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1、2024自身免疫性肝炎诊断和治疗指南解读自身免疫性肝炎（AIH）是一种由异常自身免疫反应介导的慢性炎症性肝脏疾病，以血清自身抗体阳性、转氨酶水平和IgG水平升高、组织学上表现为界面性肝炎为临床特点。随着AIH2015年共识到2021年指南的推出，中国AIH的诊治水平得到了很大的提高。一.AIH发病机制具有AIH遗传易感性的个体，在内源性、外源性诱因的促发下，出现了针对肝细胞的自我持续性免疫攻击的病理性自身免疫现象，即为AIHo马雄教授团队牵头招募了来自全国15家临床中心的1622例AIH患者和10466例健康对照，进行全基因组关联分析，研究发现HLA（人类白细胞抗原）区域是AIH最显著的疾病易
2、感位点，并发现两个与AIH显著相关的非HLA易感基因：CD28CTLA4/1COS和SYNPRo此外，该项研究还发现STAT1STAT4sLINC00392xIRF8和LILRA4/LILRA5也是AIH潜在的遗传易感基因。肠道菌群紊乱参与了AIH肝内炎症发生发展。殊异韦荣氏球菌（Veillonelladispar）影响疾病活动度，参与肝内炎症发生发展。AIH特异的肠菌特征可用于预测疾病状态，同时应用韦荣氏球菌(Veillonella)、乳酸菌属(Lactobacillus)、颤螺旋菌属(Oscillospira)和梭菌目所属菌属(Clostridialeszflg胸建模型时的区分效能最佳4A
3、IH离不开自身免疫的攻击，CD4+T细胞、ThLTh2、Treg、Th17都参与了AIH的发生发展，其中CTL4z即CD8+细胞毒性淋巴细胞,是主要的效应细胞。CD8+Trm细胞，叫做组织驻留记忆性T细胞，在AIH的免疫微环境中显著扩增，糖皮质激素治疗通过糖皮质激素受体直接抑制CD8+Trm的扩增与生物学行为，诱导了肝脏炎症的消退。第二次肝穿中仍可发现CD103CD69CD8Trm的存在，为停药后复发埋下了伏笔。如何清除CD8Trm,并防止复发是亟待解决的问题。AIH年发病率和患病率逐年上升。亚太地区趋势一致，但东南亚及远东区域有自身特色。文献报道，34%-76%的患者初诊即为肝硬化，55%对
4、糖皮质激素应答，慢加急性肝衰竭发生率高。二、诊断与鉴别诊断推荐意见1：对于拟诊AIH的患者,应检测自身抗体如ANA、ASMA、抗SLA/LP.抗LKM-1和抗LC-1等,并常规检测血清IgG和/或Y-球蛋白水平。(B1)自身抗体的检测初始血清学检测应包括:成人：ANA和SMA;儿童：ANA、SMA和抗LKM1。如有必要，考虑额外的自身抗体检测以确保诊断。启动治疗前，不典型或疑难病例应请有经验的肝病中心审核或直接转诊。自身抗体血清学检测方法学评估HEp-2细胞免疫荧光技术（IFT）检测和ELISA自身抗体检测对AIH的诊断有帮助。欧洲多中心的研究将ANA和F-actin的ELlSA检测方法纳入A
5、IH诊断的简化标准中，抗F-actin是AIH的一个强有力的预测因子，并且明显优于通过IFT进行的SMA评估。AIH诊断需要符合本病特点的肝组织学检查结果支持。推荐意见2:应对无禁忌证的拟诊AIH患者行肝组织学检测（可经皮或经颈静脉）。界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变和淋巴细胞穿入现象等支持AIH诊断。（B1）推荐意见3:应结合血清氨基转移酶升高、血清自身抗体阳性和IgG升高及特征性肝组织学改变并在排除其他病因后,进行AIH综合诊断。（A1）IAIHG推荐的肝脏病理评估标准共识认为：肝脏病理学仍是AIH的诊断标准；AIH很可能（IikeIy）:主要表现为门管区淋巴浆细胞性肝炎
6、，合并轻度以上界面性炎症和/或轻度以上小叶性炎症，并缺少提示其他肝病的组织学特征。IAIHG关于肝脏病理标准的建议AIH很可能（IikeIy）:主要表现为小叶性肝炎伴或/不伴小叶中央炎症坏死，并至少具备下列一项特征：门管区淋巴浆细胞性肝炎，界面炎或门管区纤维化；不存在其他肝病的组织学特征。淋巴细胞穿入（Empenpolesis）和肝细胞玫瑰花结不具有AIH特异性。AIH诊断积分系统（1999）大而全，但过于复杂，简化AIH诊断积分系统，在我国AIH的诊断有较好的敏感性和特异性。我国开展了国内多中心研究，验证综合和简化积分系统的诊断价值，对自身抗体滴度进行了调整（最低滴度国际1:40,国内1:1
7、00）,发现综合和简化积分系统诊断敏感性和特异性均较高。推荐意见4:AIH简化积分系统可用于我国AIH患者的诊断，AIH综合评分系统可用于非典型、复杂病例的诊断，或用于临床研究。（B1）三、治疗方案推荐意见5:血清氨基转移酶和IgG水平升高和/或肝组织学炎症活动的AIH患者应启动泼尼松（龙）联合硫嘤噤岭治疗方案或泼尼松（龙）单药治疗方案。（A1）推荐意见6:泼尼松（龙）初始剂量为0.51.0mgkgd（通常3040mgd）,并逐渐减量以诱导生化缓解，联合治疗时可在泼尼松（龙）基础上再加用硫嘤瞟岭1mg/kg/d（通常50mgd）。建议有条件时在加用硫嗖瞟岭前监测TPMT和NUDT15基因型。（
8、B1）测定疏基瞟岭代谢物水平可显著提高AIH生化应答。IAlHG建议的AIH治疗终点终点定义完全生化应答血清转陶和IgG水平恢复至正常范圉（ULN）,并在治疗后6个月内获得.应答不充分不符合完全生化应答，IS在治疗后6个月内评估.无应答治疗启动后4周内血清转嬴酶水平下降50%.缓解肝炎活动指数（HAI）4/18治疗不耐受任何与治疗有关的副反应经治疗医师评估认为可能导致停药我国AIH患者队列研究发现AIH发病高峰在55岁左右，应用泼尼松龙联合硫嘤噤畛或吗替麦考酚酯在三组患者中均可达到超80%的缓解率。总的缓解率为83.4%,多数患者在三个月左右获得完全生化缓解，影响生化缓解的重要因素是IgG水平
9、未完全恢复正常网。快速应答的患者可获得更高的完全生化应答与肝组织学应答。推荐意见7:在脆性糖尿病、高血压病、严重骨质疏松等不能耐受泼尼松龙的非肝硬化患者可考虑口服布地奈德。对硫嘤噤岭不耐受或无应答的AIH患者，建议换用二线免疫抑制剂如吗替麦考酚酯(常用剂量为5001000mgd)或他克莫司等。(B1)布地奈德联合AZA治疗AIHMMF治疗AIH用朽史研究设计(月)生化由普IHt用HennesW(2008)工回1性观察36(27例AZAKft渊AZA无应答)1.0-2.0g16AZAWffi:12(57%)AZA无应箱组：2(25%)11(30%)病例存在;肖化潮症状.4(11%)停药Baven
10、-Pronk等(2011)45(23伊IAZA22例AZA无三*)0.5-3.0g3-133AZA不耐受组：15(67%)AZA初答妲：3(13%)6(13%)停药供妥IS因为泄化iR症状)EfeV(2017)Ztt金忸性双121(56WAZA不耐受咖波尼松龙不耐受，47例AzA无应答)0.5-2.0g453个月时64例(61%)W(8%)停电69i(5%)白州跑35低,3(2%)消化遛症状.1例(1%)头偏RobertIJ(2018)Ztt量径mS105(42例AZA63AZA无应答)1.5-2.0g24AZA不耐受娼：12(57%)AZA无应答组：2(25%)27(26%)囚18作用而停药
11、Santiago等(2019)系统叵闻WJMeta分析397(120研究)0.5-4.0g3458%AZAWffifi:82%AZA无应答组.32%14%TmM作用，8%f115ZaChoU琴(2016)嘀列1091.S-2.0g723月时83(81%)6月时78(72%)2(2%)因除血应停药.5(5%)因谴提减代或感他克莫司治疗AIH用的研究设计府例数（即生化由善作用Efe等(2017)二线回核性祝蔡80（22列AZA不IW受.12例发尼松财耐受,4皑AZAffi答）1.0-8.0mg73襁期：32(94%)AZA初答蛆:26(57%)1O0J（13%）病例因勖作用停的，4（5%）出现神经
12、症状.2（2%）高血JI和水肿.2例（2%）存在消化道症状,1例（11%）脱发，1例有损伤VanThielW(1995)初治前Sl住祝案21O.O75mg9337(81%)无产面副作用，肌鼾由09升至1.3mg/dlAgeI等(2004)二线回屋住观展11例AZA无应答0.5-2.0mg2510(91%)1例（9%）水肿，tremors,高血压IdSen等(2007)二战回理性观察晒AZA无应答2.0-4.0mg18991(100%)无产副作用Than等(2016)回展性观察17（1例AZA不耐优1硼AZAS答）0.55.0mg60渊(53%)2例（12%）因为SM.头痛和tremor而停西四
13、.治疗目标推荐意见8:AIH治疗目标是获得并维持生化缓解（血清氨基转移酶和IgG水平复常）和肝组织学缓解（Ishak系统HAI评分4分或SCheUer分级系统G1）,以防止疾病进展。推荐维持免疫抑制治疗疗程在3年或获得生化缓解后2年以上。（B1）推荐意见9:建议在停药前再次进行肝组织学检查，获得肝组织学缓解者方可考虑停药。对于治疗过程中反跳或停药后复发者，可采用联合治疗方案进行治疗。（Cl）AIH治疗后肝组织学评估有研究纳入160例AIH患者在治疗前后行肝穿刺病理检查评估疗效，结果显示:111例（69.4%）患者获得肝组织学缓解（HAI评分3分），49例（30.6%）患者仍持续肝组织学活动（H
14、AI评分4分）。炎症的好转伴随着纤维化的好转，纤维化加重的患者是我们的观察重点叫AIH的治疗终点铜牌：生化缓解；银牌：组织学缓解；金牌：治愈。推荐意见10:AIH相关肝硬化早期失代偿期患者（无肝性脑病、顽固性腹水或细菌性腹膜炎等）可谨慎使用小剂量糖皮质激素（起始剂量为1520mgd）口服，疾病好转后应快速减量至维持量（一般剂量为5.07.5mgd）,须严密监测感染的发生。（B1）推荐意见11:肝硬化失代偿期AIH患者如出现肝硬化并发症无法改善或出现慢加急性肝功能衰竭时建议进行肝移植术。肝移植术后仍需注意AIH复发问题。（B1）早期研究发现,64例AIH肝硬化失代偿期患者接受糖皮质激素治疗后,有
15、40例逆转至代偿期。选择性谨慎应用糖皮质激素具有一定价值，否则这部分病人将需要肝移植。推荐意见12:建议所有接受糖皮质激素治疗的AIH患者在基线时和每年进行骨密度检测，并适当补充维生素D和钙剂，骨质疏松严重者可使用双磷酸盐类药物治疗。(B1)五.AIH特殊类型的处理推荐意见13急性重症AIH患者尽早使用甲泼尼松(龙I4060mgd)试验性治疗，糖皮质激素治疗12周内实验室检查无改善或临床症状恶化者，建议进行肝移植评估。AIH相关急性肝衰竭患者建议直接进行肝移植评估。(Cl)急性重症AlH的代表性队列研究研究者宏义BH*INR/PTMELDft (%)”刷ZaChOU等 201934急件肝炎(4
16、mgdlINR-I 5尢性鼾炎姐融学1蜕中位173 Mmo (54-619)1.51B*IJR200未排除避震性轩堆化或肝硬化中位252molL(188-376)中位INR1.9(1.5-2.8)ffi25(21-28)110/121(91%)平均剂1mgkg8/110(7%)77(70%)激京应答32例IJ1例死亡YeOman等201432急性表现(1.5无M肝炎姐织学病变中位463mo(55-1208)中位INR22(15-3.5)中位29(22-40)23/32(72%)20-40mg天(CUR)或氧化可的松100mgTDS(龄除)5/23(21%)1-2圾10(43%)；激笳应答另2例
17、对免疫抑制剂应答IOWLT激素不应答的急性重症AIH患者需要早期肝移植术，在应用激素3天可应用SURFASA积分进行早期识另I。SURFASA积分=-6.80+1.92(DO-INR)+1.94(D3-INR)+1.64(M-bilirubin),其界值为-0.9,患者对激素应答，可继续激素治疗，否则需早期肝移植，其AC=0.93,特异度88%,敏感度84%0激素治疗指征和肝移植术时机选择(Hit&Run)急性RS)型INR1.5, XHEeff9*ALFINR1.S2, HE谟尼松龙0.5-1 mg/kg/dO.S-1mgAgd7天内评估疗效 (AMElDNa)7天内评估疗效(AMELD1N
18、afihfittB)Rahim MN. et al LtverTranspl 2019:25:946-959INR1.S,无HE推荐意见14:肝组织学检查对鉴别药物性肝损伤和AIH具有重要作用。应立即停用可疑药物，病情较重者可短期(36月)使用泼尼松(龙)治疗。若停用糖皮质激素后患者肝生化指标再次升高则支持AIH诊断，需进行标准化治疗。(C1)急性DILI一般是单次发作，但慢性DILI需要与AIH鉴别。DlU或AlH的临床表型格床表型AIH合并DlU朽物谡号92AIH,如果可疑的物末最整建，可IEtaiA为是AIH的反跳；/在大绣AlH思右，IgG/7修境臼与转f(升高平行,可能有助于与DIU
19、*对物透发AIH的慢性启程可能性极小/更有可能是AIHK础上发生DIuDlUM次次作IeK/根据目前研究，这酬Il况极少AlHSl发/的用约史有助于星足可IwMa“长期1入只脚的檎导我的慢慢DIU是可能的；WttDILIISKlAIH/未见报Ifi的DIU(特别是沏I码了可13药场的签定/肝硬化的出现更蛭向于AlHm断.DIU可帼！较少/该名诩用于描述存在自身加体和/或肝内免疫lfi三陵羯的D山磷例；,大多数抗体(ANA.ASMA)并不具残痛将异径；DIU具有AIH特征/与显典AiH的鉴别为时叫当图iff(AIHntDILI)/支持AIH的己包f,停止肥再总行后转氢幅JgIgG升斑.慢性病桎或
20、炎症波动，,产电检窝血清的现水宠和Gr琛蜀白非冷必要SebodeM.etal.IntJMolSa2017.处理策略AIH or DILI?病IR较轻，停药观察强的松 16 (0.5-1 mgkg)应答无应答2011; 55:17卜 82考虑其他除断（JaWiIsonJS）推荐意见15:进行免疫抑制治疗前筛查患者的HBsAg和抗HBc抗体以及血清HBVDNA,以评估HBV再激活风险以及启动抗病毒治疗的必要性。慢性乙型肝炎患者在病毒得到完全抑制后仍存在肝炎活动者需注意排除AIH可能。（C1）AIH鉴别诊断和合并肝病毛=，一：七!匕&蜜HcV感染I学鬼Wilsonf!血清ANA可低滴度阳性或IKM-
21、1 阳性，IgG水平轻度升高，抗- HCVtamQHCV RNA阳性药物史明确，停用药物后好转；血清CU煤移水平升高和（或） 胆汁淤积表现1/3患者血清ANA可低滴度阳性， 血清氨基转移簿轻度升高，腴岛 素抵抗表现血清ANA可阳性，血清铜蓝国白低.24 h尿嗣升高，可有角膜色 素环（K F坏）阳性肝细胞脂肪变性、淋巴速泡形成、 肉芽肿形成汇管区中性粒细胞和隼酸粒细胞漫 润、肝细胞大泡脂肪变性、肝细胞 胆汁淤积，纤维化程度一般较轻（低于S2）肝细胞呈大泡脂肪变性、肝窦纤维 化、汇营区炎症较轻存在a细胞胆肪变性、空泡状核形 成、汇管区炎症，可伴界面炎,可 有大量铜沉掂中华内科杂志2021X)0(1
22、2):1038.1049.推荐意见16:在AlH患者妊娠过程中，可予小剂量泼尼松（龙）（510mgd）和（或）硫嗖瞟岭（255Omgd）维持治疗，而在妊娠期间应避免使用吗替麦考酚酯。分娩后6个月内需注意预防AIH复燃。（C1）推荐意见17:儿童AlH患者确诊后即应启动免疫抑制治疗，推荐泼尼松（龙）Imgkgd（最大剂量不超过4Omgd）和硫理噤吟0.51.Omgkgd（最大剂量不超过50mgd）联合治疗方案或泼尼松（龙）单药治疗方案。（C1）推荐意见18:AIH相关肝硬化患者应每6个月进行一次肝脏超声检查和血清甲胎蛋白水平测定，必要时行上腹部增强磁共振或增强CT检查。（C1）六、总结AIH增加
23、了患者的全因死亡和肝病相关死亡，往往发生在肝硬化患者，早诊早治很重要，防治肝硬化的发生，患者死亡风险会显著降低。部分AlH患者可停药，达到治愈;PBC患者主要是终身维持治疗，其中80%-90%可得到缓解;但PSC仍是难点，除了生化缓解，病程进展仍无法缓解。1. 参考文献2. 1.iYzSunYzLiuV1etal.Genome-widemeta-analysisidentifiessusceptibilitylociforautoimmunehepatitistype1.Hepatology.2022;76(3):564-575.3. WeiY,LiYzYanL1etal.Alteration
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