过某些功能试验来明确诊断。1. ACTH缺乏AC
15、TH和皮质醇分泌呈现昼夜节律，清晨最高，午夜最低。ACTH和皮质醇是应激性激素，因此即使测定值在正常范围内,仍不能完全排除其在应激时的分泌不足。一般认为，清晨皮质醇测定值55OnnlOI/L(20gdL)可以排除继发性(下丘脑一垂体性)肾上腺皮质功能减退症，低于100nmO1/L(3.6gdL)表明肾上腺皮质功能减退,在100550nmolL时需要进行激发试验(兴奋试验)来确定是否存在ACTH-皮质醇分泌功能减退。(1)胰岛素耐受性试验(Insulintolerancetest,ITT：又称胰岛素低血糖激发试验，即胰岛素以0.050.15Ukg体质量静脉注射，血糖V22mmolL)是评价下丘脑
16、垂体肾上腺轴功能是否完整的金标准，在试验中皮质醇水平550nmolL(20gdL)可以排除肾上腺皮质功能减退症。但该试验系人为诱发低血糖，有出汗、颤抖、疲乏、饥饿感等不适症状，需要在密切观察下进行，有心脏疾病和癫痫患者禁忌此试验。(2) 1-24-ACTH(250Ug)刺激试验：亦可用于诊断继发性(下丘脑一垂体性)肾上腺皮质功能减退症(需要在ACTH缺乏至少4周以上进行)，30min时皮质醇V50OnnIol./L(18gdL)强烈提示ACTH缺乏，60OnmOl/L(22gdL)可以排除ACTH缺乏。与胰岛素耐受性试验比较，该试验诊断继发性肾上腺皮质功能减退症的敏感性和特异性均为83.5%o
17、需要注意的是，所有的试验，包括胰岛素耐受性试验都不能对所有的患者进行分类，因此对结果为界限上下的患者,需要根据临床表现来诊断，而且需要进行密切随访。2. TSH缺乏3. 中枢性甲状腺功能减退症表现为甲状腺素降低且TSH水平低下或在正常范围。在少数患者，由于分泌无生物活性的TSH可表现为TSH轻度升高。4. 1.H和FSH缺乏女性主要测定血LH、FSH和雌二醇，男性测定血LH、FSH和睾酮。绝经前妇女可见雌激素降低、FSH和LH降低或正常下限，绝经后妇女雌激素降低而无LH和FSH显著升高。在男性，表现为睾酮降低伴FSH和LH降低或正常低限。5. 生长激素缺乏GH的分泌有明显的日节律性，而且GH缺
18、乏者和正常人之间GH水平有重叠，故随机测定GH水平对于确诊生长激素缺乏意义不大，需要行激发试验来明确诊断。胰岛素样生长因子-1(IGF-I)水平可以反映生长激素分泌的状态，对于有垂体病变的生长激素缺乏者，IGF-I基础水平测定是敏感的特异性指标。IGF-I水平降低提示有生长激素缺乏，但IGF-I水平正常不能完全排除GH缺乏的诊断。生长激素激发试验有多种，如胰岛素耐受性试验、精氨酸试验、左旋多巴试验等都可用于生长激素缺乏的诊断，但胰岛素耐受性试验是确诊的金标准。因为目前不能测定下丘脑分泌的促激素释放激素，因此当怀疑病变在下丘脑时，可行黄体生成激素释放激素（LHRH）兴奋试验、促甲状腺激素释放激素
19、（TRH）兴奋试验，促肾上腺素释放激素（CRH）兴奋试验等来协助判断腺垂体功能减退症患者的病变是否位于下丘脑或垂体。五、影像学检查已确诊腺垂体功能减退症的患者均需要进行高分辨率的影像学检查以协助明确病因。1 .磁共振成像（MRI）薄层增强扫描确诊腺垂体功能减退症的患者都需要进行鞍区MRI增强扫描以排除鞍区或鞍旁肿瘤及其他鞍区结构异常，垂体MRl还可以观察肿瘤与邻近血管和视交叉的关系。垂体MRl薄层增强扫描对鞍区结构异常的阳性检出率较高，根据病因不同,可以表现为下丘脑及垂体的占位病变、弥散性病变、囊性变或空泡蝶鞍等。2 .CT增强扫描无条件或不能够行MRl检查（如动脉支架或安装起搏器的患者）可以
20、选择鞍区CT增强扫描。与MRI相比，其阳性检出率较低，但是对于有鞍底骨质破坏的患者及垂体卒中急性期的患者，CT比MRl有更大的价值。六、诊断与鉴别诊断腺垂体功能减退起病缓慢，亚临床状态常常被患者和医生所忽视，因此凡有引起腺垂体功能减退症原发疾病者，如下丘脑/垂体肿瘤、颅面部发育异常、颅脑炎症性病变、脑部肉芽肿病、颅脑创伤和手术、空泡蝶鞍综合征和既往有妊娠相关的出血或血压改变等患者都应进行腺垂体功能减退症的筛查。腺垂体功能减退症的诊断主要依据临床表现、血中激素水平测定和腺垂体功能试验。如靶腺激素水平降低而垂体促激素水平正常或降低可以确诊为腺垂体功能减退症，对轻症患者可行腺垂体功能试验协助诊断。由
21、下丘脑、垂体柄病变引起的垂体功能减退症常有血清PRL水平轻、中度升高，常伴有尿崩症。腺垂体功能减退症需要与原发性性腺功能减退症、原发性甲状腺功能减退症等鉴别。原发性的靶腺功能低下常表现为靶腺激素降低而垂体促激素显著升高。此外，尚需与多发性内分泌腺功能减退症（如Schimidt综合征）鉴别。与垂体性肾上腺皮质功能不全患者皮肤、黏膜色素减退不同，原发性肾上腺皮质功能减退症患者由于ACTH升高，患者有明显皮肤、黏膜色素沉着。七、治疗腺垂体功能减退症患者可由多种原因引起，处理应包括原发病治疗和激素替代治疗。1 .原发病治疗由垂体或邻近部位肿瘤所致者，经成功的手术、放疗等方式使垂体压迫解除，激素分泌功能
22、可能部分或全部恢复。2 .激素替代治疗根据患者腺垂体/靶腺激素缺乏的种类和程度予以替代治疗，一般予靶腺激素替代治疗，以生理性分泌量为度，并尽量模拟生理节律给药。（1）肾上腺皮质激素：患者确诊存在继发性肾上腺皮质功能减退症后，必须尽快补充肾上腺皮质激素。肾上腺皮质激素的替代剂量需要依据临床情况而定，一般为氢化可的松1020mgd（或醋酸可的松1525mgd）,最大剂量不超过氢化可的松30mgd,根据激素的昼夜节律宜在早上8时给需要量的2/3,午后24时给需要量的1/3。垂体瘤手术后垂体压迫解除，激素分泌功能可能部分或全部恢复，因此需要在术后随访评估激素分泌功能，决定是否需要继续激素替代治疗及选择
23、合适的替代剂量。当临床怀疑有急性肾上腺皮质功能不全时，可以不等检查结果而立即使用肾上腺皮质激素治疗，但用药前需要留血查ACTH和皮质醇。当有大的应激时（如垂体手术及其他较大手术等），可的松的最大需要量为200300mgdo由于腺垂体功能减退患者ACTH缺乏，肾上腺皮质不能相应地增加应激时皮质醇的分泌量，因此在急性肾上腺皮质功能不全时可以首剂静脉注射100mg氢化可的松，或在垂体手术时静脉滴注IOomg氢化可的松，以后每6h静脉注射50mg（第1天）。需要依据患者的临床情况来决定患者应用超生理剂量的肾上腺皮质激素的时间。当临床情况许可时，应尽快将肾上腺皮质激素的剂量降至维持量。（2）甲状腺激素：
24、如甲状腺功能测定提示甲减，即使没有临床症状，也需要甲状腺素替代治疗。由于甲状腺素可以加快肾上腺皮质激素的代谢，甲减患者补充甲状腺素后肾上腺皮质激素的需要量增加，对肾上腺皮质功能不全的患者可能引发肾上腺危象，因此需要先补充肾上腺皮质激素后再补充甲状腺素。甲状腺激素的替代应从小剂量开始（如左旋甲状腺素2550ugd开始，有心血管疾病者需要从更小的剂量开始），根据甲状腺素（T4）水平调整剂量。垂体性甲状腺功能减退的患者TSH水平不高，因此TSH不能作为甲状腺激素替代是否合适的指标。（3）性激素：性激素替代治疗除了恢复正常的性功能外，对机体的组织构成也有重要的影响。女性生育年龄可以用人工周期疗法，雌激
25、素应用25d,从月经第5天开始（如无月经可从任何一天开始），在第1525天加用孕激素。女性激素替代治疗可以使患者恢复性欲，保持正常体力，改善骨质疏松，提高生活质量。男性患者可用睾酮替代治疗。睾酮的替代治疗对新近发生的男性性功能障碍疗效较好，但对性功能丧失时间较长、性欲消失的患者疗效欠佳。补充睾酮可以减少男性腹部和内脏脂肪，增加肌肉重量和力量，改善骨质疏松和生活质量。因此即便是替代后不能恢复正常性功能，仍建议继续性激素替代治疗。(4)生长激素：补充生长激素可以改善患者肌肉无力、血脂异常、抵抗力减弱、低血糖等症状，提高患者的生活质量。生长激素缺乏被认为与腺垂体功能减退症患者心血管死亡的风险增加有关。但因生长激素长期替代治疗可能增加肿瘤发生和肿瘤复发风险的疑虑尚未完全消除，且价格昂贵,因此其在成人腺垂体功能减退症患者中的应用价值有待进一步评价。腺垂体功能减退症激素替代治疗的患者需要定期随访监测以了解替代剂量是否合适。在逐渐调整剂量至合适剂量后，应每612个月复诊。肿瘤所致的腺垂体功能减退症患者，应定期进行眼科检查和MRl随访。创伤引起的垂体功能减退症患者应在创伤后36个月复查。此外，由于创伤所致的垂体功能减退在创伤后36个月可能恢复，或可以出现新的腺垂体激素的缺乏，因此应在创伤1年后重新评估腺垂体功能。
