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1、2024版KDIGO狼疮性肾炎指南更新要点系统性红斑狼疮（SLE）患者大多会出现肾损害，即狼疮性肾炎（LN）。多达半数的SLE患者最终会有显著的肾脏病表现，终末期肾病（ESKD）的10年总发病率为4.3%,但在LN患者中为10.1%o同时LN患者的死亡风险也增加3倍。虽然根据LN疾病风险的种族差异、疾病定义以及诊断方法等差异，不同研究对LN患病率的估计存在差异，但尽可能控制LN病情以延缓肾损害的进展，是最切实的追求。今年1月，改善全球肾脏疾病预后组织（KDIGO）对2021年其发布的肾小球疾病管理临床实践指南狼疮性肾炎章节进行了重点更新，推出了2024年狼疮性肾炎管理临床实践指南（下称2024
2、版KDIGO指南）。kidneyINTERN ATlON ALVOL105|ISSUEISJANUARY2024KDIGO2024CliniuilPracticeGuidelinefortheManagementofLupusNephritisS3Tabl.fiurs,andSuppkmtnUryMaterialsKDlGOExecutiveCommitteeReferencekeysCKDnomendetureConwrsionfactorsAbbreviationsandacronymsNoticeForewordWorkGroupmmbnhipAbstractSummaryofrecom
3、mendationstatementsandpracticepoints1.upusnephritisMethodsforguidelinedevelopmentBiographkanddisciowrinformationAcknovidedgmentsReferences图LKDIGO最新LN临床实践指南忽见千帆隐映来：贝利尤单抗和伏环抱素加入LN治疗武器库近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）相继批准贝利尤单抗（belimumab）和新型钙调磷酸酶抑制剂（CNI）伏环抱素（Voclosporin昨为LN标准治疗（standard-of-care,SOC）以外的
4、免疫抑制剂选择，2024版KDIGO指南的更新重点即围绕此2种新药的临床实践。虽然新药带来了曙光，与SOC相比治疗反应更好，但由于价格昂贵、增加免疫暴露、患者依从性等问题，人们依然需要新药的规范、优化使用。在临床实践中，需考虑的要点包括但不限于：如何基于新药的获益而减少其他用药剂量？哪些群体需要SOC以外的新药治疗？2024版KDIGO指南中重要的更新推荐，活动性In型或W型LN患者无论有无膜性肾病，其诱导治疗都应该是糖皮质激素（GCs）联合以下任何一种用药方案（图2）:霉酚酸类似物（MPAA）低剂量静脉环磷酰胺（i.v.CYC）贝利尤单抗+MPAA/低剂量i.v.CYC肾功能没有严重受损时估
5、算肾小球滤过率（eGFR）45mlmin1.73m2:MPAA+CNIAssess activity andchromcity itemsKidneybiopsyshowingClaSSMVlVVlupusnephritisConcomitantthromboticmicroangiopathy(Section103.1)Supportive treatmentfor ChrOniC kidney diseaseActiveGassIIMVVlupusnephritisChrOnkClassIIWVVlupusnephritiswithoutactivityIfconcomitantClass
6、VmanageasCIassV(Section1024)GlucocorticoidsMelhylpcednisokxiei.v.0.25-0.50g/dfor1-3daysasappropriatedependingondiseaseseverityandrateofprogresskxtthenprednisonep.aatapproximately0.35-1.0mg/kg/d(nottoexceed80mgd)andtaperoverafewmonthstomaintenancedose(thelowersteroiddosingOPtionreferringtotheredcedsp
7、oritnals)f(PractkCPoint102.3.1.1)andoneofthefollowingoptionsCNI MPAAVoclospohn 23.7 mg b.l.d. and MPAA in patientswith e45 ml/min per 1.73 m,Taaolimus (trough level approximately 5.5 rgml63 nmol1L data mainly from Chinese patients)and reduced-dose MPAA in patients with SCr3.0 m9dl (265 mol1) as init
8、ial andmaintenance therapyConsider cyclosporine when VoClOSPOrinand tacrolimus are not available(Practice Point 10.23.1.4)CNI duration up to 3 years,Mycophenolk addanalogs (MPAA)for at least 6 monthsMMF o. Iq-IaSg bld. ormycophenolic acid sodium0.72-1.08 gbJ.d.(PracticePoint 10.23.13)Cyclophosphamid
9、efor up to 6 monthstv. 500 mg q2wk 6or05-1Q g/m； motNy 6;or p.o. 1.01.5 mgk9dfor 3 months(Practice Point 10J3.1 J)*Belimumab + MPAA orreduced-dose cyclophosphamideBelimumab (i.v, 10 mg/kg q2wkfor3 doses then q4wk) and MPAA or Lv.Cyclophosphdmkie 500 mg q2wk X 6(PracticePoint 1023.15)Behmumab duratio
10、n up to 2.5 years图2.2024版KDIGO指南对活动性In或IV型土膜性肾病LN诱导治疗的推荐由于2024版KDIGO指南此部分更新所参考的临床试验都存在试验设计、结局评估以及其他方法学局限等原因，以上4种推荐等级和证据强度均为1B,即在中等效力证据基础上强烈推荐。通常而言，LN诱导治疗的选择不仅取决于疾病表现，还取决于这些影响因素，包括但不限于：成本、医疗条件、依从性、不良反应(如不育)、既往免疫抑制用药史、慢性肾脏病(CKD)的严重程度等。而此次新加入的治疗武器，如何根据尺寸短长而选择呢？由于新药补充，人们开始倡导LN的三联疗法,即SoC+贝利尤单抗或伏环抱素。虽然一些L
11、N患者并不需要三联治疗，但是目前还无法明确需要二联或三联的亚组人群。但可以明确的是，三联疗法安全性与传统的二联疗法(GCsMPAAi.v.CYC)相比，安全性类似但疗效更好，实践中应该选择哪一种新药作为治疗新队友呢?实际上,2种药物各有其舞台。举例而言：对于肾功能相对较好(eGFR45mlmin1.73m2)但是因足细胞损伤而出现严重蛋白尿的患者而言，由于CNI对于足细胞结构和功能有益，则应当补充伏环抱素以启动三联疗法；而对于LN复发风险或者CKD进展风险高者，由于BLISS试验的事后分析(BLISS-LN)证明经贝利尤单抗+SOC治疗的患者相比仅SOC治疗的患者相比，LN复发更少且肾功能减退
12、更少，由此应当补充贝利尤单抗以启动三联疗法。须强调的是，BLISS-LN也证实贝利尤单抗与包括MPAA的SOC方案可能最搭,同时贝利尤单抗在无肾病意义蛋白尿的群体中也表现较好。ClinicalattributesVoclosporinBelimufnabKidneyfunctionUsecautiouslyifGFRisimpaired(e.g,45ml/minper1.73m?)MaybeusedifGFRisatleast30ml/minPef1.73m2;mayslowdeclineofGFRaKidneyhistologyUsecautiouslyifwidespreadsclerot
13、icand/orfibroticchangesarepresentNotdeterminedProteinuriaEffectiveatanylevelofproteinuria;maybeespeciallyeffectiveinpatientswithsevereproteinuriawithsignificantpodocytedamageMoreeffectiveinpatientswithproteinuria3g/dHighriskofdiseaseflareNoeffectonflarerateMaydecreaserateofsevereflaresBackgroundimmu
14、nosuppressionWasnottestedincombinationwithcyclophosphamideEffectiveincombinationwithMMF；uncertaineffectivenessincombinationwithcyclophosphamideNeedfcxparenteraltherapyOralonlyIntravenouszsubcutaneousSignificantextrarenallupusEfficacyinextrarenallupustobedeterminedLongtrackrecordofefficacyinextrarena
15、llupusSafetyAdd-ontherapydidnotincreasetheincidenceofadverseevents;monitoracuteeGFRvariationswithVoclosporinAdd-ontherapydidnotincreasetheincidenceofadverseeventsPregnancyUsnotrecommended(considertacrolimus)Usenotrecommended图3.贝利尤单抗(belimumab)或伏环抱素(Voclosporin)的择取考量吹尽狂沙始到金：膜性LN患者黎明未至即使2种新药的临床试验也开始纳入
16、V型LN受试者，但是2024版KDIGO指南更新依然未明确V型LN(膜性)的免疫抑制治疗方案。虽然伏环抱素+SOC比仅SOC治疗V型LN患者更好，但是有可能因为此亚组受试者数量较少，对于此类LN的疗效差异，目前尚缺存在显著统计学意义的文献。对于有肾病意义蛋白尿的V型LN而言，治疗依然沿用前版本的GCs+MPAA/CNl/环磷酰胺0。2024版KDIGo指南呼吁，对此类型的LN亚组展开更多研究。总结除了上文所提的重点更新以外，2024版KDIGO指南强调在LN治疗开始时,采取剂量适宜的甲强龙冲击治疗，或可使LN治疗中GCs用量减少/减量更快。同时，本次更新也强调了LN患者的CKD进展问题每一次L
17、N发作都会导致肾小球数量减少，患者的肾功能也会由此逐渐衰竭，甚至最终导致ESKDo因此，LN的管理不仅须关注急性活动期的免疫抑制治疗，还应着眼于减缓和阻止CKD进展。然而，目前后者的举措限于血压控制、肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂（RASSi）的使用、复发预防以及规避肾脏毒性等方面。随着关于LN、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2i）或其他新药（如内皮素A受体阻断剂）的认知增加，希望仍在前方。目前还有几种LN的新药正在11期或11I期临床试验中，KDIGo也将会密切关注并在其完成证据探索后进行更新。参考文献：1HanlyJG10,KeeffeAG1SuL1etal.Thefrequenc
18、yandoutcomeoflupusnephritis:resultsfromaninternationalinceptioncohortstudyJ.Rheumatology,2016,55(2):252-262.2 RovinBH,AyoubIM,ChanTM,etal.KDIGO2024ClinicalPracticeGuidelineforthemanagementofLUPUSNEPHRITISJ.KidneyInternational,2024,105：S1-S69.3 1.iaoRzLiuQ,ZhengZ1etal.Tacrolimusprotectspodocytesfromi
19、njuryinlupusnephritispartlybystabilizingthecytoskeletonandinhibitingpodocyteapoptosisJ.PIoSone,2015z10(7):e0132724.4 RovinBH,FurieR,TengYKO,etal.AsecondaryanalysisoftheBelimumabInternationalStudyinLupusNephritistrialexaminedeffectsofbelimumabonkidneyoutcomesandpreservationofkidneyfunctioninpatientswithlupusnephritisJ.Kidneyinternational,2022z101(2):403-413.5 RovinBH,AyoubIMzChanTMzetal.ExecutivesummaryoftheKDIGO2024ClinicalPracticeGuidelinefortheManagementofLupusNephritisJ.KidneyInternational,2024z105(1):31-34.
