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1、2024儿童常见风湿病的靶向药物治疗进展一.IgA血管炎靶向药物治疗IgA血管炎是儿科医生非常熟悉的常见病、多发病，主要影响皮肤、肠道和肾脏的小血管，典型症状包括出血性皮疹、消化道受累、关节肿胀，部分患儿会出现肾脏受累。其中,肾脏是儿科肾脏病医生十分关注的靶器官。图1:IgA血管炎主要症状表现IgA血管炎以及IgA肾炎主要通过分层治疗。2019年欧洲共识展】对IgA血管炎以及IgA血管炎肾炎的治疗做了明确的指导，这是国际上首次就儿童IgA血管炎的治疗提出循证建议。所有IgA血管炎患者在确诊和整个随访过程中都需要积极检查肾脏受累情况。对于重要脏器血管炎，睾丸受累、中枢神经系统受累、肺出血、消化系
2、统受累推荐使用激素治疗。对于肾脏损害，需要根据蛋白尿的程度、蛋白尿持续时间和肾活检新月体性比例进行分层治疗。2021年中东埃及指南也是根据这些临床表现,尤其肾脏损害程度进行分层治疗。2023年，中华医学会儿科学分会免疫学组指定最新指南，是既结合循证医学又结合国情的诊疗建议。张良副教授为大家筛选出临床医生最关注、最为使用的建议如下：糖皮质激素适用于IgAV胃肠道受累严重痛和（或）消化道出血（1B）、关节炎（2B）、IgAV肾炎，严重皮疹（快速进展、出血性大疱性皮疹、溃疡性皮疹或坏死性皮疹等）、血管性水肿、睾丸炎、脑血管炎、肺出血及其他严重器官受累或危及生命的血管炎（1C）o糖皮质激素不能预防Ig
3、AV皮疹反复，不推荐长时间使用糖皮质激素来预防皮疹反复（1C）;糖皮质激素不能预防IgAV肾脏损伤，不推荐使用糖皮质激素来预防肾脏损伤（1B）o建议吗替麦考酚用于大剂量糖皮质激素治疗无效或激素依赖的IgAV严重胃肠道受累（2D）;环磷酷胺用于重症IgAV的肺出血、大剂量糖皮质激素治疗无效的严重消化道出血、脑血管炎及其他严重的器官血管炎（2D）。建议IVIG用于糖皮质激素治疗无效或使用禁忌的IgAV严重胃肠道受累（2B）、出血性大疱性皮疹（2D）及脑血管炎（2D）。靶向药物一定是在发病机制得到深入研究后出现的新型治疗药物。IgA血管炎是由于肠道黏膜异常的免疫应答导致T细胞过度活化产生过度的炎症介
4、质，进而导致B细胞过度活化产生过量的Gd-IgAI,Gd-IgAI与其抗体形成循环免疫复合物并驱化炎症粒细胞导致血管炎症反应和靶器官损伤。在肾脏，免疫复合物可通过TfR激活肾间质细胞，导致肾细胞凋亡和炎症细胞募集。目前，IgA血管炎的靶向药物治疗进展不多，但是由于IgA血管炎和IgA肾病在发病机制上具有很大的相似性，有专家认为，鉴于Gd-IgAI的大量产生，B细胞将是靶向药物治疗重要的干预节点。利妥昔单抗可以明显改善皮肤症状、消化道症状，对于对糖皮质激素或其他免疫抑制剂耐药或难治的儿童和成人患者，以及禁用这些药物的患者，利妥昔单抗可能是一种安全.有效的药物，可诱导疾病缓解并减少既往的免疫抑制剂
5、治疗。更多的B细胞相关的潜在靶向治疗药物也在临床研究中。表1总结了目前国际上正在招募IgA血管炎肾炎患者的临床试验汇总。表1:IgA血管炎患者肾炎的潜在药物治疗综述行物名修(NCTnumber)入IMI主点利国航(NeTOSj29090)俄820克M肮体IllZrecrultin9IgAV的18岁以上.fcS三WF9利安包.Bmt皮粉盍俄CStmtaiS8松别方0加天180天和笫360天）的况T.技搏的存活14比例利妥VM卡R(NcToSI68475)航CD20克Jk就体/TNFQlOTfm6受IIZfecnxtmg年M于5岁,诊力治性NAAV患有丽机Se.4Fsm三:利妥施英夫，awWQSM
6、MMMmM环最蕨/MMF/三a*M(NCT(MS32777)白质合成口制剂八MPoH知制剂/等好合期崛HI!/unknown2169).NKSttESIgAVN.6R50克/干a/x承者矶接受环餐K.MMf或奈氟米相以及货质H拿町ACEi的治疗.MMF或来auu9以及皮numACf.BMMMM(NCTO2S3279O)RAAS1(/unknown收9!E活检证实惠IligAVN的216步JLa贝后物与波尼松龙gSH快时可Sparsenun(NalO$00对66)ETAIQATI受体的碘HZreaurting电理牲丽洌酒怆认患育将挟实且tGFR30mlmir1.73m2的118岁JLaSPdfS
7、emM800克不艮件发生率，108fflFSGSjrMCD.KuPCR400克用于I9AK/lgAV/AS马母日/就*(NcTO2540720)mm呻彳1!/unknown考有产地米松桃的在IgAV的2-16岁儿网篦米松时的果松ID再和厚白vs电米经M6考4流2周后加化口状相关节育沟失二.系统性红斑狼疮靶向药物治疗系统性红斑狼疮是累及多系统的自身免疫性疾病，相对成人患者，儿童患者的病情急、严重程度高、重要脏器受损的几率也更高，儿童系统性红斑狼疮导致的重要脏器损伤是儿科医生面临的一个极大挑战。儿童系统性红斑狼疮的治疗原则是达标治疗，必须在1-3个月内让疾病得到控制，需要采取个性化的治疗并且依据病
8、情选择合适的药物。随后根据病情的变化，在6个月内考虑激素减量甚至停用激素，最后在维持治疗阶段逐渐减量免疫抑制剂。儿童系统性红斑狼疮的治疗目标如下：1、尽早控制疾病活动2、预防和减少疾病复发3、早期预防和控制脏器损伤4、提高生存率5、改善生活质量6、最大限度减少药物损伤在临床上，利妥昔单抗是最早应用于系统性红阴狼疮的生物制剂，但也遇到了困惑：利妥昔单抗会引发一系列事件使病情恶化。有研究认为网，利妥昔单抗治疗后系统性红斑狼疮复发的特点是双链DNA抗体水平较高，这与循环中BAFF（B细胞激活因子，又称TNF配体超家族成员13B或BLyS）水平升高以及B细胞池中浆细胞比例较高有关。BAFF不仅能维持自
9、反应性B细胞（包括浆细胞）,尤其是在B细胞数量较低时，还能刺激T滤泡辅助细胞（TFH）。此外，浆细胞和TFH细胞还能促进彼此的形成。因此，反复输注利妥昔单抗会导致一个反馈回路,其特点是BAFF水平不断升高、自身抗体产生激增和疾病恶化。因此,系统性红斑狼疮患者在清除B细胞后，还应迅速抑制BAFFo人源II型抗CD20单克隆抗体可诱导有效的B细胞耗竭。有研究表明，奥比妥珠单抗的完全肾脏反应（CRR）达标率更高,对其他肾脏反应指标、血清学指标、估计肾小球滤过率和蛋白尿的改善更大，且无严重不良事件,耐受性良好。有研究即纳入15例难治性系统性红斑狼疮患儿，对双靶生物制剂泰它西普治疗难治性儿童期系统性红斑
10、狼疮的疗效和安全性进行了评价。研究显示，在泰它西普治疗5-26周（每周80或160毫克）后，66.7%的患者达到SRI-4反应。12例患者的糖皮质激素摄入量从40毫克/天降至17.5毫克/天。基线时24小时蛋白尿大于0.5克的8例患者治疗后尿蛋白下降,其中3例的肾功能损害有不同程度的改善。相关的药物不良反应是可控的。利妥昔单抗.贝利尤单抗和泰它西普通过不同的机制靶向B细胞，有可能在治疗狼疮肾炎方面发挥协同作用。一项单中心、开放标签、回顾性研究B吆内入25名难治性狼疮肾炎患者，所有患者都接受了利妥昔单抗联合疗法，采用个体化剂量以实现外周B细胞耗竭，然后再使用贝利尤单抗或泰它西普。随访期至少为12
11、个月，主要终点是最后一次随访时的肾脏缓解率。POPULATIONINTERVENTIONRESULTS5 Men, 20 WomenM IPatients with refractory lupus nephriteMean age (y), 30.24 10.5618 rituximab belimumabIndMdual dose of rituximab, i.v. plus belimumab 10mgkgt l.v, every 2/4 wk. with concomitant conventional treatmentCONCLUSIONRituximab followed by
12、 belmumab or teltacicept may be effective G inducing remission in refractory lupus nephritis, with tolerable adverse effects7 rituximab telitaciceptIndMduaI dose of rituximab. I.v. plus tlitaclcpt 80160mg, s.ct vry 1 wk. with concomitant conventional treatment. !eMl20 (80%) pbents achieved OR. of wc
13、 19 (7%) patients achieved CRAl 7 (100%) PetIentS treated with ) rKuxvnb plus ttocpl chvd CR J图2:研究主要综述研究结果显示，80%患者达到OR,76%患者达到CR。使用利妥昔单抗加泰它西普治疗的患者中JO0%达到了CRo使用利妥昔单抗后再使用贝利尤单抗或泰它西普可有效缓解难治性狼疮肾炎，且不良反应可耐受。有研究对I型干扰素受体抗体anifrolumab治疗活动性III/IV级狼疮肾炎患者的疗效和安全性进行了评估。这项II期双盲研究【纳入147名患者，虽然没有达到主要终点，但与安慰剂相比，anifro
14、lumab单抗治疗在包括CRR在内的各项终点上都有所改善。更多新型治疗药物，例如CAR-T随着系统性红斑狼疮发病机制的研究进展在不断涌现，旨在为患者带去更多获益，但在临床应用中还需要走很长的路。三、全身型幼年特发性关节炎(SJIA)靶向药物治疗SJIA的临床症状包括发热、皮疹，浆膜炎，肝大、肝功能异常，中枢神经系统表现，喇口淋巴结肿大和肌肉骨骼表现。病情严重、进展迅速，可致患儿残疾或死亡，极具潜在致命性，尤其易因继发巨噬细胞活化综合征(MAS)而危及患儿生命。虽然在临床提倡达标治疗，以往主要通过非苗体药物和激素治疗为主，若治疗效果不佳则为升级为生物制剂治疗。2023年,对于SJIA提出了更高强
15、度的达标治疗，要求是在1周以内明显改善患儿的全身炎症，4周之后改善关节炎等症状，24周时能达到疾病无活动状态以及停用激素。如何实现？需要依靠生物制剂的靶向治疗。我国在JAK制剂治疗SJlA上也有自己的声音。研究表明【13】，JAK制剂可能是SJIA患者的替代或辅助用药，可以明显改善疾病活动度，减少激素用量，尤其是对于那些病情持续活跃、出现糖皮质激素相关不良反应的患者。难治性SJIA可伴全身多脏器功能损害。巨噬细胞活化综合征（MAS）是最常继发于难治性SJIA的严重风湿性疾病并发症，进展迅速，诊治不及时可危及生命。依马利尤单抗是一种干扰素-Y（IFN-Y）抗体，能迅速中和IFNY的活性，有效缓解
16、大剂量糖皮质激素无效的SJIA或MASE】。其中因在MAS疾病过程中，细胞内IL-1、IFN-借炎性因子大量释放，抑制这些细胞因子可使病情快速得到缓解。我国全身型幼年特发性关节炎及合并巨噬细胞活化综合征诊疗专家共识（2022版）中也提到，IL1受体拮抗剂阿那白滞素可有效控制MAS的进展，进而挽救患者生命。伴有间质性肺病的系统性幼年特发性关节炎（SJIA-LD）报道越来越多，目前尚缺乏有效的治疗方法。MAS-825是一种靶向IL-1和IL-18的双特异性单克隆抗体，有研究报告了一名难治性SJIA-LD患者接受MAS-825治疗的病例I,该病例表明，使用MAS-825治疗后，患者的肺部症状、肺部炎
17、症和免疫调节治疗负担均有所改善，靶向IL-1B和ILC8可能是一种安全有效的SJIA-LD治疗策略。随着我国医疗卫生事业的发展,我们会有更多的生物制剂武器为SJIA患者保驾护航。张良副教授为我们总结了目前国内生物制剂的获批情况见表2o表2:国内生物制剂的获批情况L-6拮抗剂托珠单抗国内获批，国内已上市IL-1拮抗剂阿那白滞素国外获批，国内未上市L-1拮抗剂卡那单抗国夕像批，国内未上市TNF-O(拮抗剂依那西普国内获批，国内已上市TNFy拮抗剂英夫利西单抗国夕傲批，国内未上市TNF-拮抗剂阿达木单抗国内获批，国内已上市TNF-CX拮抗剂戈利木单抗国内获批，国内已上市选择性T细胞共刺激调节剂阿巴西
18、普国内获批，国内已上市分类名称获批情况四总结近年来，儿童常见风湿病的靶向治疗涌现出众多新型的治疗药物，但新药的发展是一个漫长的过程，需要我们共同期待和支持。尽管还有很长的路要走，但我们相信科学与医学的力量，不久的将来，能够有更多有效的靶向药物出现，改善患儿的生活质量，让他们重获健康和幸福。参考文献：1、AnnRPunnoosezetal.JAMApatientpage.Henoch-Schonleinpurpura.JAMA;307(7):742.2sSezaOzen,etal.Rheumatology(Oxford).2019;58(9):1607-1616.3、MohammedHassan
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