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1、2024妊娠期疫苗接种现状摘要：孕妇、胎儿及新生儿是病原微生物的易感群体。妊娠期疫苗接种对于保护母体和子代的健康具有至关重要的意义。文章阐述了目前妊娠期疫苗接种的现状，疫苗安全性评价中的因果关系，以及针对保护胎儿和新生儿的妊娠期疫苗的研究趋势，以期为后续的研究工作和临床实践提供参考依据。疫苗长期以来发挥着保护人体免受致命疾病侵袭的重要作用，对于维护健康至关重要。妊娠期妇女作为一个特殊的群体，妊娠期疫苗接种备受关注。妊娠期疫苗接种在保护孕妇健康、降低胎儿感染风险以及赋予新生儿被动免疫力方面具有重大意义。1妊娠期疫苗接种概述孕妇免疫接种不仅可以保护自身，而且还能保护胎儿和新生儿免于承受因感染导致的
2、更高的发病和死亡风险1-2o从母体的角度来看，女性应尽可能在受孕前按照推荐的成人免疫接种程序，针对自身所处环境中可预防的疾病进行疫苗接种30在妊娠之后，健康孕妇能产生与普通成人相似的免疫应答4,若妊娠期对可预防的病原体暴露风险较高（如流感季妊娠），且明确该疫苗对孕妇安全时，则需在妊娠期接种疫苗3o对于新生儿来说，从母体获得的被动免疫是新生儿对抗感染的重要方式。被动免疫的两种关键机制是经胎盘和经母乳的抗体传递5L孕妇接种疫苗后体内会产生免疫球蛋白G(immunoglobulin,IgG)或免疫球蛋白A(immunoglobulinAJgA)0IgG通过胞吞作用在合体滋养层细胞内IgG特异性转运蛋
3、白FcRn的介导下,从母体血液经胎盘大量转移到胎儿体内,使胎儿获得母体抗体，形成被动免疫保护6o该转移过程始于妊娠第13周，抗体随着妊娠过程而持续增加，直至妊娠的最后4周胎儿接收到大部分的IgG抗体4o新生儿和婴儿早期的IgA抗体来源于母乳，母体初乳中的IgA是由黏膜固有层中的浆细胞产生的，且浓度最高，总计占母乳中总免疫球蛋白的80%90%5o目前，广泛使用的妊娠期疫苗有破伤风(tetanustoxoids,TTI百日咳、白喉和季节性流感疫苗11已有大量研究证明，TT、破伤风-白喉-百日咳疫苗(tetanus-diphtheria-pertussis,Tdap)以及流感疫苗在妊娠期接种是安全的
4、2,并证明妊娠期接种这些疫苗的母体和胎儿其获益大于风险70下文就几种常见的重要疫苗在妊娠期的使用情况、疫苗安全性以及推荐接种方案进行总结。2、妊娠期常见的疫苗接种2.1 破伤风疫苗破伤风是由破伤风梭状芽胞杆菌引起的感染。产妇妊娠期接种破伤风疫苗有助于降低新生儿破伤风发病率8o研究表明，自1980年以来，母体接种灭活破伤风类毒素疫苗(tetanus-toxoid-containingvaccine,TT-CV)使全球新生儿破伤风死亡负担降低超过95%2oTT-CV是有史以来推荐接种时间最长的妊娠期疫苗，有大量证据支持TT-CV免疫接种的安全性7o在大多数低收入和中等收入国家，多年来一直建议在妊娠
5、期间接种含破伤风类毒素的疫苗8I）世界卫生组织（WHO）建议，如果孕妇从未接种过TT-CV,如Td叩、白喉-破伤风（diphtheria-tetanus,DT）、破伤风-白喉（tetanus-diphtheria,TdTT,或接种情况不详，则应在妊娠期接种2剂TT（或Td）疫苗，每剂间隔4周，第2剂至少在分娩前2周接种，可达到对胎儿的有效保护7L2.2 百日咳疫苗百日咳杆菌可以通过释放百日咳毒素引起局部和全身反应90鉴于百日咳杆菌感染引发的婴儿发病率和死亡率上升，全球百日咳倡议（2011年）提出妊娠期接种百日咳疫苗，为新生儿提供被动免疫,从而降低子代出生后因百日咳杆菌感染引起的发病和死亡风险1
6、0o研究证明，在妊娠后期接种百日咳疫苗预防母体及新生儿的百日咳杆菌感染的有效率达93%2L目前，没有关于百日咳疫苗接种相关的严重孕产妇不良事件（如产后子宫内膜炎、早产和胎膜早破）或胎儿和新生JL不良结局（如低出生体重儿、极低出生体重儿、小于孕龄儿、出生缺陷和需要入住新生儿重症监护室）风险增加的报道11-13o百日咳疫苗已经与破伤风、白喉一起以Td叩的形式在许多国家长期开展妊娠期接种1412.3 季节性流感疫苗流感是一种由甲型或乙型流感病毒引起的急性呼吸道疾病，主要发生于秋冬季15o由于妊娠期间母体发生的特殊生理变化，孕妇更容易受到病毒感染，特别是呼吸道感染10历史上，各种流感大流行（如西班牙流
7、感、亚洲流感、香港流感、猪流感等）一直是引起孕产妇发病和死亡的主要原因，也与妊娠并发症（如子痫）及多种不良妊娠结局（如早产儿、小于孕龄儿、先天畸形或胎儿死亡施切相关10,16o接种流感疫苗可以降低母体发生流感和住院的风险，改善妊娠结局，并在婴儿出生后数月内为婴儿提供免疫保护17-21L一项纳入了7个研究的Meta分析显示，相比未接种疫苗者，接种流感疫苗者死产风险更低（RR=0.73,95%CI0.550.96）190有多项证据表明，在接种流感疫苗的孕妇中，未观察到明显的不良妊娠结局或不良胎儿结局，说明在妊娠期使用流感疫苗是安全的22-23o有研究探索了6308名妊娠期接种甲型H1N1流感疫苗孕
8、妇的子代在儿童早期发生不良事件的情况，发现流感疫苗不会增加儿童早期不良事件的发生，其结果进一步支持了妊娠期使用甲型H1N1流感疫苗的安全性23o美国妇产科医师学会（AmeriCanCollegeofObstetriciansandGynecologists,ACOG）强烈推荐在流感季为所有孕妇、可能妊娠者或产后女性（分娩后2周内的产妇）接种流感疫苗，即在妊娠的任何时期都可以接种灭活流感疫苗，并且应在每个流感季节接种，也就是说无论妊娠与否，女性应每年接种流感疫苗24o03、疫苗安全性评价中的因果关系因果关系在疫苗安全性评价中至关重要。以判断疫苗X引起不良结局A的因果关系为例，需要证明3种关系:（
9、1）所有接种疫苗X的人都会出现不良结局A事件。（2所有发生A事件病例都是由接触疫苗X引起的。（3）至少有一个人的B族链球菌（GBS）是由疫苗X引起的或将会引起。这3种关系反映的是在判定疫苗和给定的不良事件之间的因果关系时的3个考量：（1）能否？（潜在因果关系）：疫苗可能导致不良事件吗？至少在某些情况下对某些人是这样吗？（2）是吗？（回顾因果关系）：假设有一个接种了疫苗并出现不良事件的个人，那该事件是由疫苗引起的吗？（3）会吗？（预测因果关系）：下一个接种疫苗的人会因为接种疫苗而发生不良事件吗？或者：疫苗接种者会以多大的频率发生疫苗导致的不良事件？这些因果关系问题中的每一个都有不同的含义，每个问
10、题都有不同的评估方法250具体阐述如下。3.1 能否？能否？是对潜在因果关系的推定。流行病学研究中提供的RR这一指标可以反映接种疫苗者的不良事件发生率与未接种疫苗者（与接种者具有相似的背景特征）的不良事件发生率之比。如果RR1,往往反映的是接种疫苗是不良事件发生的风险因素，通常认为1.0RR0.05）26L该研究使用了统计显著性来检验了能否？”的因果关系，并拒绝了因果关系存在。在拒绝接受因果关系时，流行病学研究可能提供了更主要的证据支持。有的时候如果疫苗接种不良事件的个案报道非常明确（即回答是否，见下文阐述），那么也可以在缺乏流行病学证据的情况下接受因果关系，但是没有观察到不良事件个案却不足以
11、否定因果关系。只有1项乃至多项高质量的流行病学研究未能发现疫苗与不良事件之间的关联，才能判定拒绝接受因果关系。3.2 是吗？评估是吗？回顾因果关系。虽然流行病学在判定疫苗与不良事件的因果关系时效力更高，但许多疫苗与不良事件的关联尚未有流行病学的研究报告。此时，疫苗接种整个过程中不良事件的个案报道就显得尤为重要，因为它可以提供事实。因此，如果1个或多个病例清楚显示因果关系，那即使在流行病学证据缺乏的情况下，也能回答因果关系。但是，使用个案推断因果关系并不是简单地看到不良事件发生在疫苗接种之后就进行判定，若如此将会陷入逻辑谬误，做出错误推断。使用个案评估因果关系需要考虑的内容包括：正面推理（以往接
12、种疫苗的经验）、反面推理（其他可能导致不良事件出现的因素类比推理（疫苗接种者对其他疫苗的易感性时序关系（事件的发病时间必要条件（其他条件是否存在）、停止使用或减量（此方法在判断疫苗与不良事件的因果关系时作用十分有限再次应用疫苗时不良事件的发生情况（此方法虽不常见，但一旦应用则可为因果关系提供重要证据）。通过个案报道评估接种疫苗与不良事件的因果关系时有3种方法：其一，总体判断，即评价者尝试将上述因素考虑在内，并对其进行适当权衡，从而做出总体的决定，通常得出是或否的结论。比如，一项国内研究通过分析致畸率来探讨妊娠期接种新冠病毒疫苗的安全性，通过资料收集及超声评估后进行分析，与其他致畸性因素暴露相比
13、较，研究者发现接种新冠病毒疫苗并未增加胎儿致畸的风险27o事实上该研究对已有研究和已有数据进行讨论，考虑权衡所有相关的事实，但确实存在国内外相关研究证据缺乏等现实问题，故很多事实难以掌握，研究者便根据已有事实进行总体判断从而得出了否的因果关系。其二,算法的构建。大多数算法以流程图或问卷的形式呈现,其中提出了一系列问题，并根据评估者对这些问题的回答计算分数值。事实证明，这种算法不仅可以提高因果关系评估的可重复性和有效性，而且可以使这些评估更有说服力。其三，贝叶斯分析,它以贝叶斯定理为基础，根据对先验概率（在观察到个别病例的特定事实之前疫苗引起不良事件的概率）的估计和观察到的病例的每个相关因素的一
14、系列似然比计算疫苗引起不良事件的后验概率。3.3 会吗?会吗？因果关系问题是指疫苗引起特定不良事件的频率,可能涉及个人或群体。对于个人来说，这个问题是指接种疫苗的人因接种疫苗而经历不良事件的概率；对于群体来说，会吗?指因接种疫苗而发生不良事件的接种者所占比例。对于会吗？”的评估最好是通过接种和非接种疫苗群体的风险差异(riskdifference,RD,归因风险)的大小、群体风险差异及风险-效益来估计。RD的大小估计是疫苗接种者中的不良事件发生率减去其他情况一致但未接种疫苗者的不良事件发生率。RD=O表示比较组间没有差异。当研究结局为不利事件时，RD0表示干预可降低结局风险。美国疾病控制和预防
15、中心(CentersforDiseaseControlandPrevention,CDC)分析了3958例mRNA新冠病毒疫苗接种的妊娠妇女，其中随访至妊娠结束者有827例，显示流产率为13.9%、早产率为9.4%、小于孕龄儿发生率为3.2%,并且未发生新生儿死亡。这些相关数据与未进行疫苗接种的普通孕妇数据相似，这提示了RD近乎为0,表示mRNA新冠疫苗接种组和未接种组间没有差异，这也就回答了会吗?的问题。提示妊娠期接种新冠病毒疫苗与上述不良事件不会存在因果关系28L04、针对胎儿的妊娠期疫苗趋势4.1 B族链球菌疫苗B族链球菌是全世界死产以及孕产妇发生并发症和死亡的重要原因29o孕妇B族链球
16、菌定植与死胎、早产、新生儿窒息和新生儿出生后第1周患侵袭性B族链球菌疾病的风险增加有关。感染B族链球菌的母体所分娩新生儿患脑膜炎和败血症的风险也较高70因此,研发有效疫苗来预防母体和婴幼儿发生B族链球菌疾病的策略备受关注。研究表明，与接种安慰剂相比，妊娠期接种B族链球菌疫苗的母体所分娩新生儿在分娩时可以观察到B族链球菌血清型特异性抗体浓度更高，并且所有疫苗制剂和剂量均耐受性良好，且含有不同剂量B族链球菌糖结合物的非佐剂研究性疫苗在孕妇及其婴儿中均具有良好的安全性和免疫原性30o虽然目前没有疫苗被批准用于预防B族链球菌疾病31,但已研发出覆盖血清型Ia、Ib、II、m、IV和V的六价糖结合疫苗，
17、并已在健康成人中完成I期临床试验，结果显示这种疫苗具有免疫原性且耐受性良好，目前该疫苗已进入口期临床试验3204.2 呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytialvirus,RSV)疫苗RSV是全球幼儿严重下呼吸道感染最常见的病因33L对孕妇接种RSV融合前F(RSV-F)蛋白疫苗的研究表明，该疫苗对孕妇具有免疫原性和安全性34-35o有研究表明，母体的RSV中和抗体可有效地从母体转移至新生儿体内，分娩时脐带血中的抗体水平与母体分娩时的血液中水平相近或更高34-35o一项多国家HI期试验纳入了6975例妊娠24-36周的孕妇，比较了单次肌内注射接种RSV-F蛋白疫苗(120g)的孕
18、妇与安慰剂组孕妇，发现前者分娩的婴儿在出生后90、120、150和180d发生重度RSV相关下呼吸道疾病的概率更低360目前，这些研究正在评估孕妇接种RSV疫苗是否能为婴儿提供被动免疫力,尚未有批准或推荐用于孕妇的RSV疫苗36o4.3 巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)CMV是一种普遍存在的DNA疱疹病毒，是最常见的先天性病毒感染微生物。近几十年的新生儿CMV感染的患病率为0.48%1.30%37-39o与其他疱疹病毒一样，发生原发性感染后，CMV进入潜伏状态，但可随着病毒排出恢复而再激活37-391大多数先天性CMV感染婴儿无症状，但10%15%的感染婴儿有症状，可为重度
19、甚至危及生命。但无论有无症状，受感染的新生儿均有发生远期神经发育异常的风险，尤其是感音神经性耳聋400胎儿感染的主要来源是孕妇的病毒血症导致的胎盘感染，后经胎盘传递给胎儿401目前，对于妊娠早期出现原发性CMV感染的孕妇，正在研究采用CMV特异性超免疫球蛋白治疗以减少后代有症状感染的发生，但有2项随机试验未发现治疗有效40o一项11期临床试验纳入了464例CMV血清学阴性的育龄女性在使用MF59佐剂CMV糖蛋白B亚单位疫苗后,发现其预防CMV感染的效力为50%410研究者还在血清学阴性青春期女孩中研究以MF59为佐剂的CMV糖蛋白B疫苗用于预防原发性CMV感染，结果显示，疫苗效力为43%且高于
20、安慰剂42o目前尚无可用于人类的CMV疫苗,但已经研发出几种候选疫苗并且已进入临床试验阶段,不过短期内CMV疫苗尚不太可能用于临床40o05、结语孕妇、新生儿及婴幼儿容易受到各种病原微生物的感染，母儿健康受到极大的威胁43-45,而疫苗接种可以对其健康提供保护。目前，妊娠期疫苗接种安全有效的疫苗有破伤风、百日咳、白喉和流感疫苗，这些疫苗可以预防母体及其子代重大传染病的发病和死亡风险。另外，目前也有新开发的RSVxGBS及CMV疫苗，并正处在临床试验阶段，以期可以早日进入临床应用，为妊娠期妇女和子代提供更多保护，而科学合理的评价疫苗安全性的因果关系，是推动妊娠期疫苗安全使用的重要前提。参考文献略
