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1、用药分析糖尿病足发生鲍曼不动杆菌感染的危险因素及耐药性分析王敏，杨彩哲，关小宏【摘要】目的探讨糖尿病足(DF)感染匏曼不动杆菌(Ab)的危险因素及耐药情况。方法选取2009年1月一2014年6月中国人民解放军空军总医院共收治住院糖尿病患者2980例，其中确诊DF者655例，共235例患者符合纳入与排除标准，其中Ab感染者45例，作为A组：其余190例未发生Ab感染，采用随机数字表法并对应于A组时段选择60例作为B组。采集两组患者静脉血，检测空腹血霜(FPG)、格耐量试验2h血癌(2hPBG)、糖化血红蛋白(HbAl)、血清蛋白(Alb)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),高密
2、度脂蛋白胆固醇(HDL-C),总胆固醇进行检测：并进行药敏试验。采用单因素及多因索LOgiStiC回归分析影响DF患者感染Ab的危险因素，并了解DF发生Ab感染的耐药情况。结果两组TG、LDL-C.HDLTk总胆固醇水平比较，差异均无统计学意义(P0.05)；A组FPG、2hPBG、HbA0水平均高于B组，AIb水平低于B组(P0.05)。ll级Ab者HbA水平低于川V级者(P0.05).单因素分析结果显示，住院大数、感染前使用抗生素、HbA,e、AIb水平是DF感染Ab的危险因素(P7d)及HbA。(26.5整、Alb35.0gL)水平是DF感染Ab的危险因素(P0.05);其他抗生素Ab耐
3、药率比较，差异均有统计学意义(P0.05)inthelevelsofTG,LDL-C,HDL-Candcholesterol;groupAwashigher(P0.05)thangroupBinthelevelsofFPG,2hPBGandHbA,oandwaslower(P0.05)thangroupBinthelevelofAlb.ThesubjectswithAbinfectionofGradeI-Ilwerelower(P0.05)inotherindicatorswerefoundbetweenthem.Univariateanalysisshowedlengthofhospital
4、stay,administrationofantibioticsbeforeinfection,HbA,oand作者单位：100142北京市，中国人民解放军空军总医院内分泌科通信作者：杨彩哲，100142北京而中国人民解放军空军总医院内分泌科；EFai1:YangcaiZhe200幽岭iconGyChiDeSeGtneraIPraCUCe2096VXwAlbwereriskfactors(PIOd),administrationofantibioticsbeforeinfection(2kinds;7d),HbAl0(6.5%)andAlb(35.0gL)wereriskfactors(P0.
5、05)werefoundinthedrugresistanceratesofAbinfectionforpolymyxinandminocyclinebetween20092011and20122014,whilesignificantdifferences(P11.1mmol/L和/或糖化血红蛋白（HbA,e）26.5%6,（2）DF诊断标准符合1999年世界卫生组织定义：因高血糖所致的糖尿病患者足部感染、溃疡及深层组织破坏，与下肢远端神经异常、周围血管病变相关”.（3）符合DF的Wagner分级标准：0级高危足，有发生溃疡的危险但目前无溃疡：I级浅表溃疡，临床一般无感染，常见于第1趾骨：I
6、I级较深的溃疡，可合并疏松结缔组织炎但无脓肿或骨感染：HI级深部溃疡，常伴脓肿、骨组织病变或骨懒炎：IV级缺血性溃疡，局限性坏疽（趾、前足背、足跟）；V级广泛坏疽，常需截肢8。（4）DF感染分级符合2004年国际糖尿病足工作小组和美国感染协会制定的标准：I级无感染、无症状者；11级局部感染，感染限于皮肤或浅层皮下组织，出现局部皮温升高、疼痛、硬结、化脓、红斑（直径2cm）、波散至浅筋膜口深组织（肌肉、肌腱、关节、骨）脓肿、局部淋巴结肿大之一者；IV级出现全身中毒症状或出现发热、寒颤、意识模糊、呕吐、严重高血糖或氮质血症、低血压、心动过速等代谢异常者。（5）Ab感染：创面感染标本中检出Ab,DF
7、确诊为Ab感染。排除标准：（1）都脉曲张所致的下肢营养不良性溃疡；（2）自身免疫性疾病、血液系统疾病、肿瘤等；（3）处于妊娠、哺乳期。1.3 分组方法共235例患者符合纳入与排除标准，其中Ab感染者45例，作为A组；其余190例未发生Ab感染，采用随机数字表法并对应于A组时段选择60例作为B组。1.4 检测方法1.4.1Ab鉴定严格按照全国临床检验操作规程（第3版）原卫生部医政司制定的细菌分离、培养流程，用无菌棉拭子提取DF患者足部溃疡、坏疽部位伤口处的分泌物和/或脓液，并置于无菌试管内送检。将采集的标本涂于血琼脂平板上，在35C恒温培养箱内培养24h,运用全自动细菌分析仪（VITEK-2Co
8、inPaCt梅里埃公司，法国）及配套GN鉴定卡，在去除同一患者相同部位的重复菌落的情况下对菌株进行鉴定。每周用质控菌大肠埃希菌ATCC25922和铜绿假单胞菌ATCC27853（购自国家卫生和计划生育委员会临床检验中心）进行1次细菌室内质量检测及控制。1.4.2生化指标入选者于空腹12h后清展采集静脉血，并离心分离血清，对FPG、2hPBG、HbA,e、血清蛋白（Alb）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）.高密度脂蛋白胆固静（HDL-C）总胆固醉进行检测。其中FPGs2hPBG、Alb、TG、LDL-、HDL-C.胆固醇应用生化分析2097组别例数FPG (nmolL)2 h
9、PBG (unolL)Hb (%)Alb (gL)TG 、 (mmolL)LDL-C (wolL)HDL-C (mmol/L)总胆固醇 （wolL）A组4511.01.014.21.28. 0+1. 628.02. 14. 29+1.022. 550. 751.160.414. 771. 12B组608.0l. 111.91.07. 41.035. 73. 14. 350.872. 53 0. 821.200. 274.461.08t2. 0910.822.4514.560. 320.130.601.43P值0. 0390. 0010.0160.0010. 7460.8980. 5490. 1
10、55表2两组患者生化指标L饿（xs）Table 2 Comparison of biochemical indicators between the two groups注：FPG=空腹血糠，2hPBG=糖耐量试验2h血糖，HbAIC=糖化血红蛋白，AIb=清蛋白，TG=三酰甘油，U）L-C=低密度脂蛋白胆固 醇，HDLC高密度脂蛋白胆固醇感染分级 （级）例数FPG (mmolL)2 hPBG (molL)HbA1.(%)Alb (gL)TG (mmolL)LDL-C (molL)HDL-C (mmolL)总胆固醇 （unolL）r Ii1210.81.613.91.98.00.927.91.
11、84. 18+0. 882.470. 531. ll0. 654. 710. 85rv3311. 11. 114.81.08. 8+1.228.0 + 0.64.31+0.212. 58 + 0. 681.20 + 0. 334.80 + 0. 631值0. 781.972. 370.410. 800.510.610. 39P值0. 4390.0550. 0230. 6830. 4270.6160. 5420. 702表3不同DF感染殁患者生化指标比较( +s)Table 3 Comparison Ofbiochemical indicatore in DF patients between
12、two infection grades仪（HITACHl7600-020,日本日立公司）进行检测；HbAo应用糖化血红蛋白分析仪（As721883上海艾测电子科技有限公司）进行测定。1.4.3药敏试验采用纸片扩散法（K-B）进行药敏试验，药敏试验纸片购自赛默飞世尔科技公司，按照2010年临床和实验室标准协会抗微生物药物敏感性试验的执行标准和规则进行判读。药敏试验纸片包括：头抱曲松、头抱他咤、头抱咄后、头抱哌酮舒巴坦、环丙沙星、阿米卡星、左氯氟沙星、亚胺培南、美罗培南、四环素、多粘菌素、哌拉西林、米诺环素、哌拉西林钠他嚏巴坦钠。1.5统计学方法采用SPSS19.0软件进行统计学分析，计量资料以
13、（zs）表示，采用t检验；计数资料的分析采用2检验；DF患者发生Ab影响因素的分析采用多因素Logistic回归分析。以P0.05）;A组患者年龄高于B组，BMI大于B组，糖尿病病程长于B组，差异均有统计学意义（P0.05,见表1）。表1两组患者一般资料比较Table1Comparisonofgeneraldatabetweenthetwogroups组别例数性别（男/女）年龄BMI糖尿病收缩压舒张压（岁）（kg/M）病程（年）（mnHg）（nunHg）A组4518/2765.27.228.83.225.06.0137237018Bfl6031/2961.16.122.72.622.04.11
14、302569+20t)值1.41*3.1610.723.011.490.48P值0.2360.0010.05）jA组FPG、2.3 hPBG、HbAo水平均高于B组，AIb水平低于B组，差异均有统计学意义（P0.05,见表2）。按照Wagner感染程度标准划分，A组中PlI级感染者12例，11IV级感染者33例，两者生化指标比较,仅II级感染者HbA,0水平低于IirV级者，差异有统计学意义（P0.05,见表3）O2.4 单因素分析单因素分析结果显示，住院天数、感染前使用抗生素、HbAo.Alb水平是DF感染Ab的危险因素（P55岁）31(68.9)35(58.3)1.2271.582(0.7
15、01,3.568)0.268男性18(40.0)31(51.7)1.4060.624(0.285,1.364)0.236BMl030.Okg/*)29(64.4)30(50.0)2.1791.812(0.820,4.005)0.110秘尿病病程015年）28(62.2)39(65.0)0.0860.887(0.397,1.979)0.769住院天数OlOd）22(48.9)18(30.0)3.8902.232(0.999,4.987)0.049感染前使用抗生素（22种H7d）31(68.9)28(46.7)5.1582.531(1.126,5.687)0.023Hbk(6.9)32(71.1)
16、30(50.0)4.7392.462(1.085,5.586)0.029Alb(tibilityindifferenttimeranges抗生素20092011年(n=15).一20122014年(n=30)2值唯菌株数耐药率（%）国株数耐药率（%）头抱曲松40.02686.710.6010.004头跑他咤46.72893.312.6000.001头袍毗肪320.02583.317.0640,001头抱哌酮舒巴坦16.71550.08.1950.004环丙沙星320.02376.713.1630001阿米卡星16.72273.317.7870.001左氧械沙星533.32170.05.5110
17、.019亚胺培南16.72686.726.6670.001美罗培南213.32480.018.2190001四环素320.02273.311.5200.001多粘菌素0013.30.5110.475哌拉西林533.32583.311.2500.001米诺环素00310.01.6070.205哌拉西林钠他喋巴坦钠320.02480.015.0000.003讨论糖尿病是一种严重危害人类健康的慢性疾病，在世界范围内呈流行趋势，且发病率逐年递增。Wilds等预测，到2030年，全球糖尿病患者将达3.66亿（患病率达4.40%）。世界卫生组织和国际糖尿病联合会（IDF）预测，全球糖尿病患者在未来15年将
18、增加1倍，发展中国家的比率将更高。1980年我国糖尿病患病率不足1%,1994年为2.5%,20002001年为4.2%,20072008年为9.7%,20为年为11.6%2-4。徐瑜等5在2010年中国糖尿病调查报告的分析中指出，2010年我国糖尿病患者约1.139亿，糖尿病前期人群为4.934亿，糖尿病已经成为我国重大公共卫生问题。糖尿病主要的并发症之为DF,本次观察的2980例确诊糖尿病患者中有655例发生了DF（22.0%）。Ab曾被认为是低毒力的条件致病菌，近年来Ab感染率不断增加，成为主要的院内感染致病菌之一。本次观察的655例DF患者中，有45例确诊为Ab感染者（6.9%）。赵艳
19、红等6对2011年4月一2013年6月奉化市各大医院收治的160例DF患者进行耐药菌鉴定，其中不动杆菌属4株（5.3%）。黄德斌等对本院内分泌和骨科2006年9月一2011年3月收治的DF患者进行病原菌培养鉴定，在51株病菌中不动杆菌有4株（7.8%）。本研究单因素分析结果显示，组与B组年龄、性别、BMK糖尿病病程均无显著差异。与马明远等8和王海立等口研究结果一致。对A、B两组生化指标观察发现，A组FPG.2hPBG、HbA,o均高于B组，Alb低于B组，提示血糖水平偏高、AIb偏低与DF感染Ab有关。在单因素分析中，HbA,。、Alb、住院天数、抗生素使用情况的OR值均1,提示此4项均是DF
20、发生Ab感染的相关危险因素。通过多因素分析，住院天数、抗生素使用情况及HbA。、AIb水平为DF感染Ab的独立危险因素。陈春艳对院内感染Ab患者进行危险因素分析时认为感染前抗生素使用天数、数目是Ab感染的危险因素。刘成军等2认为，住院总天数、抗生素使用天数是多重耐药鲍曼不动杆菌（MDRAB）医院获得性肺炎的独立危险因素。罗婉莹等（2）指出，HbA。、AIb是铜绿假单胞菌感染的独立危险因素。因此，HbA。、AIb水平是否与DF感染的多种病原菌相关，尚有待进一步研究观察。此外，本研究结果显示，DF感染Ab的严重分级与HbA0水平相关。LiU等对284例DF患者观察时发现,86.5%的患者HbA,。
21、6.5%,且指出HbA是重型DF发生及截趾/肢的危险因素。可见，HbA,o水平不仅是DF患者发生Ab的危险因素，且是危险严重度的表现。Ab具有强大的耐药性和克隆传播性。Ab的耐药机制主要包括：（1）药物靶位改变，主要包括利福霉素类抗生素、B内酷胺类、哇诺酮类、大环内酯类、氨基糖甘类抗生素的靶位改变；（2）产生抗生素的灭活酶或钝化酶，主要有氨基糖昔类钝化酶和B内酰胺酶；（3）细菌主动药物排外机制，通过排外泵将已经扩散至细菌体内的药物排除膜外：（4）细菌胞膜通透性降低，阻碍抗生素进入膜内靶位点；（5）细菌生物被膜形成，减少药物渗透，降低对抗生素的敏感性，产生免疫逃逸Ab的遗传方式主要有固有耐药和获
22、得性耐药2。2002年台湾学者报道了几乎对所有抗生素耐药的不动杆菌2。2011年由32位国内知名专家发起，326位专家参与探讨而形成的中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识对MDRAB定义为：对抗假单胞菌头抱菌素、氨嗦诺酮类抗菌药物、抗假单胞菌碳氢霉烯类抗生素、氨基糖昔类抗生素、含有内酰胺的抑制剂的复合制剂这5类抗菌药物中至少3类耐药，若全部耐药仅对12种抗菌药(主要是多粘菌素、替加环素)敏感的为广泛耐药鲍曼不动杆菌(XDRAB)26,本研究45例DF感染Ab患者中，有20例发生MDRAB,有5例发生XDRAB,治疗难度均较大，其中XDRAB有3例发展为截趾/肢。本研究对20092014年DF
23、患者b耐药情况进行监测，Ab对14种抗生素的耐药率均呈上升趋势，其中，对头抱毗后、阿米卡星、亚胺培南、美罗培南、哌拉西林钠他喋巴坦钠的耐药率增长均大于60%,尤以对亚胺培南的耐药率增长最高。Herilier等口报道，法国一家大学医院烧伤病房在20032004年爆发亚胺培南耐药Ab院内感染：2005年JCon等8报道，韩国一家医院发生了对亚胺培南耐药的Ab引起的院内感染。提示Ab耐亚胺培南较常见，临床用药应注意选择。2010年中国CHINET监测不动杆菌对亚胺培南、阿米卡星、环丙沙星、头泡他咤、头抱咄厮、美罗培南的耐药率均在50%以上(2),与本次观察结果吻合。戎群芳等30在总结2006年1月-
24、2011年9月儿童重症监护病房的99例Ab感染者资料时发现，Ab的耐药水平呈明显上升趋势，Ab在20062008年对头抱哦胎、美罗培南、阿米卡星、环丙沙星、头刑哌酮舒巴坦的耐药率均30$,而20092011年均在50%以上。综上所述，DF感染b的危险因素包括住院时间、感染前抗生素使用情况及HbAo、Alb水平。因此，在DE患者的治疗中应增强消毒意识、做好隔离措施，贯彻执行多重耐药菌及其感染管理制度；科学合理使用抗生素，根据药敏试验结果及量使用窄谱抗菌药，Ab对多粘菌素、米诺环素的耐药性较低，在发生Ab感染时可联合用药；严格控制血糖水平，降低感染和感染后的恶化程度。参考文献口张净.臭氧治疗对糖尿
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