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1、2023直肠癌淋巴结转移诊断研究进展摘要直肠癌淋巴结转移的诊断策略一直是外科领域研究的热点，目前，在手术前临床上通常以淋巴结的大小及形态学改变来判断淋巴结是否存在转移，但这种方法的准确性仍有待提高。近期研究提出临床危险因素构建淋巴结转移预测模型、影像组学模型、卷积神经网络模型等可更充分地利用患者临床检验及检查指标，提高直肠癌淋巴结转移的诊断效能，有助于直肠癌的个体化治疗。本文主要对直肠癌淋巴结转移的诊断方法进展进行综述，以期探讨高效能的直肠癌淋巴结转移诊断模型的可行性。大肠癌是全球范围内最常见的消化系统肿瘤之一，位居肿瘤发病顺位第三位。中国人的大肠癌以直肠癌为主，大约占60%左右，术前对直肠癌
2、淋巴结状态的准确评估对制定治疗方案至关重要，直肠癌淋巴结转移通常发生在直肠系膜淋巴结和侧方淋巴结中。直肠系膜淋巴结转移是原发性直肠癌淋巴结转移最常见的途径，全直肠系膜切除术（totalmesorectalexcisionfTME）是将直肠连同直肠系膜及其系膜内淋巴结在系膜封套内完整切除，该术式的推广，使得直肠癌术后局部复发率显著降低2,虽然直肠系膜淋巴结在TME的切除范围内，但如果直肠癌环周切缘阳性（例如阳性淋巴结与直肠系膜筋膜距离1mm）,则需在TME前行新辅助放化疗（neoadjuvantChemoradiotherapyznCRT)，故术前明确直肠系膜淋巴结的性质和位置，可为临床提供更加
3、缜密的治疗计划。侧方淋巴结转移是低位直肠癌的一个重要转移途径，转移率达20.1%4z越来越多的循证医学证据表明侧方淋巴结清扫(IateraIIymPhnodedissection,LLND)可以降低直肠癌盆腔局部复发率，手术指征掌握准确的LLND可带来生存获益5。近年来，学术界对LLND的关注度提升，不同中心研究显示LLND术后侧方淋巴结病理阳性率为27.9%、37.0%、39.3%6,7,8,即各中心超过60%的病例接受了不必要的清扫，在无肿瘤学获益的同时让患者承受了手术操作的风险和副损伤，由此看来对手术指征的把握直接决定LLND能否给患者带来获益9,因此在术前对侧方淋巴结性质进行精确诊断显
4、得尤为重要。本文对直肠癌淋巴结转移的诊断方法进展进行了综述，以期探讨更为精准的直肠癌淋巴结转移诊断模式。一传统淋巴结转移诊断方法及进展(一)通过淋巴结大小评估直肠癌淋巴结转移在目前的临床实践中，直肠癌的淋巴结转移疑诊或诊断，以及nCRT后肿瘤残留的判断，主要依赖于CT、MRl等影像学检查。这些检查主要通过评估淋巴结的大小来判断是否存在转移。然而，淋巴结肿大并不一定代表发生了转移，例如：细菌或病毒感染、免疫系统疾病可导致淋巴结肿大10；肿瘤刺激的免疫反应也可导致淋巴结肿大，但不一定存在癌症转移，相反非转移性肿大引流淋巴结是大肠癌患者更好长期预后的指标11。同时，早期淋巴结转移并不表现为淋巴结肿大
5、。研究人员发现诊断不同部位、不同治疗阶段的淋巴结转移的最佳大小截断值不同，判断是否发生转移的淋巴结大小截断值为临床决策提供了参考标准，但在应用时也应认识到其局限性，并在临床实践中综合考虑其他因素。1 .系膜淋巴结转移与侧方淋巴结转移的最佳截断值Kobayashi等12发现直肠癌在多层螺旋CT中诊断直肠系膜淋巴结转移与侧方淋巴结转移长轴与短轴的最佳截断值不同，直肠系膜淋巴结转移最佳长径、短径截断值分别为6.5mm、5.7mm,侧方淋巴结最佳长轴、短轴截断值分别为9.0mms6.0mmoLangman等13对行Dixon手术、Miles手术术后的转移淋巴结进行了探索,发现28%的直肠系膜转移淋巴结
6、短径3mm(95/334)。可见，诊断直肠系膜淋巴结转移与侧方淋巴结转移当采用不同的淋巴结大小截断值，侧方淋巴结转移的长径、短径截断值较直肠系膜淋巴转移的长径、短径截断值大。2 .nCRT患者与非nCRT患者侧方淋巴结转移的最佳截断值在临床中，直肠癌行nCRT后侧方淋巴结是否存在转移的诊断方法存在争议这也是导致LLND无法规范化开展的瓶颈问题之一14Jung等15在前人研究的基础上提出当侧方淋巴结短径7mm时，诊断为侧方淋巴结转移，推荐进行nCRTznCRT后淋巴结4mm,提示存在肿瘤残留，建议行TME+LLNDoYamaoka等16对nCRT患者与非nCRT患者的最佳短径截断值进行了研究，发
7、现在未行nCRT直肠癌患者中淋巴结转移诊断的最佳截断值为6.0mm,在行nCRT后直肠癌患者中淋巴结转移诊断的最佳截断值为5.0mmo也有学者提出，诊断nCRT后淋巴结是否存在转移应当与nCRT前淋巴结大小进行对比，当nCRT后淋巴结无显著缩小时（缩小程度W33%6O%）,应考虑存在肿瘤残留9。可见,诊断nCRT前侧方淋巴结转移与nCRT后侧方淋巴结转移当采用不同的淋巴结大小截断值，未行nCRT患者侧方淋巴结转移的短径截断值大于行nCRT后患者侧方淋巴结转移的短径截断值。（二）淋巴结信号.形态.纹理参数评估直肠癌淋巴结转移2003年Brown等17首次将淋巴结边界轮廓、信号强度引入直肠癌淋巴结
8、转移诊断中，较单独使用淋巴结短径提高了诊断的准确性。GQne等18对MRl中淋巴结的短径与毛刺、边缘模糊、不均匀信号在直肠癌淋巴结转移上的诊断效能进行了研究，研究显示短径结合这些形态学变化准确性较单独使用短径的准确性率高（+8.4%）,但差异无统计学意义（AO.096）。产生黏液的腺癌容易发生肿瘤钙化，其受累淋巴结可表现为广泛坏死、纤维化和营养不良性钙化，转移淋巴结钙化在MRI上常被忽视zChen等19通过高分辨率MRl对直肠癌转移淋巴结钙化诊断进行了探索，发现钙化淋巴结发生淋巴结转移占98.2%(55/56),占转移淋巴结的21.3%(55/258),直肠黏液腺癌比非黏液腺癌相比转移淋巴结发
9、生钙化的几率更高。高分辨率MRI在淋巴结钙化上的诊断效能不佳，因此推荐联合CT对产生黏液的直肠腺癌淋巴结转移进行诊断,有助于准确诊断转移性淋巴结。纹理分析是一种从医学图像中提取定量特征的工具，可反映肿瘤的异质性，Yang等20从T2WI图像直肠癌原发灶提取的4个纹理参数对直肠癌淋巴结转移进行预测，研究发现各纹理参数可独立对直肠癌区域淋巴结转移进行预测。淋巴结的信号特征、形态和纹理参数在评估直肠癌淋巴结转移方面已显示出提高诊断效能的潜力，然而，与临床上常用的短径测量方法相比，其诊断技术更为复杂，标准化实施仍面临挑战，目前这一领域尚缺少广泛接受的高质量临床研究。(三)直肠腔内超声、CT.MRl评估
10、直肠癌淋巴结转移直肠腔内超声(endorectalultrasonography,ERUS)、CTxMRI是直肠癌淋巴结转移常用的诊断工具，大量研究对这几种诊断方式的优劣进行了比较，Bipat等21对MRI、ERUS.CT在直肠癌分期中的表现进行了Meta分析研究共纳入90项研究;Li等22对MRLERUS、CT在直肠癌局部淋巴结转移的诊断进行了Meta分析研究，共纳入123项研究,两项研究均提示MRLERUSxCT影像方法在淋巴结性质判断中无明显优劣，且平均敏感度、特异度均0.80(见表1)。*1MRI.ERUS.CTSMSiMSSW3sFt90!8(95%C)MRIERUSCT特导Ia格剧
11、8将导度BOatS.2004Pll0e6(054*076)076(059*087)067(060*073)078(071*084)055(063)67)0.74(067*080)UT,201522l076(07（三）81)077(072-081)063(058-068)OeO(OT7383)070(05079)075(067-081)MRl影像具有较高的分辨率，在软组织成像上有较高的应用价值,CT影像检查可以确定患者的肿瘤部位和大小以及形态等，并可以清晰显示出周围组织与肿瘤之间的关系。Liu等23根据淋巴结短轴将淋巴结分为A组(5mm)、B组(5mmz10mm)xC组(10mm),在A组、B组
12、中高分辨率MRI表现优于CT,在C组中CT表现优于高分辨MRI1研究提示在10mm的淋巴结中高分辨MRI对直肠癌转移淋巴结的诊断能力优于CT。印群等24联合运用CT、MRl影像对直肠癌临床术前分期及淋巴结转移诊断进行了研究，显示CLMRI影像联合检查结果的总准确率和淋巴结阳性诊断准确率高于单独使用CT影像检查或单独使用MRI影像检查，差异具有统计学意义(AO.05)。(四)弥散加权成像(diffusion-weightedimagingfDWI)及表观扩散系数(apparentdiffusioncoefficient,ADC)评估直肠癌淋巴结转移DWI和其ADC可以反映组织中水的运动性，当水的
13、弥散被限制时表现为DWI成像上的高信号和低ADCloOgawa等25报道了1例在CT、PET-CT表现为阴性、T2WI成像中短径为4mm的侧方淋巴结，该淋巴结在DWI成像上表现为高信号，术后病理证实为侧方淋巴结转移，提示侧方淋巴结可在未发生形态学改变前发生转移。DWI-MRI成像有助于侧方淋巴结转移的诊断，研究表明ADC与肿瘤增殖潜能呈负相关26,SUrOV等27对ADC在淋巴结转移中的诊断效能进行了Meta分析研究共纳入9项研究发现转移淋巴结ADC值平均为1.0510-3mm2s,非转移淋巴结ADC平均值为1.1710-3mm2s,该研究认为以目前证据，ADC暂时不能用于区分直肠癌淋巴结是否
14、存在转移。(五)PET-CT评估直肠癌淋巴结转移PET-CT是一种能将代谢功能影像和传统解剖影像相结合的影像系统，在鉴别良恶性病变、监测复发转移等方面具有重要的临床价值，能对活体组织、器官代谢信息进行实时成像28,Yukimoto等29对PET-CT诊断直肠癌侧方淋巴结转移进行了研究，研究显示在侧方淋巴结转移诊断中最大标准化摄取值(maximumstandardizeduptakevalue,SUVmax)最佳截断值为1.5,当使用CT的淋巴结短径进行诊断时最佳截断值为7mm,采用SUVmaX作为截断值优于采用短径作为截断值。PET-CT可以发现组织早于形态解剖学变化的代谢变化，而MRl图像软
15、组织分辨率高,可以精细地反映病灶三维空间解剖结构，联合MRLPET-CT两种影像资料进行直肠癌淋巴结转移诊断可以实现优势互补。1.i等28通过图像融合技术将PET-CT与DWI-MRl图像用于直肠癌转移淋巴结诊断研究，研究发现转移淋巴结SUVmax值高于非转移淋巴结，ADC值低于非转移淋巴结,最佳SUVmax截断值为2.0,最佳ADC截断值为1.010-3mm2s,将SUVmaX与ADC同时作为诊断阈值时约登指数最大，准确率为0.94,提示PET-CT与DWI-MRI两种诊断方法联合使用可在一定程度提高直肠癌淋巴结转移的诊断效能。Bae等30对PET-CT诊断直肠癌区域淋巴结转移的最佳SUVm
16、ax截断值进行了探索，研究根据侧方淋巴结长轴是否大于7mm分为小淋巴结组与大淋巴结组，在小淋巴结组中SUVmax=U时模型表现最佳，在大淋巴结组中SVmax=2.1时模型表现最佳。综上，PET-CT在是直肠癌淋巴结转移方面具有重要的价值，优于传统CT方法，针对不同大小的淋巴结采用不同SUVmax截断值、联合DWI-MRI进行诊断可进一步提高其诊断能力。（六）术中前哨淋巴结活检评估直肠癌非前哨淋巴结转移前哨淋巴结是接收肿瘤淋巴回流的第一站淋巴结，前哨淋巴结导航手术在临床广泛应用于乳腺癌31与黑色素恶性肿瘤32中，近年来大量学者对前哨淋巴结在直肠癌淋巴结转移预测中的作用进行了研究，Arezzo等3
17、3通过口引口朵青绿对3例患者进行了前哨淋巴结研究，在3例患者中均检出前哨淋巴结，术中活检均为阴性。YaSUi等34通过腹腔镜荧光显像技术进行了直肠癌盆腔前哨淋巴结研究，共纳入21例直肠癌患者，通过直肠癌盆腔前哨淋巴结对侧方淋巴结性质进行预测，发现前哨淋巴结检出率为76.2%,5例未检出前哨淋巴结患者中1例为侧方淋巴结病理阳性；16例有前哨淋巴结患者中1例前哨淋巴结为阳性，该患者侧方淋巴结病理阴性；15例前哨淋巴结病理阴性患者侧方淋巴结病理均为阴性，阴性预测准确率值为100%,特异度为0.79。Yanagita等35采用放射性同位素(99m)锡的胶体制剂作为示踪剂对直肠癌前哨淋巴结进行研究。研究
18、共纳入62例患者，前哨淋巴结检出率93.5%(58/62),其中45例患者仅检出沿肠系膜下动脉的前哨淋巴结，1例患者仅检出沿骼内动脉的前哨淋巴结，12例患者则两种前哨淋巴结均被检测到；62例患者中23例患者的术后病理提示沿肠系膜下动脉存在淋巴结转移，这23例患者中，9例患者的沿肠系膜下动脉前哨淋巴结HE染色证实存在转移；62例患者沿骼内动脉的淋巴结病理性质均为阴性。通过以上文献不难发现，前哨淋巴结在直肠癌非前哨淋巴结转移预测中的作用有限，存在较高的漏诊、误诊风险。二、淋巴结转移预测模型研究进展1 .临床危险因素构建预测模型评估直肠癌淋巴结转移ERUS.CT.MRI等影像学诊断方法在直肠癌淋巴结
19、转移中的局限性促使越来越多的研究人员采用临床危险因素与影像学方法联合应用评估直肠癌淋巴结转移36,37,38,39。尽管目前各中心研究纳入的危险因素不尽相同，但不同研究均显示采用术前指标作为危险因素建立直肠癌淋巴结转移Logistic回归预测模型诊断效能高于传统MRI评估方法37,38,39（见表2）。表21面雨膝因最为测播盘诊防叁肠（B淋巴S4修的敢期L峙月度及AUC值戏MR的除因。因京IfiMM特助8AUCTbiyamaY,201536l1576闻、购值、JWWsS.例2型、此.ANGPTL20720750XuH.2O2111713418T分期.N分期、CEA.CA19-9.ADCw、EM
20、V1、M肠再环周5“蛆068、068.073087、078、080079、077.076OgawaS.2O151381764T分同附丽、5BMI072077079LlUY.201河4115T分期.淋巴培IS径.肿分化程度、CEA,M脑停环冏g0850560762 .影像组学模型评估直肠癌淋巴结转移荷兰学者KUmar在2012年提出了影像组学的新技术40,通过从影像中提取海量特征来量化肿瘤等重大疾病，可以有效解决肿瘤异质性难以定量评估的问题，具有重要的临床价值，目前已经发展成为融合影像、基因、临床等信息的辅助诊断、分析和预测的方法。近年来大量文献研究显示影像组学模型在直肠癌淋巴结转移诊断中有较高
21、的诊断效能（见表3）。袤3彩*&字曲嗯生饺点国艇津巴靖共建的09度.将向度及AUCflI文MMMraxvRO呕域物床的内因里MaWOlAUCcmtHoengYQ.2014326CTCEA,078HoJ.202lHsJ199PETCTSU25率巴给短&、u*e072073073XwMF.刈*切87SWE088079088YanflYS.202142*139MRI2CHCEA.MCMtt085082090MengX.201,345MRI淋巴造t静073057070ZouX.202441391MRIT分.N分!083073081ErosonA.2O20*30CT游Ett074085063ChOOU0
22、18Wl115ERUSCTKinCXA086SWEOP卷域ZuH.2019*4r215MRIMEiS0%oeo061W2EKn032081052UM.202011766CTME043079OM060056060W三Wi*三ttCAId9、CA9065078076NekaniihiR,202051247CT-0912016年，Huang等41首次将影像组学用于直肠癌淋巴结转移诊断中，所构建的模型C指数为0.78,表明影像组学特征预测直肠癌淋巴结转移的可行性。影像学模型多采用直肠癌原发病灶作为感兴趣区(regionofinterest,ROI)构建模型42,43,44,而传统诊断方法往往采用淋巴结
23、大小、信号、形态、纹理参数作为诊断标准，提示淋巴结图像包含了与淋巴结转移相关信息。He等45利用PET-CT作为影像资料进行影像组学研究，分割SUV2.5的区域作为ROI构建了直肠癌淋巴结转移预测模型，ROI包含直肠癌与淋巴结代谢活跃的区域，模型表现出良好的预测效能。Eresen等46利用CT图像中外周淋巴结区域作为ROI,构建了直肠癌淋巴结转移预测模型，同时根据影像图像上淋巴结长径进行淋巴结转移诊断、通过流行病学参数构建淋巴结转移诊断模型，三种方式在验证集上的AUC分别为0.852、0.772、0.773,研究提示可以单独使用淋巴结区域作为ROI进行影像组学模型搭建。ZhU等47分别利用MR
24、l图像中直肠癌原发病灶、淋巴结区域作为ROI,构建了2个影像组学模型，前者AUC为0.69,后者AUC为0.82,提示在直肠癌淋巴结转移诊断中淋巴结区域作为ROI优于采用直肠癌原发病灶作为ROIoLi等48利用CT图像直肠癌原发病灶、外周淋巴结区域作为ROIz联合9个临床危险因素构建了淋巴结转移预测模型，在验证集上使用临床危险因素构建的诊断模型优于单独使用原发灶病变影像组学模型或外周淋巴结影像组学模型；联合临床危险因素、原发病灶-外周淋巴结影像组学特征构建的淋巴结转移诊断模型诊断效能最优。综上分析，直肠癌原发灶、直肠外周淋巴结均可作为ROI区域，但判断侧方淋巴结是否发生转移时直肠外周淋巴结作为
25、ROI模型表现更佳，联合临床危险因素搭建诊断模型可进一步提高预测效能。剪切波弹性成像(shearwaveelastograghy,SWE)是近年来超声领域的新技术，可以反映组织硬度，随着人工智能技术的广泛应用，面向SWE的影像组学研究取得了很大的进展。Xian等49利用直肠腔内SWE超声进行了影像组学研究，研究显示在诊断直肠癌淋巴结转移上，超声影像组学模型优于传统MRI图像短径诊断方法。ERUSxCTxMRI等传统诊断方法的影像学图像均可用于构建直肠癌影像组学诊断模型，并均可得到良好的诊断效果，在传统诊断方法中联合不同的成像方法对直肠癌淋巴结转移进行诊断较单独使用单一影像学方法诊断效能更高，这
26、一特性同样适用于影像组学模型。Chen等50利用ERUS.CTxSWE超声分别构建了3个放射组学模型，将3个模型评分联合CEA构建了直肠癌淋巴结转移诊断模型，多影像组学模型较传统单影像组学在淋巴结转移的诊断上表现更为出色。直肠癌淋巴结转移影像组学诊断模型大多表现出良好的诊断效能，但其验证上并未区分淋巴结区域，未分别在直肠系膜淋巴结与侧方淋巴结上对模型进行验证，Nakanishi等51针对直肠癌侧方淋巴结转移构建了影像组学诊断模型利用nCRT+TME+LLND患者CT图像进行影像组学研究，ROI包括侧方淋巴结，联合nCRT后淋巴结是否小于4mm构建了影像组学诊断模型，模型在验证集上AUC=0.9
27、1,高于采用淋巴结短径诊断方法(AUC=0.80)。综上，CTxPET-CT.MRI、SWE图像均可用于构建影像组学模型，并都可得到良好的诊断效果，联合多种影像图像构建多组学影像组学模型可进一步提高诊断模型的诊断效能；直肠癌原发灶、直肠外侧周淋巴结均可作为ROI区域，但判断淋巴结是否发生转移时直肠外周淋巴结作为ROl模型表现更佳；纳入临床危险因素比较可提高影像组学模型在直肠癌淋巴结转移上的预测精度。3 .卷积神经网络(convolutionalneuralnetworks,CNN)评估直肠癌淋巴结转移CNN是包含卷积计算且具有深度结构的一种前馈神经网络，以期能够实现类人工智能的机器学习技术，C
28、NN在医学影像图像分类上表现出良好的一致性52,53,54。Li等55通过放射科医生提取结直肠癌淋巴结图像，应用Inception-VB构建了结直肠癌淋巴结图像分类模型，模型准确率为94.4%0Wang等56采用简化后U-net进行ROI图像提取、采用反向传播神经网络进行图像分类，搭建了直肠癌淋巴结转移诊断模型，模型敏感度为094,特异度为0.94。FasterR-CNN是2016年被提出的基于区域推荐的CNN,该网络通过训练可对病灶进行自动识别与标注，进而对特定病灶做出判断。Lu等57通过FasterR-CNN构建了基于MRI的直肠癌淋巴结转移预测模型，模型在侧方淋巴结转移诊断上AUC为0.
29、91。Ding等58使用FasterR-CNN进行淋巴结诊断研究，基于MRI构建了直肠癌可疑转移淋巴结数目预测模型，并将模型预测的可疑转移淋巴结数量作为变量，综合年龄、术前病理肿瘤分化程度构建了Logistic回归淋巴结转移预测模型，可用于预测患者是否存在病理转移淋巴结，模型AUC为0.92,高于通过人工识别的MRl上可疑转移淋巴结数目、年龄、术前病理肿瘤分化程度构建的Logistic回归预测模型（AUC为0.91）oCNN在目前人工智能的发展中有着非常重要的地位，相较于影像组学方法其技术更新更快，需要人工参与的环节少，大量研究已显示出其在直肠癌淋巴结转移诊断中的巨大潜力，是极具应用价值的诊断工具。三、结语针对不同区域的直肠癌淋巴结、不同病理类型直肠癌淋巴结应当针对性的选择诊断方法与诊断标准。目前前哨淋巴结在直肠癌淋巴清扫范围的选择中指导意义有限，不推荐使用前哨淋巴结活检结果作为直肠癌淋巴结清扫范围的依据。临床危险因素淋巴结转移预测模型、影像组学模型、CNN模型对直肠癌淋巴结转移的诊断优于传统影像学方法，但仍缺乏前瞻性诊断研究及采用这些方法进行诊断治疗的近期疗效与远期预后的询证医学证据，其可靠性有待进一步验证。
