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1、血浆置换对MODS的治疗作用南方医科大学南方医院麻醉科SICU杨哲综述陈仲清审校多器官功能障碍综合征(MultipleOrganDysfunctionSyndrome,MODS)指机体遭受严重创伤、休克或感染后，同时或序贯出现2个或2个以上系统功能不全或衰竭的临床综合征。其死亡率一直高居不下。据文献报道：MoDS仅2个器官受累死亡率即达50%；假设累及肺及肾脏，死亡率高达80%；4个以上器官受累，死亡率接近100%。因此，研究MODS的有效治疗措施已成为当务之急。近几年来，越来越多的临床医生将注意力集中在血液净化技术上来。本文现就其理论依据及应用现状综述如下：1、MoDS的发病机制MODS的发
2、病机制非常复杂，早期有感染学说：细菌释放大量内毒素，与脂蛋白结合后激活巨噬细胞，导致大量炎症介质和细胞因子释放，引起机体过度炎症反响。肠道细菌移位学说：肠粘膜对缺血灌注缺乏十分敏感，创伤、休克等均可使肠粘膜受损，通透性升高，肠内细菌繁殖失控，细菌和内毒素移位侵入肠系膜淋巴结与门静脉循环，从而诱发细胞损害。微循环学说等。目前比较公认的是Bone的免疫失衡学说即MoDS是机体炎症与抗炎反响失衡的结果。当机体遭受严重打击(如严重感染、创伤休克)时，一方面，细菌、内毒素及缺血一再灌注损伤等激活单核一巨噬细胞系统、淋巴细胞、白细胞，合成、分泌大量细胞因子，形成细胞网络，并相互作用，产生细胞因子级联效应，
3、导致组织损伤，并产生临床病症，即全身炎症反响综合征(SystemicInflammationResponseSyndrome,SIRS)o另一方面，促炎因子可诱发机体产生代偿性抗炎反响综合征(Compensaforyanti-inflammatoryresponsesyndrome,CARS)其目的在于下调促炎因子合成，使炎症局限化,恢复体内自稳态，内环境保持稳定。在炎症早期，二者相互制约，处于动态平衡，此时机体的反响仍是有利的。但当炎症未得到良好控制时，那么会出现SIRS与CARS的失衡。假设促炎反响持续存在并占优势，那么表现为SIRS,出现休克、细胞凋亡；假设抗炎反响占优势，那么可因为免疫
4、功能严重受抑制而导致无法控制的感染，甚至危及生命。无论哪种表现,都是炎症反响失控的结果，均能使自身组织遭受损害，并打击远离器官，导致MODSo因此，可以把SlRS看成是MODS的某一阶段或全过程，MODS是SIRS/CARS失衡进展性加重的最终结果。近几年来，对MoDS的病理生理变化认识的突破是大量细胞因子和相关炎性介质的发现。其中TNF、IL-6、IL-121”被认为是最重要的促炎因子，TNF-ILJ-IL-6是细胞因子级联反响的基本过程。研究发现，严重败血症病人体内TNF、IL-KIL-6水平与疾病严重程度呈正相关，内毒素不仅使TNF、IL-6、IL-8、组织纤维溶解酶原浓度上升，同时损害
5、血管内皮细胞，并激活外源性凝血系统咒最终使炎症失控，微循环及缺氧状态恶化，最终组织器官受损，开展为MODS。因此人们一直试图寻找能有效去除或拮抗相关炎性细胞和介质的物质，以降低它们在体液中的水平，阻断SlRS的开展。然而细胞因子种类繁多、作用复杂，到目前为止合成的各种抗体往往仅能在一定程度上阻断酶联网络中的某一途径，因此，近20年来，人们开场对借助体外技术直接去除炎性介质的方法感兴趣，其中血液净化是近几年来在治疗SIRS/MoDS领域中逐渐开展起来的具有理论和实践双重意义的新技术：包括血液透析、血液滤过、血浆置换、免疫吸附等。特别是血浆置换较其它血液净化方式越来越多地应用于败血症和MODS的治
6、疗。2、血浆置换概述血浆置换是血液净化技术的一局部,是指将全血通过膜式滤过或离心泵分为细胞成分和血浆两局部，血细胞输回病人体内，血浆弃之不用，替代以等量的胶体、蛋白、新鲜冰冻血浆等，即通过别离出的血浆去除相关致病因子。1914年，Abel首次提出了血浆别离（plasmapheresis）一词。1878年，瑞典的DeLaVal研制成功了开放式联系性乳脂别离装置，对于当时的乳制品生产无疑是一次革命。随着血浆乳制品应用大幅度增加，受乳脂别离装置启发，1948年Cohn研制成了世界上第一台离心式血浆别离机皿。一般别离血浆有两种情况：从安康人身体得到血浆加以储存，以备紧急时用于急救。别离患者血浆加以丢弃
7、，或在进一步净化处理后再回输给患者，通过取出血浆中的特定致病因子以到达治疗目的。血浆置换根据其别离方法可分为膜式和离心式。前者通过控制膜的孔径大小和形状来实现别离，不丧失细胞成分，但去除物质受到膜特定筛系数限制，要求较高的血液流速（100-150mlmin）o而后者是根据血液中各种成分的比重和密度不同，在离心力的作用下，对去除血浆成分更为有效，并可用于细胞成分别离，但易丧失细胞成分，需用枸橡酸盐抗凝。近几年血浆置换又开展了一些新技术，如双重滤过技术（DFPP）,这是一项称之为双重滤过血浆置换的技术，指血液滤过和血浆滤过。前者实现了从血液中别离出血浆的步骤，后者那么从血浆中别离和保存蛋白，通过丢
8、弃含球蛋白的血浆到达了排除致病因子的目的；冷凝滤过一冷凝集蛋白；热滤过一一低密度脂蛋白；蛋白A吸附；（5）免疫吸附；血液透析联合血浆置换等。目前许多疾病已将血浆置换作为一线治疗方案使用，如：血栓性血小板减少性紫敏、抗肾小球基底膜疾病、冷凝球蛋白血症、重症肌无力、药物中毒、新生儿溶血性疾病等。近年来国外对血浆置换用于治疗MODS开场关注并做了一些研究。3、血浆置换治疗MODS的理论根基大局部细胞因子是相对分子量在100oO30000的中分子物质，众所周知，血液透析的去除作用只限于分子量在5000以下的溶质，不能去除更大分子量或同蛋白质结合在一起的溶质，而后者却经常出现在许多疾病中，如自身免疫性疾
9、病的抗体IgG、IgM等）、免疫复合物等。因此，血浆置换和血液滤过便成为一条新途径。血液滤过的溶质去除是模拟肾小球的滤过作用，以对流方式转运，在滤过膜截流范围内的所有溶质均以一样速度跨过滤器人吗其滤过量与跨膜压及其在血浆中的浓度有关，主要针对分子量在15000-20000间的物质去除力强。而TNF作为一种重要的细胞因子川】，是相对分子量为54000的三聚体，大于膜的截流量，不易被去除；且许多细胞因子本身具有较高的内生去除率，半衰期短（6-7min安康成人）2凶。因此不难想像，血液滤过仅能去除不断释放入血的炎性介质中的一小局部。Sander等【在最近的临床研究中发现，连续血液滤过可增加血浆IL-
10、6的去除，而TNF-无变化，滤过过程中IL-6和TNF-均不降低，因此认为血液滤过不能有效减少细胞因子水平。增加介质去除率可通过两个途径增加血液滤过的置换量，即高流量血液滤过；增大膜的孔径和通透性，改善其吸附能力；但易导致蛋白丧失，值得注意的是，血液滤过在去除炎性因子的同时，抗炎因子也被去除。内毒索及与蛋白结合的物质只有血浆置换才能去除。相比之下，大多数血浆置换膜的截断值在3000X103,能滤过80%以上的大分子物质。由于它能去除分子量在滤过膜截流点以下的所有炎性介质、内毒素及代谢产物“63】，同时获得来自安康供体的新鲜血浆，内含多种蛋白酶抑制剂、免疫球蛋白、凝血因子，有时可能使炎症/抗炎系
11、统及凝血系统重新恢复平衡1间，衰竭器官功能恢复，细胞膜渗透压重建，致使体液重新分布，血管外液体向血管内转移，增加回心血量。局部研究人员还希望通过血浆置换去除抑制因子，刺激免疫功能的恢复“刃4、血浆置换在MODS中的应用动物实验发现，血浆置换可有效去除循环中的炎性因子，但同改善血流动力学指标、提高存在率关系不确定。BusundetaJ”】从感染性休克动物模型观察到：血浆置换组血液中内毒素水平、TNF、ILT浓度均明显低于对照组，各项血流动力学指标及存在率较对照组明显改善，证明感染性休克早期的循环抑制与高水平TNF、IL-6有关。然而NatanSonetal却发现感染性休克狗给予血浆置换后，出现循
12、环抑制，整体死亡率高达80%。BUSUndR制将试验猪分为四组：I感染血浆置换n=8；II感染未治疗N=8；In感染血浆灌注n=14；IV未感染血浆灌注n=7。血浆处理组（I.III）在治疗开场2-5min内迅速出现循环衰竭，11组呈持续感染状态，IV组无变化，提示感染性休克动物运用血浆置换会导致病情迅速恶化，可能与血浆离子钙水平急剧下降有关。在人类，多数血浆置换用于败血症、MODS的研究是个案或临床总结回忆性报道，研究人员将从前病例设为对照，时间跨度大，样本量小，结论差异较大，其可靠性值得商榷。在ReeVeSetaInU的一项多中心、前瞻性、随机对照实验中证实了，持续性血浆置换确实可以降低炎
13、症介质水平，包括C反响蛋白、补体C3等，但其它物质如IL-6、凝血嗯唉B2、白细胞集落刺激因子等未受影响。同时降低器官衰竭数目，但死亡率处理组与对照组间无显著差异。BeHOtetaI】将血浆置换用于一组感染病人，结果显示心率、PCWP、外周血管阻力保持稳定，而每搏输出指数、心脏指数、左室做功指数均明显上升，氧供增加。这种变化在血流动力学较差的病人身上更为显著。MokandBUtt侬】也认为血浆置换可明显改善脑膜炎感染病人的循环功能，体循环阻力较对照组明显下降。无论是运用于成人还是儿童感染病例，多数试验都表现为各项血流动力学指标总体改善2维28,0DrStCgnlayr侬】在他的一项回忆性研究中
14、提供了大量关于血浆置换用于MoDS治疗的数据，但缺乏随机对照。实验涉及76名患者，平均APAECHn评分21分，均处于MODS或DlC进展期，常规治疗不能缓解病情开展。给予血浆置换（离心技术）治疗直至MODS或DlC缓解。结果发现总体在院存在率达82%,明显高于以往同类病人运用常规治疗方法的存在比例（V20%）。JSchmidJM将43例败血症病人分为两组，19例行血浆置换+持续静脉-静脉血液滤过联合治疗，24例设为对照组。治疗组48小时后心脏指数明显高于对照组（P0.01）,器官衰竭持续时间明显低于对照组（PV0.05）。两组间死亡率、APACHEIl评分无显著差异，但治疗组中对单一及两个器
15、官受累病例可显著降低其死亡率（分别为0%,17%）,P25分者一般情况极差，通常面临严重感染，此时采取体外治疗措施可能为时已晚。因此掌握好治疗时机及治疗应持续多久尤为重要。为验证血浆置换对严重感染及感染性休克病人的治疗作用，RolfBusund及其同事进展了第一阶段大样本、前瞻性、随机对照试验）将106例病人随机分为血浆置换组、对照组，比较其28天存在率、APACHEln评分。结果显示，血浆置换组承受机械通气比率低于对照组（46%：67%）；28天死亡率分别为33.3%、53.8%（P=0.05）,如果校正基本特征，两者差异显著性减小（P=O.07）。两组APACHEln评分第二天均有所下降，
16、以治疗组更为明显。腹部感染患者（占总体46%）经后续检验血浆置换组死亡率明显低于对照组（33%：69%）,但作者没有提供有力证据进一步分析说明,另外也有一些结论相反的报道，BrUnnereta发现血浆置换使用越频繁，病人越易发生急性呼吸窘迫综合症，预后极差。AtamanelaI】的回忆性研究中发现，血浆置换仅能使中心静脉压一过性下降，其它指标无变化。5、血浆置换的评价尽管目前的研究还缺乏以对血浆置换的疗效做出明确客观的评价,它仍比其它血液净化方式更多地应用于MoDS/SIRS的治疗。同其它任何治疗措施一样，血浆置换也有其并发症及局限性，包括发热、过敏反响、出血、凝血障碍、循环系统超负荷或缺乏，
17、以及与技术手段、替代液体有关的并发症。丢弃血浆必然要使患者血浆胶体渗透压降低和失去体液的平衡，造成血容量缺乏和低血压;凝血因子减少及抗凝剂的使用可导致出血;不能长时间连续操作等；在去除炎性因子的同时，抗炎因子同样也被去除。尽管罗列甚多，但通过认真的技术处理，完全可以将并发症降低到最小程度。在一组治疗GUillainBarre综合症的报道中，将传统方法与血浆置换治疗比照，发现两组在感染、心率失常和其他并发症方面差异不显著。近来，人们逐渐倾向于将各种血液净化治疗联合应用于MoDS/SIRS治疗，如血液灌流+透析，即能通过灌流吸附各种特异及非特异性毒素，又能解决电解质及酸碱平衡问题；配对滤过透析+吸
18、附；血液透析滤过；及上文提到的血浆置换+持续静脉-静脉血液滤过等。不同的血液净化技术有其独特的炎症介质去除特点，联合应用将是今后MODS/S1RS治疗的必然趋势。在该项技术被推广以前，首先应进展多中心、前瞻性、大样本、随机对照研究。对于开场实施治疗的最正确时机、治疗量的选择、不同生物膜的影响等问题尚有待进一步研究。References1.5 mailN,MessiahA,EdouardA,etal.Roleofsystemicinflammatoryresponsesyndromeandinfectionintheoccurrenceofearlymultipleorgandysfunctio
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