《CNS创新药系列报告2024：检测革新和新药突破双因素共振阿尔茨海默病诊疗双螺旋上升（治疗篇）.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《CNS创新药系列报告2024：检测革新和新药突破双因素共振阿尔茨海默病诊疗双螺旋上升（治疗篇）.docx（34页珍藏版）》请在课桌文档上搜索。
1、医药CNS创新药系列报告（二）：检测革新和新药突破双因素共振,阿尔茨海默病诊疗双螺旋上升（治疗篇）目录-、阿尔茨海默病传统和创新治疗方法5（一）临床一线AD药物以对症治疗为主51、认知症状治疗以胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂为主52、精神行为症状治疗以非典型抗精神病药为主53、中医药治疗采用序贯疗法5（二）A0单抗药物有望延缓AD病理进展6/、阿杜卡尼单抗QAdl（CanUmab）疗效和安全性问题影响商业化表现82、仑卡奈单抗（LeCememab）2024年1月国内获批上市93、多奈单抗（Doiumemab）有望2024年上半年在美国获批上市11二、阿尔茨海默病治疗药物研究趋势13（一）疾病
2、修饰疗法在研靶点最热门131、A靶点在研药物142、ThW蛋白靶点在研药物183、神经炎症靶点在研药物194、突触可塑性靶点在研药物205、神经递质靶点在研药物22（一）国内自研创新药在早期阶段，中药创新药在2/3期阶段22三、国内AP单抗药物市场规模有望超过39亿元25（一）中国人口老龄化程度加深25（二）人均医疗支出和占比均有待提升25（三）中国AD患者人数2035年将超过2200万人26（四）仑卡奈单抗销售额有望超过39亿元27四重点上市公司推荐29/、恒瑞医药：国产AS单抗SHR-1707,已处于他期临床292、先声药业：SM（W0全球临床研发已处2期阶段303、绿叶制药：利斯的明透皮
3、贴剂（2次/W）获批上市314、康弘药业：KHJIO（五加益智颗粒）处于临床期阶段325、悦康药业：中药类新药复方银杏叶片进入阶段33五结语341、生物标志物检测技术多角度支持新药研发342、新药研发突破催化诊疗市场空间提升34六风险提示35图表目录图表1：阿尔茨海默病的序贯疗法6图表2：A0免疫疗法历史回顾7图表3：A单抗临床获益与P淀粉样蛋白清除度相关7图表4：Aducanumab两项3期临床研究疗效数据8图表5：Aducanumab两项3期临床研究安全性数据8图表6：Aducanumab两项3期临床研究生物标志物数据9图表7：Lecanemab显著减缓CDR-SB的增加速度10图表8：L
4、ecanemab显著降低大脑中淀粉样蛋白沉积10图表9：DOnanemab3期临床试验数据11图表10：3期临床试验数据对比12图表11：2023年AD药物临床试验阶段13图表12：2023年AD药物临床试验靶点13图表13：2023年AD药物III临床试验靶点分布14图表14：Remternetug降低淀粉样蛋白水平呈剂量依赖性15图表15：RemternetUg试验安全性数据15图表16：ALZ-80I抑制Ap寡聚体形成的作用机制16图表17：ALZ-801相较于Tramiprosate的优势16图表18：ALZ-80I相较于A抗体药物的优势16图表19：Galectin-3在神经退行性疾
5、病中的作用17图表20：TB006通过阻断Galectin-3抑制A寡聚体形成18图表21：TB006的lb2a期临床研究结果18图表22：TRXO237临床试验进展情况19图表23：NE3107分子结构和作用机制20图表24：ANAVEX2-73临床试验进展情况21图表25：AXS-05作用机制22图表26：阿尔茨海默病生物创新药进展23图表27：阿尔茨海默病化学创新药进展23图表28：阿尔茨海默病中药创新药进展24图表29：全国出生人口数及出生率25图表30：全国老年人口数及占总人口比重25图表31：中美日65岁及以上人口数及占总人口比重26图表32：中美日人均医疗支出及医疗支出占GDP比
6、重26图表33：中国AD患者人数测算27图表34：仑卡奈单抗中国市场规模测算28图表35：SHR/707的Ib期临床研窕设计29图表36：Varoglutamstat作用靶点30图表37：先声药业中枢神经药物管线31图表38：绿叶制药中枢神经药物管线31图表39：康弘药业中枢神经药物管线32图表40：悦康药业中药创新药管线33-、阿尔茨海默病传统和创新治疗方法（一）临床一线AD药物以对症治疗为主阿尔茨海默病的临床一线治疗药物主要包括胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂两类对症治疗药物，通过改善脑内神经递质的功能，帮助患者改善记忆减退症状和其他认知变化，但无法阻止或延缓神经细胞的衰退和死亡，阿尔茨海
7、默病仍会持续进展。根据中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南（2020年版）推荐意见:1、认知症状治疗以胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂为主（1）胆碱酯醒抑制剂（ChEIS）：ChElS对轻中度AD痴呆认知、功能、总体有效,用于重度AD痴呆仍可获益。多奈哌齐Iomg/d可产生最佳维持效果，认知获益突出，安全性好。卡巴拉丁9.5mg/d贴剂可产生最佳维持效果，认知和总体获益与12mg/d胶囊相当，安全性优于胶囊。加兰他敏24mg/d可产生最佳维持效果，总体获益明显，安全性好。（2）谷氨酸受体拮抗剂：美金刚20mg/d对中重度AD痴呆的认知和总体有轻微疗效。美金刚联合胆碱酯酶抑制剂治疗中重度AD痴呆认知、总
8、体和行为有协同效应。2、精神行为症状治疗以非典型抗精神病药为主非典型抗精神病药：非典型抗精神病药可缓解AD引起的精神和行为症状，但都有加重认知损害等风险。奥氮平缓解AD精神和行为症状较利培酮和噪硫平突出。3、中医药治疗采用序贯疗法中医药治疗AD痴呆可根据临床分期，通过辨证施治进行个体化治疗。清宫寿桃丸对前驱期AD认知有益，银杏叶提取物EGb76l对早中期AD痴呆认知、行为和功能有轻微疗效。序贯疗法加常规西药对AD痴呆认知和行为有协同效益。图表1：阿尔茨海默病的序贯疗中期狭W蒙w血瘀期城虚早忆肾记为扰 行火晚期意识和机能衰退毒盛正脱病期症状特征证候演变补肾法化痰法活血法泻火法解毒固脱法多奈哌齐美
9、金刚资料来源：中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南（2020年版丽太平洋证券整理根据阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2021推荐意见:（1）胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐可在早期延缓AD源性Mel向AD的进展，但其长期的效果仍需更多的大样本临床试验进行研究。（2）针对AP的单克隆抗体（如Aducanumab）的疾病修饰疗法（DMT）很可能成为AD源性MCl的有效治疗方法。（3）重塑肠道菌群平衡药物（如甘露特钠），能降低外周相关氨基酸酸代谢产物、减轻脑神经炎症，改善认知功能，对AD源性MCl可能具有改善作用。（4）银杏叶提取物EGb761改善AD的认知功能，但在AD源性MCl的作用仍需大样本临床试验
10、进行研究。（二）A单抗药物有望延缓AD病理进展近三十几年来，AD药物研发的焦点已逐渐转向了其病理生物标志物B淀粉样蛋白（A）和TaU蛋白。近三年已有两款AP单克隆抗体药物阿杜卡尼单抗（AdUCanUmab）和仑卡奈单抗（Lecanemab）获得美国FDA批准上市，用于前驱期AD和轻度AD患者的治疗。第三款AP单克隆抗体药物多奈单抗（Donanemab）今年也有望获得FDA批准上市这几款药物在清除AD患者大脑中P淀粉样蛋白沉积方面都表现出了良好的效果。图表2：AP免疫疗法历史回顾199012000 I2010 2020 2014-2023 Solanezumab (A4) prevention
11、trial1987 APP discovery11993-1995 AmylOid and Iau CSF biomarkers 2001-2003 Human APP vaccine (AN1792)2015-2019 Aducanumab Ph3 (x2)2016-2019 Crenezumab Ph3 (x2) 2017-2021 DOnanemab Ph2 Key biomarker developmentPositive phase 2 trialPositive phase 3 trialNeaativeZongoIng trial20172022 Tau ASO (BIIBOO)
12、 Ph12018*2022 Gantenerumab Ph3 (x2)12019 j022 LeCanemab Ph3 20-2023 Donanefrab Ph3 2020present AHEAD 3-45 (Lecanemab)2022-prcsont Aducanumab Ph342013AV1451(flortaucipir)tauPET12018PIaSbaAIPMS)2020PIaSmaP-tau181and21712005-2012BapineuzmabPh2312004PiBamyloidPETl20092017SolanezumabPh3(x3)1999MouseAPPva
13、ccine2012-2019AducanumabPh11998MAPTdiscovery2012-presentDIAN-TU1995PSEN1discovery1995APPtransgenicmouse1992 Amyloid cascade hypothesis2015-2019MultiplePh3betasecretasetrialsW料来源：AcceleratingAhheimer,stherapeuticdeelopmenizThepastandfutureofclinicaltrials9太平洋证券整理图表3：A单抗临床获益与淀粉样蛋白清除度相关0.20.0-0.2-0.4-0
14、.6-0.8-1.0Adu Phl 10mgZkg-100-90-80-70-60-50-40-30-20-100AmyloidPETadjustedmeandifferencefromplacebo(centiloid)资料来源：AcceleratingAlzheimerstherapeuticdevelopmentThepastandfutureofclinicaltrials,太平洋证券整理1阿杜卡尼单抗（Aducanumab）疗效和安全性问题影响商业化表现2021年3月13日，渤健（Biogen）在第15届阿尔茨海默病和帕金森病及相关神经系统疾病国际会议上公布了AdUCanUmab治疗
15、早期AD的两项3期临床试验的疗效数据和安全性数据。两项3期临床试验EMERGE和ENGAGE在减缓认知能力下降方面的疗效研究结果并不一致。EMERGE和ENGAGE研究中AdUCanUmab所有剂量组和安慰剂组总不良反应发生率分别为90.7%和86.9%,其中AdUCanUmab组ARlA-E（淀粉样蛋白相关影像学异常水肿）发生率为30.4%,安慰剂组为2.7%。图表4： Aducanumab两项3期临研究疗效数据图表5： Ac Ucanumab两项3期临万研究安全性数EMIERGE 低剂高剂EWGAGE 低剂终点指标安慰剂量量安慰剂量量数度 人程548 下降543 减缓547 减缓545下降
16、547减缓555 减缓CDR-SBl.740.1115%22%1.560.1l12%-2%MMSE-3.3O.2-3%18%-3.5O.26%-3%ADAS- Cog5.16+0.414%27%5.140.3811%11%ADCS- ADL- MCI-4.30.416%40%-3.80.318%18%资料来源：Two Randomized Phase 3 Studies of Aducaniunab in Earty Alzheimers Diseased,太平洋证券整理用全里化EMERGE 低剂言制安慰ENGAGE 住剂高用I(%)剂邕量J富量MRI 人口544537541532545554
17、ARIA-E2%26%35%3%26%36%脑微出血7%16%20%6%16%19%安全人口547544547540549558头痛15%20%20%15%18%21%摔跤13%13%14%11%15%15%鼻咽炎17%13%16%12%12%12%SAE15%13%13%13%14%14%资料来源：Tufo Randomized Phase 3 Studies of Aducanumah in Early Alzheimers Diseased,太平洋证券整理2021年6月，基于Aducanumab能够有效清除P淀粉样蛋白斑块，并考虑到AD患者的临床需求，美国FDA加速批准阿杜卡尼单抗（Ad
18、UCanUmab,商品名：Aduhelm）用于治疗前驱期AD和轻度AD患者。尽管阿杜卡尼单抗以替代终点获批上市，但因其疗效和安全性备受质疑，未被广泛用于临床AD患者的治疗。阿杜卡尼单抗商业化表现远低于市场预期，2021年和2022年销售额仅有300万美元和480万美元，渤健2022年撤回了欧洲的上市申请。2022年11月，礼来研发的Donanemab在头对头试验中击败了渤健（Biogen）和卫材（EiSai）联合开发的阿杜卡尼单抗。Gs*lUAnS SlEOO 嫉 oSeq Eo66Ueqo CSE PSS 三 P4 aEMERGEAnalysis visit (weeks)2678Place
19、bo n-159129LowdMe adu n159129Hh-dM adu =1701389310010971% decrease from baseline4% increasefrombaseline0s*l8* SOC8seq Eo6UOs loseq Eou Cocrafu cs pssn 一 P4100-10-20-30-40-50-60.70-80idsl3s PO三 SeqWo4 O6urqoCse pws=p4=Eyed)UJs:u=asBq UJalJeBUCSE P9s=pv9% nease from baseline16% decrease from baseline=
20、Ea WSaW=Wq EaIJ aueqQCSE pspv资料来源：7wRandomizedPluise3StudiesOfAdtuanumabinEarlyAlzheimer,sDiseased,太平洋证券整理2仑卡奈单抗(Lecanemab)2024年1月国内获批上市2023年1月，渤健和卫材联合开发的第二款单克隆抗体药物仑卡奈单抗(Lecanemab,商品名：Leqembi)获得美国FDA加速批准。2023年7月，美国FDA完全批准仑卡奈单抗(LeCanemab)用于治疗由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。仑卡奈单抗成为自2003年来首获FDA完全批准的AD新药。1.
21、eCanemab的作用靶标与AdUCanUmab存在差异，与可溶性A0聚合体的亲和力更强，最后呈现出的临床数据也受到了公众认可。此外，Lecanemab还是首个关键临床主要临床终点具有高度统计学意义的A靶向药，3期临床研究QarityAD显示达到了主要终点，显著改善患者认知和记忆功能，安全性也相对较好。图表7： Lecanemab显著减缓CDR-SB的增加速度Lecanemab Sigmficant/y Slowed Diswe Progression on CDR-SB by 27 at 18 Months资料来源：卫材公司公告2022 OarityADCIADPmieluations,太平
22、洋 证券整理图表8： LeCanCmab显著降低大脑中淀粉样蛋白沉积Highly SignifiCantfy Reduced Amyloid Plaque (CMtilOidS) at All me Points; Mean at 18 Months of 23 CentitokJs (Below 30 Centiloid ThnshoIdofPositnfitY)资料来源：卫材公司公告&2022 CtaritvADCTADPreSentationS,太平洋 证券整理根据发表在新英格兰医学杂志上的III期临床试验QarityAD数据，仑卡奈单抗通过清除大脑中的淀粉样蛋白斑块而发挥疗效，在将近2
23、000名志愿者的临床试验中，仑卡奈单抗可将早发性阿尔茨海默病患者的认知能力下降速度减缓27%。2023年7月20日，卫材在AAIC会议上报告Lecanemab皮下注射剂可能具有与其静脉注射剂类似的有效性与更佳的安全性，并表示皮下注射剂有望成为“一种潜在的新治疗方案”。卫材于2022年10月向国家药品监督管理局提交仑卡奈单抗的上市申请。2023年2月28日，卫材宣布该药被国家药品监督管理局纳入优先审评和批准程序。2023年10月12日，卫材和渤健联合开发的仑卡奈单抗（商品名：乐意保）正式通过海南省药品监督管理局审核，落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，定价3328.2元/瓶。2024年1月9日，
24、仑卡奈单抗获得国家药品监督管理局批准在国内上市，用于治疗由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆，定价2508元/瓶，体重60kg的患者需要的药量约3瓶（60Omg）,月治疗费用约1.5万元。3多奈单抗(DOnanemab)有望2024年上半年在美国交批上市多奈单抗(DOnanemab)是礼来开发的一款能与N3pG的淀粉样蛋白亚型特异性结合的抗体疗法，能特异性地与大脑中的淀粉样斑块相结合，从而促进淀粉样斑块的清除。2023年7月，礼来在阿尔茨海默病协会国际会议(AAlC)上，公布了Donanemab的3期临床试验TRAILBLAZER-ALZ2结果，低中等TaU组患者，在接受do
25、nanemab治疗76周后，分别显著减缓其iADRS与CDR-SB指标下降达35%与36%。礼来已在2023年第二季度完成向美国FDA上市申请的递交,预计2024年上半年获得审评结果。图表9：Donanemab3期临床试验数据CDR-SB: Low-medium Tau Population, IlllIII0122436526476Week35% slowing by donanemab at 76 weeksiADRS: Low-medium Tau Population(Ws) Craoz PwS=Pa 6.SIOMUJeOacwfu CS2 ps=p4mw.su6UC96JOM36%
26、slowingby donanemabat 76 weeks-0.67WeekPlacebo569561540516486461459-Donanemab546530499471451418424一Placebo560549526506474447444-Donanemab533517487459441406418资料来源：Sww,ktW活inEarlySyntonwticAlzheimerDisease:TheTRAlLBLAZER-ALZlRandonuzedClbucalTrials,太平洋证券整理2023年Il月6日，礼来首席科学家DanielSkovronsky博士表示，根据临床试验
27、数据，礼来的在研究药物Donanemab不仅能减缓疾病发展,还有可能预防AD的发作,并“极度乐观”地表示，AD药物重大突破即将到来，这种药物将可能成为下一个类似“GLP-1”的热点。2022年11月，礼来公布了DOnanemab与AdUCanUm年的头对头III期临床试验TRAILBLAZER-ALZ4数据：DOnanemab显示出更高的AP清除率，在接受治疗6个月后，Donanemab组37.9%的患者达到大脑淀粉样蛋白斑块清除的标准，Aducanumab组为1.6%；Donanemab组脑部淀粉样蛋白斑块水平减少65.2%,AdUCanUmab组为17%。从3期临床数据对比来看,DOnan
28、emab与LeCanemab主要临床终点设计不一样，若不考虑CDR-SB是否为主要终点，比较CDR-SB数据可以发现两种药物全人群的有效性数据相当，均接近30%；在安全性方面，两者均具有ARIA安全性风险，但DOnanemab的脑水肿和脑出血风险高于Lecanemabc礼来的DOnanemab主要优势在于细分人群中（TaU蛋白中低表达人群或75岁以下人群）的有效性。图表10：3期临床K验数据对比药物名称AducanumabLecanemabDonanemab试验名称EMERGEENGAGEClarityADIrailblazer-Alz2Trailblazer-Alz4被试人数低剂量543高剂
29、量547安慰剂548低剂量547高剂量555安慰剂545试验组898安慰剂897试验组860安慰剂876Donanemab71Aducanumab69淀粉样蛋白清除卜降71%78周-卜降59%78周减少59.12单位18个月清除率：84%VS1%,18个月达到标准:37.9%VS1.6%,6个月认知下降减缓低剂量15%高剂量22%低剂量12%高剂量-2%27%28.9%-脑水肿(ARlA-E)26%VS35%VS2%26%VS36%VS3%12.5%VS1.7%24.0%VS1.9%21.1%VS23.2%出血(ARlA-H)-17.0%VS8.7%19.7%VS7.4%14.1%VS14.5
30、%资料来源：Wind,各公司公告，太平洋证券整理二、阿尔茨海默病治疗药物研究趋势（一）疾病修饰疗法在研靶点最热门阿尔茨海默病最初被认为是一种由胆碱能系统受到损伤引起的疾病，乙酰胆碱酯醵抑制剂的研究热潮催生出多款乙酰胆碱酯酶抑制剂获批上市。随后几十年的研究让科学家们认识到，阿尔茨海默病还与其他神经递质系统缺陷，比如多巴胺能系统缺陷，去甲肾上腺素能系统缺陷，谷氨酸能系统缺陷相关。乙酰胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉丁、加兰他敏）和谷氨酸受体拮抗剂（美金刚）等对症治疗药物已经成为AD患者临床治疗的标准疗法。图表11：2023年AD药物临床试验阶段图表12：2023年AD药物临床试验靶点资料来源：Al
31、zheimersdiseasedrugdevelopmentpipeline：2023，太平洋证券整理2023AlzheimersDrugDevelopmentPipeline资料来源：AIzheinier1Sdiseasedrugdevelopmentpipeline：2023，太平洋证券整理但由于乙酰胆碱酯酸抑制剂改善AD患者症状效果并不明显，且无法改变疾病进展，新药研发焦点近几十年来逐渐发生了转变，阻止病理生物标志物AP和TaU蛋白的沉积成为了新的主流策略。长期以来对于开发能够阻止或延缓阿尔茨海默病疾病进展的治疗方法，科学家们抱有谨慎但乐观的态度，多年来的研发投入最终促成了上述多款靶向疗
32、法的获批。目前已取得一定突破的主:要是以e-淀粉样蛋白斑块为靶点的治疗策略,此外还有更多涉及多种作用机制的药物，包括可阻止TaU蛋白形成纤维缠结的TaU蛋白靶向药物,可作用于线粒体相关内质网膜上的非阿片类跨膜受体Sigma-I受体的抑制剂，可调节代谢紊乱的胰高血糖素样肽-I(GLP-I)类似物，以及靶向小胶质细胞表达的髓系细胞促发受体2(TREM2)的抗体等，目前正处于中期和晚期临床试验阶段。后续创新药物可能通过在给药方式和给药频率上的迭代升级，进一步降低治疗成本负担。根据Alzheimefsdiseasedrugdevelopmentpipeline：2023文献数据，共有36款以疾病修饰疗
33、法(DMT)为主的药物处于3期临床开发阶段，其中生物药占25%,小分子药物占42%。图表13：2023年AD药物In临床试验靶点分布NeurotransmitterSynaptic plasticity/ Neuroprotection资料来源：Alzheimersdiseasedrudevelopmentpipeline：2023，太平洋证券整理1、A靶点在研药物(1)Remternetug(LY3372993)除了今年即将获批的DOnanCmab外，礼来还有一款给药方式灵活的(静脉输注或皮下注射)靶向N3pG淀粉样蛋白亚型的抗体药物也处于3期临床阶段(Trailrunner-ALZ1),以
34、评估其对早期症状性AD患者的安全性和有效性，预计于2025年3月完成。2023年1月，RemlemetUg注射液经中国药品审评中心(CDE)批准进入临床。2023年4月，中国CDE授予RemterneIUg注射液突破性疗法认定。图表15： Rcmtcrnctug试验安全性数据图表14：RemtCmCulg降低淀粉样蛋白水平呈剂量依赖性Amyloid PUqu IUducbonDays Panto UoORQm 2MOpOT*.700OTWtlMoON 34fwt 7rgOfWPOM1 *M*KM0tNA MCiC4 MMMMM * Il O 65 MtUdfhM NMdMfMMWMPrtfwn
35、ed Term250 mg RemUnwtug OfPBO X ft()Remternetug of PBOH2Z1400 mg Rmtfnftug or PBO N g2*0 mg RemUcrwtug or PBO N6700d 400Bg RemttfneCug OfPBO N5 5(410?(M3)4(7)4(M9)20(4AmAS11830S3(S30S1034)ARIAM1(B3)3O5t)I(MT)2(47tt UM d a Haa a*am *KaMUMl ttm t 4M, No treatment-emergent anbdrug antibodies Were detec
36、ted and no systemic GfUSIo(Welated reactions OCCUrred following single Or multiple administrations of remtemetug资料来源：Safety and Amyloid Plaque Reduction Effects of Remtemetufi in Patients with Alzheimer Disease: Interim Analysis from a Phase 1 SM力，太平洋证券整理资料来源：Sq/ry and Amyloid Plaque Reduction Effec
37、ts of Renttemetug in Patients with Alzheimer ,st Disease: Interim Analysis from a Phase 1 SIUdy%，太平洋证券整理根据礼来在2023年阿尔茨海默病和帕金森病国际会议发布的Remtemetug(LY3372993)的1期临床试验结果，RemtemetUg可快速且稳定地减少AD受试者的淀粉样斑块，安全性方面患者会出现淀粉样蛋白相关成像异常(ARlA)的常见副作用。(2)Valiltramiprosate(ALZ-801)ALZ-801是AlZheOn公司研发的一款针对淀粉样蛋白聚集和神经毒性的I】服小分子
38、抑制剂，可通过阻断淀粉样蛋白寡聚体形成，从而阻止淀粉样蛋白斑块产生，2017年获得美国FDA的快速通道资格。目前，评估ALZ-801在带有APOE4/4纯合子的早期AD患者中疗效与安全性的3期临床研究进展顺利，预计2024Q3读出数据并申报NDAoALZ-801可能成为第一款安全且口服的疾病修饰疗法药物，既可治疗又可预防。图表16：ALZ-801抑制A寡聚体形成的作用机制资料来源：ALZHEQV官网.太平洋证券整理图表17： ALZ-801相较于TramiProSate的优势图表18： ALZ-801相较于AP抗体药物的优势Valiltramiprosate (ALZ-801) profile
39、Superiorto tramiprosateAddition of valine substantially improved PK & tolerability in ADpatientsDrug Dosinf &Administration0 白 Adcanmab WiMon IOonEadyADAJIjercgpesEaHyADMlenot)PeSEaHyADAJIjenopesHiIdADApOHMsubfroupCognitive BeoeftcADAS22%29%27%81%Brain % MtrabOn AiiiqrtocrosUoodbnin brtefLow 5XLow O
40、IXLowOJXHigh 40%SeIectivityforOKfomenTafteciflgtcudcsolibte wy1 tfo+Myblodcsformatjon of neurotoxic domenBrain Edemi35% M%knAP0e4(4l24% 44XmAPOE44213%0%资料来源：ALZHEoN官网，太平洋证券整理资料来源：ALZHEON官网，太平洋证券整理2022年9月21口,公司宣布2期生物标志物临床试验取得积极结果,52周时ALZ-801可使患者血浆P-taul81蛋白水平下降41%。神经影像学分析发现患者的海马区容积获得保存，记忆功能得到改善，表明药物可
41、能具有神经保护功用。此外，在超过2000位阿尔茨海默病患者中，ALZ-801组没有观察到血管源性脑水肿的情形。(3)GaleCtin_3抑制剂(TB006)Galectin-3是一种可溶性的-半乳糖甘结合蛋白，能和细胞表面及细胞外基质多种配体结合，在细胞凋亡、粘附、增殖、迁移、炎症应答、免疫应答和纤维化等过程中扮演重要角色。Galectin-3在多种神经退行性疾病患者的大脑中高表达。GaICCtin-3可与AP-Iau和其他淀粉样蛋白结合，使上述通常以单体形式存在的蛋白质聚集并形成有毒的低聚物,在大脑中形成斑块并沉积，从而损害AD患者的认知功能。图表19：Galectin-3在神经退行性疾病中
42、的作用资料来源：GaleClin-3,arisingstarinmodulatingmicrogliaactivationunderconditionsofHeumdegeneration,太平洋证券整理2022年11月18日，TrUCBinding公司宣布其靶向GaleCtin-3的TBO()6人源化单抗lb2a期临床试验达到主要终点。2022年12月2日，TrueBinding公司在阿尔茨海默病临床试验大会上展示了TB006的lb2a期临床研究结果。TB006显示出了良好的安全性和有效性，能够在认知和功能方面显著改善患者的状况。TB006组CDR-SB评分变化为-0.44分，与对照组之间的
43、差异为63%o图表20： TBoO6通过阻断GaIeClin-3抑制A寡聚体形成17(2S4%) 7 (9E g016图表21：TB006的lb2a期临床研究结果Kexxxvkn(%)MDMTBOMn2住1pointreductionPcbonfromBsHHe)资料来源：TrueBrndilIg官网，太平洋证券整理资料来源：TrUeBi，疝ng官网，太平洋证券整理2、TaU蛋白靶点在研药物(1)甲磺酸氢甲硫堇HMTM(TRxO237)TRx0237是TaURXPharmaceuticals公司研发的一款靶向阿尔茨海默病TaU蛋白的疾病修饰疗法。TRXO237主要靶向大脑内神经细胞所形成的TaU蛋白、TDP-43蛋白和突触核蛋白的异常聚集、错误折叠及其纤维缠结。根据TaURXPharmaccuticals公司公布
