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1、2019版美国血液学会指南与国际共识报告更新解读（成人原发免疫性血小板减少症）原发免疫性血小板减少症（PrimaryimmUnethrombOCytOPenia,ITP）是一种以孤立性血小板减少为特征的获得性自身免疫性疾病，由机体免疫紊乱介导的血小板破坏增加和生成减少所致。ITP的年发病率估计为25100000,育龄期女性发病率高于同年龄组男性，60岁以上则性别趋于一致。2010年ITP国际工作组发布的国际共识报告（InteITlatiOnaICOnSenSUSRePOrt,ICR）和2011年美国血液学会（AmericanSocietyOfHematology,ASH）公布的ITP循证实践指
2、南，极大地促进了该病的标准化研究和规范化诊治。近十余年来，随着对ITP发病机制及临床研究逐步深入，该病治疗领域进展众多，因此，国际工作组及ASH对前版ITP共识、指南进行了更新，并于2019年发表于Bloodadvances杂志。目前学术界对ITP治疗指征、治疗方案选择等问题仍存在争议。ASH2019ITP指南针对这些争议，以问答的形式阐述了ITP治疗领域循证医学进展。笔者对ASH2019ITP指南成人部分涉及的热点问题进行归类梳理，结合ICR2019更新内容，将二者的差别和一致强调的内容进行解读。临康指南、专家共识类文章均属具有学术权威性的指导类文章，但二者定义存在差异。临床指南指基于系统评
3、价证据和平衡了不同干预措施的利弊，并在此基础上形成的能为患者提供最佳保健服务的推荐意见；而专家共识强调专家经验在方案制定过程中的作用，是由多学科专家代表组成的团队针对具体临床问题的诊疗方案进行讨论的结果。随着循证医学的进步，基于证据的理念、患者偏好和价值观对指南的制定过程产生重大影响，使临床指南、专家共识二者的界限变得清晰。2019版ASHITP指南和ICR更新过程方法学差异如下：（一）小组构成临床指南小组构建必须满足特定要求，除指南制定组外，还必须包括指南指导委员会和外部评审组。ASH2019ITP指南小组由ASH审查任命，包含8位成人血液学家、5位儿科血液学家、2位指南方法学专家和2位患者
4、代表。ASH对该项目提供监督指导、管理和独家资金支持。小组成员无明显利益冲突，未接受制药企业财政资助或科研支持。因此，制药企业与指南更新无任何直接和间接关系。推荐草稿完成后由相关组织、卫生技术人员、患者等完成线上外部评审。因此，ASH2019ITP小组符合临床指南小组构建要求。ICR2019更新接受了AmgenNovartis和Rigel三家制药企业教育项目资助。小组由来自10个国家（包括中国在内）的22位专家构成，其中含18位成人血液学家、3位儿科血液学家和1位患者代表。部分专家为药企顾问或接收企业相关项目资助。M的2位职员参与共识撰写支持工作。（二）证据收集与分级ASH2019ITP指南小
5、组在审查前版指南、引入新问题并选定结局指标后，检索2010年1月至2017年5月间收录于MEDLINE、EMBASE、CochraneDatabaseofSystematicReviews等数据库的相关研究，应用GRADEEproGDT在线工具对证据及推荐强度进行分级。针对每个问题的文献系统评价，如干预效果、成本-效益、患者接受度等，总结于”证据到决策”（evidence-to-decision,EtD）框架表格中供小组成员审核。GRADE是目前临床实践指南制定过程中应用最广泛的证据分类分级系统，依据研究类型、精确性、偏倚等将证据质量分为高（八）、中（B）、低（C）、极低（D）4级，推荐意见分
6、为强、弱（2）两级。ASH2019ITP指南中应用“强烈“、”一般“分别代表”强”、“弱”两个推荐级别。此外，该版指南应用”良好实践主张”代指小组一致同意的有利于患者的措施，虽然该措施未得到广泛认可和应用，且缺乏系统综述证据支持，但仍作为“强烈推荐”内容。ICR2019证据源于PUbMed收录的于2009年1月至2018年7月之间以英文形式发表的ITP人体临床研究论文（不包括会议摘要）。依据美国国立临床诊疗指南数据库证据分级系统对证据进行分级及推荐。证据等级由高到低分为Ia、Ib11a11b.IILIV级，推荐级别由高到低分为A、B、C三个级别。推荐级别与证据等级直接相关。二、临床推荐ASH2
7、019ITP指南专家组针对成人和儿童ITP管理中经常遇到的21个二分类问题，经证据评价分级后针对每个问题给出推荐。更新内容未涉及ITP诊断内容。每个问题推荐均包含证据概要、获益、伤害和负担、其他EtD准则和考虑、结论和研究需要这几个方面。ICR2019未采用二分类问题导向法，主要基于证据进展对ITP诊断、初始治疗、进一步治疗等诸多方面给出推荐。下面对ASH2019ITP指南涉及成人管理部分的11条推荐内容进行阐述并与ICR2019进行比较。（一）新诊断ITP患者处理1 .糖皮质激素与观察：推荐la：对于PE30109/L的无症状或仅有少许皮肤/黏膜出血的新诊断ITP患者，ASH一般推荐给予糖皮
8、质激素治疗（2D）（该群体部分患者可能给予观察即可。应考虑患者血小板减少严重程度、合并症、是否应用抗凝或抗血小板药物、是否即将进行手术、年龄等因素）。证据收集时未见糖皮质激素与观察对PLTV30X109/L患者效果的直接对比研究，因此无法评估患者相对获益、伤害及负担情况。本条推荐主要基于糖皮质激素治疗后7d患者血小板早期反应及推测的未经治疗患者出血风险增加所得，属于极低确定性证据，因此归于2D类推荐。尚需要对新诊断的PLTV30X109/L并采用观察策略处理患者的自然病史进行进一步研究。推荐1b：对于PLT30109L的无症状或仅有少许皮肤/黏膜出血的新诊断ITP患者，ASH强烈推荐临床观察（
9、ID）（对于血小板计数略高于30X109/L的患者，或有其他合并症、使用抗血小板或抗凝药物、即将进行手术及60岁以上老年患者，糖皮质激素治疗相对适合）。良好实践主张:治疗医师应密切监测糖皮质激素的潜在不良反应，如高血压、高血糖、睡眠和情绪障碍、胃刺激及溃疡形成、青光眼、肌病、骨质疏松等。考虑到糖皮质激素对精神健康的影响，治疗医师还应评估患者治疗期间包括抑郁、疲劳、精神状态等指标的健康相关生活质量（health-relatedqualityoflife,HRQoL）。证据收集时未见糖皮质激素与临床观察对PLT30109/L患者效果的直接对比研究，因此无法评估患者相对获益情况。从高质量间接证据可知
10、，糖皮质激素通常产生中等程度不良反应。因此，ASH强烈不推荐该类患者给予糖皮质激素治疗，临床观察更为适合。需要进一步研究的内容包括：老年患者、应用抗凝或抗血小板治疗患者的出血风险预测，不同类型手术所需血小板计数界值。2 .住院治疗与门诊治疗：推荐2a：对于PLTV20X109/L、无症状或仅有少许皮肤/黏膜出血的新诊断ITP患者，ASH一般推荐住院治疗（2D）o对于PLT20义109人、无症状或仅有少许皮肤/黏膜出血的已诊断ITP患者，ASH一般推荐门诊处理（2D）诊断不确定、有严重合并症伴出血风险、或黏膜出血明显的患者，入院治疗可能获益较大。未入院患者应给予健康宣教，并接受血液学家的密切随访
11、。PLT（020）109/L的患者，入院治疗的必要性存在变异1。推荐2b：对于PLT20109/L的无症状或仅有少许皮肤/黏膜出血的新诊断ITP患者，ASH一般推荐门诊处理（2D）有社会关注、诊断不确定、有严重合并症伴出血风险、黏膜出血较明显的患者，入院获益较大。未入院患者应给予健康宣教，并接受血液学家的密切随访。PLT（20-150）109/L的患者，入院治疗的必要性存在变异1。良好实践主张：转诊医师应确保患者诊断后2472h内接受血液学专科医师随诊。证据收集时未见有门诊、住院患者对比研究，因此针对该问题对专家组内成人血液学家进行了调查。PLT20109L无出血表现及增加出血风险的危险因素、
12、无非出血相关并发症的ITP患者，通常无需治疗，推荐维持PEr（20-30）109/L,改善患者HRQoLo60岁以上、有其他合并症及接受抗凝治疗的患者，应维持更高的血小板水平。ICR2019认为，多数情况下ITP患者可门诊处理。患者入院指证包括：活动性出血，存在其他医学变量（如抗凝治疗）需密切监测，初次就诊且PLT20X109/Lo4 .长疗程与短疗程泼尼松：推荐3：对新诊断ITP患者，ASH强烈推荐短疗程（W6周）泼尼松作为初始治疗方案（ID）o良好实践主张：同推荐Ib部分。证据收集时未见长、短疗程泼尼松对比研究。对组内成人血液学家进行调查后认为，6周以内的泼尼松应用已能确定患者是否缓解或需
13、要其他治疗，继续应用获益有限，但不良反应明显增加。因此ASH强烈不推荐新诊断ITP患者给予长疗程泼尼松治疗（1D）,短疗程应用更为适合。5 .泼尼松与地塞米松：推荐4：对新诊断ITP患者，ASH一般推荐泼尼松0.52.0mgkg-1d-1或地塞米松40mgdX4d作为初始治疗方案（2D）（地塞米松7d内反应率优于泼尼松。因此，若需快速提升患者血小板水平，地塞米松更为适合）。良好实践主张：同Ib部分。高质量证据显示，地塞米松7d内反应率明显高于泼尼松，但持续反应率、严重出血改善无明显差异。潜在糖尿病和高龄患者应用地塞米松时应更加关注其不良反应。需要进一步研究的内容包括：控制给药方案以报告两种药物
14、总体暴露量、评估两种药物治疗期间的血小板数目变异性差异、不良反应差异及高龄患者差异等。6 .糖皮质激素联合利妥昔单抗与糖皮质激素：推荐5：对新诊断ITP患者，ASH一般推荐糖皮质激素单药作为初始治疗（2D）（与利妥昔单抗潜在不良反应相比，若患者更看重疾病缓解的可能性，则可优先选用糖皮质激素联合利妥昔单抗作为初始治疗）。糖皮质激素联合利妥昔单抗用于新诊断ITP初始治疗可获得更好的持续反应率及缓解率，但1个月时反应率、严重出血率、死亡率与糖皮质激素单药治疗无明显差异。未见联合治疗组感染及其他不良反应发生率增加，但利妥昔单抗明显增加治疗费用。需要进一步研究的内容包括：联合治疗更长期的随访及不良反应、
15、糖皮质激素总体暴露情况、HRQOL对比及详细的成本效益分析。7 .ICR20191TP初始治疗：ICR2019将ITP治疗归类为初始治疗、进一步治疗和多种治疗失败后治疗。糖皮质激素是新诊断ITP患者的标准初始治疗，包括泼尼松和地塞米松2种备选药物。ICR2019推荐的泼尼松剂量为Imgkg-ld-l,最大剂量80mgd,有一反应患者23周后减量，至68周停用。应避免低剂量长疗程泼尼松维持治疗，2周内无效患者则应尽快减停。地塞米松应用方案为40mgdX4d,视情况给予13个周期，起效时间优于泼尼松，但1CR2019未给出二者推荐顺序。地塞米松联合利妥昔单抗可增加早期反应率，但并未提高6个月后的持
16、续反应率。考虑到联合治疗的不良反应及费用，ICR2019同样不推荐二者联合作为ITP患者初始治疗方案。（二）糖皮质激素依赖或无效患者的处理1 .艾曲泊帕与罗米司亭：推荐6：对病史23个月的糖皮质激素依赖或无效ITP患者，拟行TPO受体激动剂（TPO-RA）类药物治疗时，ASH一般推荐选用艾曲泊帕或罗米司亭（2D）（可根据患者偏好选择艾曲泊帕口服或罗米司亭皮下注射）。间接证据显示，艾曲泊帕、罗米司亭治疗后持续反应率、出血率、糖皮质激素减停情况、不良反应及治疗费用无明显差异，艾曲泊帕可致可逆性轻度转氨酶升高。此外，艾曲泊帕治疗费用低于罗米司亭，但其服用时的饮食限制可能会对依从性产生一定影响。尚需要
17、对其他类别的TPO-RA（如阿凡泊帕）在慢性ITP中的疗效进行对比研究。2 .二线治疗：脾切除、TPO-RA利妥昔单抗相互对比：（1）脾切除与TPo-RA：推荐7：对病史23个月的糖皮质激素依赖或无效ITP患者，ASH一般推荐脾切除或TPo-RA治疗（2D）o（2）利妥昔单抗与脾切除：推荐8：对病史23个月的糖皮质激素依赖或无效ITP患者，ASH一般推荐利妥昔单抗治疗（2D）。3 3）TPO-RA与利妥昔单抗：推荐9：对病史23个月的糖皮质激素依赖或无效ITP患者，ASH一般推荐TPo-RA治疗（2D）o上述3条推荐是对经常被同时考虑的二线治疗方案进行二分类评估的结果。应综合考虑患者年龄、合并
18、症、病情持续时间、需要住院处理的严重出血发作频率、药物依从性、患者的价值观和偏好、成本和可用性等情况制订个体化治疗方案。鼓励患者教育及患者参与方案决策。考虑到ITP患者可能在诊断1年内自发缓解，脾切除应推迟至1年后进行。不愿意长期服药的患者可给予脾切除或利妥昔单抗治疗，希望避免手术的患者可给予TPO-RA或利妥昔单抗治疗，期望获得持久反应的患者更倾向脾切除术或TPO-RA治疗（图1）。图1ASH2019原发免疫性血小板减少症（ITP）二线治疗选择原则良好实践主张：患者在脾切除前应接受适当的免疫接种，术后应接受有关抗生素预防咨询。主治医师应参考有关脾切除术前及术后护理推荐，对患者如何迅速识别管理
19、发热进行健康宣教。证据收集时未见脾切除、TPO-RA,利妥昔单抗之间直接对比随机对照研究（RCT）o低质量证据显示，脾切除、TPO-RA持续反应率高于利妥昔单抗。严重出血、血栓形成在三种治疗措施间无明显差异。脾切除患者感染发生率高，且有一定手术相关并发症发生率。TPO-RA治疗费用高于脾切除及利妥昔单抗。三种治疗措施各有利弊，因此，指南强调个体化治疗，患者价值观和偏好在治疗选择中发挥关键作用。需要继续进行的研究包括：积累数据以评估TPO-RA停药后能否维持患者血小板水平、利妥昔单抗持续反应预测指标、评估新型二线药物（如福坦替尼）疗效。3.ICR2019进一步治疗：对糖皮质激素依赖或无反应的持续
20、性或慢性ITP患者的进一步治疗包括药物和脾切除，药物则按其证据水平分为证据充分和证据相对不足二类（图2）o证据充分的药物包括TPO-RA、利妥昔单抗、福坦替尼，因其新的研究进展较多，属于共识重点阐述内容。TPO-RA可对切脾或未切脾患者提供较高的反应率（Ib级，A级推荐），持续应用时可维持患者长达68年的长期疗效；利妥昔单抗对ITP患者总有效率为60%左右，但长期反应率偏低（11a级，B级推荐）；福坦替尼相关的2项随机对照临床试验均在脾切除术、TPo-RA、利妥昔单抗等多药治疗失败后患者展开，尚需要更多研究评估其疗效。共识专家考虑到部分患者自发缓解或疾病稳定的可能,脾切除术应延至诊断后1224
21、个月进行（C级推荐）。我们可以看出，ICR2019主要依据近10年ITP基础及临床研究进展对共识进行更新，而进展未涉及内容，如上述几种治疗措施相互对比，由于未见直接的疗效比较报道，ICR2019未给出相应推荐。图21CR2019原发免疫性血小板减少症(ITP)治疗概述硫p11票吟、环磷酰胺、环抱素A、达那喋、氨苯网、霉酚酸酯、长春碱类等药物因证据质量等级较低，无法在EtD框架内评估，ASH2019将其归于ITP三线治疗药物，未对其进行具体推荐。ICR2019则将其归为证据相对不足的药物，仍按字母顺序进行排序且与前版共识内容变化不大。ASH也指出本版指南的一些局限性，如部分推荐所依赖的证据水平属
22、于低或极低确定性；一些相对常见临床问题，无直接或间接证据可依，则采用专家组成员调查法，这势必存在偏倚；ASH2019指南未涉及疾病病理生理、诊断、严重或危及生命出血等问题；基于二分类比较法提出问题，并不能覆盖所有可能遇到的临床场景。因此，ASH将继续关注新证据进展，并定期对指南进行更新。附参考：2019年美国血液学会免疫性血小板减少症指南儿童部分解读免疫性血小板减少症(immunethrombocytopenia,ITP)是一种获得性自身免疫性疾病，其主要机制为血小板破坏过多及生成受阻导致血小板计数减少。一般人群中ITP的发病率为2/10万510万。新版指南提供了儿童ITP一线和二线治疗方案，
23、一线治疗方案包括观察、门诊、皮质类固醇、抗D免疫球蛋白、静脉注射免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulin,IVlG),二线治疗方案包括利妥昔单抗、血小板生成素受体激动剂(thrombopoietinreceptoragonists,TPO-RA)脾切除术。另有一些三线药物治疗但指南未给出明确建议。免疫性血小板减少症(immunethrombocytopenia,ITP)既往也被称为特发性血小板减少性紫瘢，但现在研究发现该疾病并非特发性，而是由免疫系统紊乱失调引起1,且术语“紫瘢”也具有误导性，因为几乎三分之一新诊断的ITP患者没有出血表现，仅是血小板计数低L2-3,故取消
24、这一说法，统称为免疫性血小板减少症。国际共识指出，目前以血小板计数V100Xl09/L作为诊断阈值4,包括原发性ITP和继发性ITP。原发性FrP仍然是排除性诊断，目前还没有可靠的临床或实验室指标可以确定诊断。继发性ITP是除原发性ITP外，所有其他免疫介导的血小板减少症lo原发性ITP约占80%,继发性ITP约占20%5o在2019年美国血液学会免疫性血小板减少症指南（以下简称指南）中讨论了儿童和成人ITP的治疗方案，本文主要针对儿童ITP部分进行解读。1 ITP简介1.1 流行病学成人ITP发病率约为3.3/（10万人年），儿童为1.9/（10万人年）6.4（10万人.年）L6o1.2 发
25、病机制原发性ITP发病机制涉及多种免疫细胞和免疫因子，目前认为是机体产生抗血小板抗体和（或）骨髓巨核细胞分化成熟障碍，导致血小板破坏过多和（或）血小板生成减少73o血小板自身抗体产生后，抗体结合的血小板与巨噬细胞上的FC受体结合，随后被降解。抗血小板膜蛋白自身抗体攻击骨髓中的巨核细胞并干扰血小板的生成，与抗体结合的血小板不能刺激血小板生成素生成，导致血小板生成素产生受损8-9。1.3 分类原发性ITP主要是自身免疫系统紊乱失调引起。继发性ITP:除外原发性ITP、继发于其他致病因素介导的血小板减少，包括药物诱导、自身免疫性疾病、血液系统其他疾病等。1.4 临床表现ITP的主要临床症状是出血倾向
26、增加，以皮肤黏膜自发出血、血小板减少、出血时间延长和骨髓巨核细胞成熟障碍为特征10。典型的有瘀点（不高出皮面）、瘀斑和黏膜出血，下肢瘀点常见，躯干和上肢瘀点少见，口鼻黏膜出血多见，内脏出血少见，但颅内出血严重且致命11。1.5 疾病分期因为治疗目标随着疾病的持续时间和严重程度而有所不同，因此，指南摒弃了“急性”和“慢性ITP的传统区分，将其重新划分为以下3个疾病阶段。新诊断ITP:确诊时间V3个月，自发缓解常见；持续性ITP：确诊时间在312个月内，自发缓解不太常见。慢性ITP：确诊时间12个月，自发缓解少见LiL1.6 诊断一般先由门诊医生或其他非血液病专科医生检测到血小板计数低。怀疑ITP
27、者，初步检查包括病史询问（出血史、感染史、用药史、血栓史、家族史等）、体格检查（口鼻黏膜等部位是否有出血、肝脾淋巴结触诊情况等）、实验室检查（血常规、外周血涂片、凝血相关检查等）和其他相关血液学检查8。1.7 鉴别诊断ITP的诊断没有“金标准”，排除其他可致血小板减少的疾病至关重要。可引起血小板不同程度的减少的疾病包括药物性血小板减少症、遗传性血小板减少症、肝素诱导的血小板减少症、感染（细菌、病毒、寄生虫等）、其他自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、抗磷脂综合征、自身免疫性甲状腺炎等）、血液系统疾病（急性白血病、骨髓增生异常、淋巴瘤、再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿等）、血栓
28、性血小板减少性紫瘢与溶血性尿毒症综合征等8。2指南解读该指南主要提供新诊断ITP患儿的一线治疗方案及对一线治疗无反应患儿的二线治疗方案，旨在帮助临床医生做出诊断，并提供合适的治疗方案。主要包括13条建议12,根据建议强度分为强烈推荐及有条件推荐。（1）对于新诊断ITP的患儿，若没有或仅有轻微出血（皮肤表现），不论血小板计数如何，美国血液学会（AmeriCanSoCietyofHematoIogy,ASH）指南小组都建议门诊而非住院治疗（基于疗效证据的极低确定性的有条件的建议）建议10a,10bo备注：对于诊断不明确、有社会顾虑、居住在离医院较远、无法保证随访的患者，住院治疗可能效果更好。专家小
29、组一致认为，只要患者能够与血液学专家进行及时的（2472h内）沟通，不推荐住院治疗。本指南中轻微出血的定义为任何不符合“大出血”世界卫生组织（WHO）3级或4级出血、Buchanan严重级、Bolton-Maggs和MoOn“大出血”、ITP出血评分（IBLS）2级或更高级别、危及生命或颅内出血标准的出血。（2）对于没有出血或有轻微出血的新诊断ITP患儿，ASH指南小组建议观察而不是积极行皮质类固醇或静脉注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin,IVIG）或抗D免疫球蛋白治疗（基于疗效证据的极低确定性的有条件的推荐）建议1113。目前已有的各项研究均没有表现出皮质类固
30、醇治疗的优越性，IVIG或抗D免疫球蛋白在治疗ITP中也没有显示出预期的理想效果。指南建议观察治疗，是因为新确诊ITP的儿童具有较高的自发缓解率，并且药物治疗也会产生一定程度的副反应，综合以上因素，对于没有明显出血的新诊断ITP患儿，推荐以“观察”为主要方案。以上建议可能并不适用于我国实际情况，需要临床医生根据患儿情况给出最佳建议，以免造成治疗延误，加重病情。（3）对于新诊断ITP的儿童，若他们有无生命危险的黏膜出血和（或）健康相关生命质量（HeaIth-relatedqualityoflife,HRQoL）降低，ASH指南小组建议皮质类固醇疗程不超过7d（基于疗效证据的极低确定性的强烈建议）
31、建议14。专家小组一致认为，持续使用皮质类固醇超过7d获益可能很小。这是基于儿童出血风险低，自然缓解率高，以及缺乏长期服用皮质类固醇对治疗有益的证据，并且长期使用皮质类固醇的副反应也是不容忽视的。（4）对于新诊断ITP的儿童,若他们有无生命危险的黏膜出血和（或）HRQoL降低，ASH指南小组建议使用强的松24mg（kgd）,每日最大剂量为120mg,共57d,而不是地塞米松（0.6mg（kgd）,每日最大剂量为40mgkg,共4d治疗（基于疗效证据的极低确定性的有条件的推荐）建议15。目前没有研究证实地塞米松与泼尼松相比具有更理想的治疗效果。专家小组提出重复使用地塞米松会增加总的皮质类固醇暴露
32、，且地塞米松副反应比泼尼松更严重，我国2013年版儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗建议里面提出，大剂量地塞米松可作为泼尼松治疗无效的二线方案，但需要酌情使用。就皮质类固醇与WIG及抗D免疫球蛋白相比，指南小组推荐使用皮质类固醇治疗，IVIG与抗D免疫球蛋白疗效相似（基于疗效证据的低确定性的有条件的推荐）建议1618。专家小组通过各项研究发现，抗D免疫球蛋白在血小板持久反应方面显示出较大的优越性，但没有发现该疗法在降低大出血方面的益处，抗D免疫球蛋白严重但少见的不良反应主要为致命性血管内溶血。专家小组推荐皮质类固醇治疗，可能与皮质类固醇价格低廉，易获得，而抗D免疫球蛋白价格高昂，不易获得，且对使
33、用者有要求（脾脏完整，RH+患者）有关。IVlG在治疗ITP方面并没有明显优于皮质类固醇，无论是持久反应还是长期缓解，或是预防大出血等疗效指标方面都没有观察到理想的使用效果。IVIG不良反应主要是血栓形成和肾功能衰竭。根据现有的大量证据，IVlG与抗D免疫球蛋白在治疗ITP方面具有相似的效果，两者都有严重但少见的副反应，但在该指南中没有提供具体的药物使用方法，临床医生在使用这两种药物时可能需要根据国内最新ITP诊疗建议以及患儿具体病情调整用法用量。（5）存在无生命危险的黏膜出血和（或）HRQoL降低，并且对一线治疗没有反应的ITP患儿，ASH指南小组建议使用血小板生成素受体激动剂（thromb
34、opoietinreceptoragonists,TPO-RA）而非利妥昔单抗或脾切除术治疗（基于疗效证据的极低确定性的有条件的推荐）建议19、20。虽然目前没有相关的随机对照实验比较这三者的优劣，但是已有的大量证据显示，TPO-RA在治疗对一线疗法无反应的ITP患儿中具有适度的好处，与利妥昔单抗相比，TPO-RA减少了出血事件，并且有利于皮质类固醇药物的减停。不良反应方面，TPo-RA没有显示出严重不良反应，而利妥昔单抗则可能因为持续性低丙种球蛋白血症，增加了感染的风险。一个疗程的利妥昔单抗与1个月的小剂量TPO-RA成本相似，但TPO-RA可能需要长期使用，利妥昔单抗的成本将会更低。这两种
35、治疗方案的选择其实取决于患者本人取向偏好，如果患者希望短期治疗，那么利妥昔单抗可能是较优选择。此外，需要限制饮食的口服药物（eltrombopg,艾曲珀帕）说明书建议在进食含有钙、镁、铝或铁元素后至少4h再服用8或每周去医院注射药物（romiplostim,罗米司亭）可能会影响患者的生活，所以这两种药物各有优劣，医生需要告知患者它们各自的优缺点以及需要注意的各种事项。对于脾切除术，研究发现脾切除术缓解率（68.5%）高,在紧急情况下（例如对皮质类固醇和IVIG无效的危及生命的出血），脾切除术甚至是首选的治疗方法，因为TPO-RA或利妥昔单抗治疗不会立即生效。所有患者术前都应接种肺炎链球菌疫苗、
36、乙型流感嗜血杆菌疫苗和脑膜炎球菌疫苗13。对于儿童来说，脾切除术不应在确诊后12个月内进行，因为儿童在12个月内的自发缓解率高，在这一段时间内进行手术可能不太合适。脾切除术的术后并发症很多，包括术后出血、感染、血栓形成等等，需要密切关注，如果患者看重有长期缓解的短期治疗方案，脾切除术可能更适合。在费用方面，虽然一次性手术费用很高，但考虑到TPO-RA可能需要长期使用，最终还是脾切除术的费用较低，这可能也是一部分患者选择脾切除术的理由之一。专家小组在该指南中推荐使用TPo-RA,但就利妥昔单抗和脾切除术两者比较而言，小组更加推荐利妥昔单抗建议21。根据现有的证据，使用利妥昔单抗的相关风险比脾切除
37、术要小，但也是不容忽视的。笔者认为小组将脾切除术列为最后选择是非常有临床指导意义的，临床医生需要严格掌握脾切除术的适应证和禁忌证,在患者病情严重、难以控制且上述治疗无效的情况下，可能才需要行脾切除术。（6）指南中也提出一些未经专家小组系统审查和评估的药物治疗，这些药物在临床上较少使用，毒副反应大，需慎重选择，本文仅简述以下几种药物，不作为临床指导12硫p11票吟：一种免疫抑制剂，自1957年以来一直用于预防实体器官移植后排斥反应和治疗自身免疫性疾病；主要不良反应为恶心、感染、肝功能异常、中性粒细胞减少和贫血。环磷酰胺：一种与氮芥有关的化疗药物，自1959年以来一直用于治疗恶性疾病（大剂量），也
38、作为免疫抑制剂用于治疗自身免疫性疾病（小剂量）；儿童剂量是1.53.0mg/（kgd）;主要不良反应是骨髓抑制、感染、继发性恶性肿瘤和出血性膀胱炎。环抱素A：是一种天然产物（由11个氨基酸组成的环肽），自1983年以来一直作为免疫抑制剂使用；它降低T细胞活性，被广泛用于器官移植和自身免疫性疾病治疗；通常起始剂量为36mg（kgd）,成人和儿童的最高剂量均为200mg;主要不良反应包括牙龈增生、高血压和肾毒性。霉酚酸酯：青霉属真菌的产物，商品名为骁悉，自1995年以来一直用作免疫抑制剂，以防止实体器官移植排斥反应和治疗一些自身免疫性疾病；儿童剂量为1300mg（m2d）,最大剂量为2000mg;
39、主要不良反应为腹泻、中性粒细胞减少、贫血和病毒感染，长期使用可使恶性肿瘤和进行性多灶性白质脑病的风险略有增加。长春碱类：长春新碱和长春花碱，自1993年以来一直用于治疗白血病和淋巴瘤；每周静脉滴注长春新碱儿童每周1.5mg（m2次）或Img/次或长春花碱（儿童每天6mgm2）;几乎所有患者都有副反应，最常见的是神经病变、骨髓抑制、便秘和低钠血症。3结语对于儿童ITP,现不主张积极行药物治疗，而是予以更大程度上的观察随访，若观察随访过程中发现患儿病情进行性加重（表现为出血倾向增加），则需要药物干预治疗14,2018年JWG（JointWorkingGroup）指南中关于儿童ITP的诊疗中也提到对
40、于没有或仅有轻微出血的儿童和青少年，通常不推荐对新诊断ITP进行治疗，仅有血小板计数低并不是开始治疗的指征8。首选药物是皮质类固醇，即激素类药物，临床常用泼尼松、地塞米松，两者价格低廉，均有口服制剂，容易获取。IVlG和抗D免疫球蛋白价格高昂，但不需要每天服用，可能对于服药依从性差的患儿（婴幼儿）更加合适，但也需要考虑到持续使用所要花费的金钱以及虽少见但严重的副反应。指南中也多次提到需要根据患儿的实际情况来选择具体的治疗方案，临床医生也要根据患者的病情提供最优方案。在疾病的初始阶段，出血症状仍然频繁，患者及其家属必须学会如何正确应对血小板减少症15。在ITP治疗中，家庭护理其实更加重要，家长需
41、要予以患儿更多的照顾，帮助患儿建立良好的生活习惯及规律服药，并与专科医生保持密切的联系，在保证随访的情况下尽量不影响正常的生活习惯。家属还应认识到除了出血症状和低血小板计数外ITP患儿还存在一些其他症状，如认知障碍、疲劳、虚弱、抑郁等，这些症状如果出现需要积极进行干预。ITP患者可以参加体育运动，但在血小板计数较低时（V50xl09L）,应避免格斗和接触性运动（如橄榄球、足球、冰球），游泳、自行车和田径不成问题16。指南也提到了未来有关ITP的研究方向，比如更好地对出血进行分类并确定影响出血的因素，以确定哪些有出血风险的儿童将从治疗中受益；预测治疗反应的生物标志物的确定；评估与使用皮质类固醇相关的不良反应的影响程度；一线药物的有效性比较试验，不仅要考虑疗效，还要考虑成本、副反应和患者报告的结果；儿童新型二线药物的补充研究等等。这些研究结果可以补充目前指南中欠缺的部分，更好的完善指南，为ITP患者提供更加便捷有效的治疗方案。
