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1、题目：厂房、设施、设备确认程序编号：CZ6-00004-01制定人：制定部门：公用工程车间（常州）制定日期：年月日技术审核人：审核部门：公用工程车间（常州）审核日期：年月日技术审核人：审核部门：工程设备部（常州）审核日期：年月日技术审核人：审核部门：QA（常州）审核日期：年月日文件格式审核人：审核部门：QA（常州）审核日期：年月曰批准人：批准部门：质量管理部（常州）批准日期：年月曰颁发部门：质量管理部（常州）生效日期：年月日复审日期：年月日分发部门分发份数质量管理部（常州）1制造部（常州）1工程设备部（常州）1公用工程车间（常州）1各生产车间和辅助车间（常州）各1份一目的制定厂房、设施、设备确
2、认范围、程度、方法指导原则，确保确认工作全面性、一致性、合规性。二.适用范围适用于药品生产活动中涉及的厂房、设施、设备的设计确认（DQ）、安装确认（IQ）.运行确认（OQ）、性能确认（PQ）以及再确认活动。三.责任者1.公用工程车间（常州）：负责厂房、设施、本部门设备的确认文件的制定；2 .设备科（常州）：负责设备确认文件的制定；3 .生产车间/仓库/QC（常州）：协助公用工程车间（常州）和设备科（常州）完成本部门厂房、设施和设备确认文件的制定；4 .制造部（常州）部长：负责审核确认方案及确认报告5 .工程设备部（常州）部长：负责审核确认方案及确认报告，监督确认过程，对确认报告最终结论进行评价
3、；6 .QA（常州）主管：负责厂房、设施、设备确认方案、报告的审核；7 .质量管理部（常州）部长：负责厂房、设施、设备确认方案、报告的审核和批准，在确认合格后签发确认合格证书。四.相关定义O五.工作程序1.厂房、设施、设备确认分类1.1. 厂房、设施、设备确认包括首次确认、改变性再确认、定期再确认三种类型。1.2. 新厂房、设施、设备首次确认过程包括设计确认（DQ）、安装确认（IQ）.运行确认（OQ）、性能确认（PQ）四个阶段。1.3. 需进行确认活动的厂房包括用于生产、仓储、质量控制的厂房，确认以整个单体建筑物为对象，同一栋建筑物若有多个部门，则可以以部门为单位，厂房确认涉及其内一般设施，如
4、：配电系统、辅助区HVAC系统、工业介质系统（真空、工业蒸汽、冷热媒等）、给排水系统、消防设施（火灾自动报警系统、自动灭火系统、消防栓系统、防烟排烟系统、应急广播、应急照明、安全疏散设施等）、安防系统（摄像监控系统、门禁系统、可燃气体监测系统等）、防雷系统、通信系统（电话、网络）等。1.4. 需进行确认活动的设施包括生产、仓储、质量控制区域的关键设施，确认以每个系统为对象，如洁净区HVAC系统、注射用水制备及贮存分配系统、纯化水制备及贮存分配系统、纯蒸汽制备及分配系统、洁净压缩空气制备及分配系统、无菌氮气制备及分配系统、外置ClP系统、仓储物料自动拣选系统、空调自控系统等。1.5. 需进行确认
5、活动的设备包括直接用于生产过程的设备即生产设备，以及辅助生产、仓储、质量控制的关键设备，这类关键设备包括：辅助生产、仓储、质量控制活动的工器具清洗、灭菌设备、洁净工作服清洗、灭菌设备、培养皿灭菌设备、恒温恒湿箱、用于物料存储等的冷库、冰箱等。确认以每台设备为对象，涉及联动线可以整线作为确认对象，如洗烘灌联动线、制粒线、包装线等。2 .厂房、设施、设备首次确认2.1. 厂房、设施、设备首次确认应按时间顺序分开进行设计确认、安装确认、运行确认以及性能确认。2.2. 设计确认的前提条件是厂房、设施、设备的用户需求说明已确定，且设备供应商已根据用户需求说明完成详细设计标准，厂房、设施设计单位已完成工程
6、设计；安装确认的前提条件是工程施工单位、设备供应商已根据设计确认合格的工程设计图纸、设备制造标准等完成厂房、设施、设备的建造、安装及制造；运行确认、性能确认的前提条件是厂房、设施、设备已通过建造、安装、制造单位的测试及经办部门、使用部门、设计单位的验收及测试。23首次确认的四个阶段的确认方案应单独编制，且安装确认实施的条件之一是取得设计确认合格证书，运行确认实施条件之一是取得安装确认合格证书，性能确认实施条件之一是取得运行确认合格证书。2.4. 设计确认、安装确认、运行确认、性能确认四个阶段的确认范围及程度应通过风险评估确定。3 .厂房、设施、设备改变性再确认3.1. 当厂房、设施、设备发生更
7、新、改造、重大维护活动时，应根据变更控制规程CZ5-00066要求出具变更申请，若变更活动被识别为可能影响产品质量时，应进行再确认工作，再确认范围可以局限于发生变化的部位，并按首次确认的流程进行，根据实际情况可以省略部分确认过程，如设计确认等。改变性再确认采用前验证或者同步验证方式应在变更审批表CZ5117中明确批示。若变更活动被识别为不影响产品质量，则可不进行再确认工作。3.2. 当厂房、设施、设备发生不良的质量趋势，且经过检查、维护其不良的质量趋势未有改善的情况，应进行改变性再确认工作。3.3. 下列改变性活动可结合风险评估开展再确认工作：一厂房用途改变；一厂房内部洁净室彩钢板、门等改造（
8、环境被破坏）；一洁净区HVAC系统高效更换；一单向流系统改造或维护（改造或维护涉及高效、风机）；一洁净区停止运行超过3个月后重新启用；一纯化水制备系统反渗透之后功能段发生更换或主要部件更换（如RO膜、EDl模块等）；一制药用水贮存分配系统发生管道改造（如增加使用点、管道更换涉及焊接工作等）；一制药用水制备或贮存分配系统停用超过1个月后重新启用；一设备移位（需要重新安装，且装运、安装影响设备关键性能）；一设备停用超过6个月后重新启用；一设备更新、改造、维护存在影响产品质量的风险，或存在影响关键辅助设备的关键性能的风险，如压片机增加一套新模具、无菌制剂隧道烘箱更换高效过滤器、灭菌柜运行程序升级、包
9、装机检测剔废装置改造、离心机转鼓大保养、工器具灭菌柜真空系统维修等。3.4. 改变性再确认范围及程度应根据风险评估后确定。4 .厂房、设施、设备定期再确认4.1. 厂房、设施、设备定期需进行再确认，即使在确认周期内未发生任何改变，具体频次按照验证管理规程CZ600001要求执行。4.2. 定期再确认范围可以根据以下方法获得：一统计一个确认周期内发生的历史故障、改造、异常事件、偏差、纠正预防措施，并形成清单，通过风险评估确定确认范围，如部件维修、更换进行的安装确认，技术改造后的功能确认、性能确认，涉及异常事件应急处理程序的相关操作规程的确认，维护规程中预防性维护项目的确认等；一确定影响厂房、设施
10、、设备性能的关键运行参数，如厂房各项环境参数检测数据、制药用水电导率、微生物、TOC数据、压片机运行速度与不合格品量、灌装机装量误差值，统计该类运行参数的历史数据并形成趋势图，可以以近三个月数据为准，选择存在波动的参数，对影响参数波动的项目进行确认；一下列关键项目在每次确认时均应得到开展，无菌制剂灭菌柜热分布、热穿透、生物指示剂挑战性试验等项目的确认；无菌制剂隧道烘箱热分布、热穿透试验、悬浮粒子数检测等项目的确认；洁净区HVAC系统风量、换气次数、压差、单向流流型测试、高效检漏、洁净度等级定级等项目的确认：臭氧消毒系统臭氧浓度的确认：制药用水系统总出、总回、各使用点水质检测等项目的确认；一确定
11、厂房、设施、设备启动频次较低的安全保证措施，确认相关安全保证措施有效性，包括硬件措施、文件程序等；一其它通过风险评估确定为中、高风险的项目。5 .厂房、设施、设备确认范围及程度风险评估5.1. 厂房（含厂房内一般设施）确认风险点一厂房选址及周边环境是否合理，其上风向是否有不利药品生产、贮存、检验的污染源，其周边道路、植物等是否不易尘土或花粉等微粒；一厂区内生产、行政、生活、辅助区相对地理位置是否合理，人流、物流是否合理；一厂房内部工艺平面布局是否能满足工艺要求，功能布局是否能最大限度避免交叉污染、发生混淆、差错事件；一厂房内部人流、物流走向是否合理，是否能最大限度避免交叉污染、发生混淆、差错事
12、件；一厂房防虫兽措施是否合理，能否防止飞鸟、蚊蝇、老鼠、蚂蚁等虫兽进入厂房内部；一厂房相关区域通风、照明等是否符合要求；一是否根据工艺及GMP要求布置相应洁净度等级的洁净区、单向流系统，各区域洁净等级是否符合要求；一洁净室吊顶、隔墙、地面材料设计选型是否能最大限度防止产生污染，是否能便于清洁，是否密封；一与洁净区相关的传递窗、气锁间、风淋室、水池、消防系统、电气控制柜、地漏、管道等设施是否能达到预期目的，是否会对洁净区造成污染；一有如静电、震动、电磁干扰等特殊控制要求的是否符合要求；一厂房是否有合理、有效的日常管理指导文件；一设计单位、施工单位是否具备相应的资质，人员是否具备相应的资质及经验：
13、一竣工资料是否齐全、审核归档。5.2. 洁净区HVAC系统一根据工艺选择洁净区洁净度等级是否符合GMP要求；一根据本地气候条件及外部空气质量，空气处理流程是否能持续达到预期的目的；一根据工艺及GMP要求压差梯度是否符合要求；一送风量、回风量、排风量是否能持续维持系统的压差梯度及规定的换气次数，风量是否平衡；一新风量是否能维持洁净区正压及人员舒适度要求；一是否按照工艺及GMP法规要求提供合适的送风温湿度，是否考虑季节变化、产热、产湿源影响等因素；一各功能间换气次数是否符合要求；一各功能间气流流型、换气次数是否能保证系统的自净能力，其自净时间是否符合要求：一净化空调机组新风口是否有防蚊虫、防雨措施
14、，是否有效；一净化空调机组表冷器、加热、加湿器是否能满足温湿度处理要求，是否预留一定的安全系数；一净化空调机组初效、中效等过滤器是否达到对空气中微粒的预处理作用，风阻对风量、送风正压的影响是否在受控范围内，是否有压差监控装置能及时发现问题；一净化空调机组表冷器是否有防冻措施，在新风温度低于冰点时不会出现冻裂表冷器现象；一净化空调机组表冷器是否有积水盘，冷凝水是否能及时排出；一净化空调机组风机是否能持续提供符合要求的风量、送风正压；一净化空调机组机箱保温、密封是否良好，有无漏风、凝水现象；一净化空调机组是否方便更换初效、中效等过滤器，是否方便维护风机，有无合适的检修门、检修照明、检修空间；一风管
15、尺寸是否与风量相适应，是否考虑风管的延程阻力的影响，风管、软接等是否有漏风现象；一高效静压箱有无检漏测试孔、下调节风阀机构，高效选型是否符合对应洁净度等级要求，高效安装是否密封，检漏是否符合要求；一散流器的选择是否有利于气流流型；一回风口的位置、大小是否有利于气流有效的净化功能间；一排风机组选型是否满足排风量的需求，是否已考虑排风管延程阻力的影响，排风系统是否有防止倒灌的措施，对于除尘排风吸风口是否能有效捕捉尘埃，对于除尘、排湿排风是否能有效防止粉尘、水滴掉落造成污染；一单向流系统结构是否能覆盖工作区域，形成有效的保护空间，其流型是否符合要求，有无检漏测试孔，高效选型是否符合对应洁净度等级要求
16、，高效安装是否密封，检漏是否符合要求，风机选型是否能够保证风速符合要求；一系统空间消毒方法选择是否符合要求，如臭氧消毒其浓度、时间是否符合要求；一系统是否有合理、有效的清洁、操作、维护、消毒指导文件；一设计单位、施工单位是否具备相应的资质，人员是否具备相应的资质及经验；一竣工资料是否齐全、审核归档。5.3. 制药用水制备及贮存分配系统一制药用水选择是否符合工艺要求，其质量标准是否符合药典要求；一纯化水制备系统原水质量标准、稳定性是否符合要求；一制药用水制备系统输出能力是否满足用户需求；一纯化水制备系统工艺流程是否是公司常用的处理流程，是否存在新工艺；一原水箱是否会对原水造成污染；一机械过滤器是
17、否能持续保证浊度在控制范围内；一絮凝剂、PH调节剂等加药量是否定、有效；一活性炭过滤器是否能保持保证余氯在控制范围内；一反渗透前水质硬度要求是否在控制范围内，软化器能否保证持续有效；一反渗透膜运行参数是否在控制范围内，如温度、压力、产水率等；一反渗透后段管道、阀门选型是否符合要求，是否密封、是否有死角与容易滋生微生物的点；一不合格水是否能及时排放，是否会污染合格的纯化水；一监测控制仪表是否在校准范围内；一制药用水贮存分配系统总出、总回、各使用点是否方便取样，其质量标准是否符合药典要求；一分配系统储罐材质、内表面处理是否符合要求，呼吸器、喷淋球是否能达到预期的目的，储罐能否排空；一循环泵选型（材
18、质、流量、杨程）是否符合要求，能否排空；一换热器选型（材质、管式）是否符合要求，能否排空，泄漏测试能否通过；一管道、阀门系统是否符合要求，包括管道、阀门材质选型，施工的焊接工艺、坡度、3D原则、吹扫、清洁、酸洗钝化等要求，阀门是否使用隔膜阀，系统是否存在死角、盲管；一使用量达到峰值时，系统供水压力是否仍能符合要求，回水流速是否仍能符合要求；一纯化水制备系统长时间停运，再次产水时微生物是否符合要求；一制药用水分配系统每天的置换率是否不低于2次；一制药用水系统是否能有效防止微生物滋生，是否有符合要求的消毒、灭菌措施；一是否规定制药用水微生物污染警戒限度、纠偏限度，其控制措施是否符合要求；一自动控制
19、系统其逻辑控制是否与要求功能一致，其参数设定是否安全有效；一系统是否有合理、有效的清洁、操作、维护、消毒、灭菌指导文件；一设计单位、施工单位是否具备相应的资质，人员是否具备相应的资质及经验；一竣工资料是否齐全、审核归档。5.4. 无菌气体制备及贮存分配系统一压缩空气、高纯氟质量标准是否符合要求；一制备系统的输出能力是否满足要求；一分配、输送系统是否选用不易生锈、脱落颗粒物的材质：一末端过滤器选型、完整性是否符合要求。5.5. 制药设备一是否满足工艺要求；一其生产能力是否符合要求（包括生产速度、批量、连续运行时间等能力参数）；一规格件、模具的规格、精度是否符合要求，是否方便更换、调节；一是否方便
20、清洁，需清洁部位、在线或拆卸清洁的方法、清洁剂耐受性等是否符合要求；一是否满足消毒或灭菌要求；一中控质量参数是否符合规定要求的范围；一最终质量参数是否符合规定要求的范围；一污染、交叉污染控制水平是否符合要求，与物料直接接触部位材质是否与产品发生反应，是否有脱落物会污染产品，所用润滑剂、冷却剂、加热剂是否会污染产品，是否有措施防止污染物介入，其清洁方法是否可以防止交叉污染；一混淆、差错控制水平是否符合要求，合格品与不合格品是否能有效隔离；一安全保护功能是否符合要求，过热、过载、短路、漏电、急停、故障等停机保护是否符合要求；一设备是否有合理、有效的清洁、操作、维护、消毒、灭菌指导文件；一制造单位是
21、否具备相应的资质；一档案资料是否齐全、审核归档。6 .确认合格要求或标准及确认方法、试验设计参考（按最新版本）6.1. 法规一中国药典；一欧洲药典；一美国药典。62标准一洁净厂房设计规范（GB50073）;一医药工业洁净厂房设计规范（GB50457）;一采暖通风与空气调节设计规范（GB50019）;一室外排水设计规范（GB50014）;一室外给水设计规范（GB50013）;一工业企业照明设计规范（GB50034）;一建筑结构荷载规范（GB50009）;一建筑设计防火规范（GB50016）;一爆炸和火灾危险环境电力设计规范（GB50058）;一厂矿道路设计规范（GBJ22）;一通风与空调工程施工
22、质量验收规范（GB50243）;一洁净室施工及验收规范（GB50591）;一现场设备、工业管道焊接工程施工及验收规范（GB50236）;一工业金属管道工程施工验收规范（GB50235）;一给水排水管道工程施工及验收规范（GB50268）;一洁净室及相关控制环境国际标准（ISol4644）o6.3. 指南一药品GMP实施指南；一药品生产验证指南；一厂房调试手册（APPA）;一药品注册技术要求国际协调会（ICH）、非肠道类药物协会（PDA）、国际制药工程协会（ISPE）美国机械工程师协会（ASME）、美国采暖制冷与空调工程师学会（ASHRAE）发布的指南。6.4.SOP-验证管理规程CZ6-000
23、01；-厂房、设施、设备确认程序CZ6-00004；-厂房与设施管理规程CZI-OOOO6；-虫兽防范管理规程CZI-OOOO7；-厂房环境监测规程4-00427：-设备档案管理规程CZ4-00001；-二级库备品备件管理规程CZ400002；-设备前期管理规程CZ4-00005；一设备使用管理规程CZ4-00006；-设备维修管理规程CZ4-00007；-设备泄滑管理规程CZ4-00008；一模具管理规程CZ4000U；-压缩空气监测规程CZ5-00084；-高纯氮管理规程CZ5-00112；-洁净室（区）悬浮粒子数的检查CZ5-00139;-洁净室（区）沉降菌的检查CZ5-00140；-洁
24、净室（区）浮游菌的检查CZ5-00141；-洁净室（区）表面微生物监测规程CZ5-00142;-洁净厂房消毒规程CZ3-00021；-生产车间和仓库门禁卡管理规程CZl-Ool30。6.5. 其它一供应商提供的说明书、手册、IQ、OQ文件等;一相关技术文献O7.确认方法7.1. 设计确认列出设计所需确认的项目，根据“6.”中相关文件制定要求或标准，然后审查设计单位提供的设计图纸（包括厂房全套图纸、设备总装图、P&ID图、系统回路图等）、被接受的用户需求说明、合同等资料，选择合适的判定或测试方法，确认是否符合要求或标准。7.2. 安装确认列出安装所需确认的项目，根据“6.”中相关文件制定要求或标
25、准，然后审查施工单位或制造单位提供的竣工资料、图纸、合格证、证明文件等文件资料，仪表等校验合格证书，监理部门或使用部门脸收、测试记录，现场查看实际安装情况，选择合适的判定或测试方法，确认是否符合要求或标准。7.3. 运行确认列出运行所需确认的项目，根据“6.”中相关文件制定要求或标准，然后审查厂房、设施、设备相关的SOP,施工单位或制造单位提供操作、维护手册，现场进行功能测试，选择合适的判定或测试方法，确认是否符合要求或标准。7.4. 性能确认列出性能确认的项目，根据“6.”中相关文件制定要求或标准，针对不同的确认项目进行试脸设计，选择合适的判定或测试方法，确认是否符合要求或标准。性能确认的试
26、验设计应具备统计学意义，至少进行三次测试。7.4.1. 生产设备应设计连续三批产品正式生产试验，可与工艺验证共用一个试验结果。7.4.2. 洁净区HVAC系统、无菌气体关键性能参数应连续检测三次。1.1.1. 制药用水系统水质取样检测分三个阶段，第一阶段为14天，每天对制备系统出水口、储罐出水口、回水口取样全检，车间使用点循环全检4次；第二阶段为14天，每天对制备系统出水口、储罐出水口、回水口取样全检，车间使用点循环全检2次；第三阶段为一年，对制备系统出水口、储罐出水口、回水口以及使用点按日常监控要求进行取样检测。7.4.4. 纯化水第一阶段14天取样检测合格后，方可开展注射用水第一阶段的水质
27、检测；特殊情况下（如工期问题），在纯化水第一阶段前7天取样检测合格后，即可开展注射用水第一阶段水质检测，并需在确认方案中注明。如果纯化水后7天检测结果超过标准规定限度，QC（常州）按照实验室分析结果超标、超常的处理CZ5-00009进行处理，同时立即通知QA（常州）采取相应措施。待水质异常原因确认，问题得到整改后重新开展纯化水、注射用水水质确认工作。7.4.5. 水系统局部改造或维护等改变性再确认水质监测点和频次按照下表要求执行，再确认方案可以制定更严格的水质监测点和频次要求。项目监测点检测频次检测人员循环系统中安装新使用点或拆除旧使用点新使用点或旧使用点前1个使用点，后2个使用点连续三天全检
28、QC（常州）机械过滤器、活性炭过滤器、软化器内填料更换机械过滤器出水、活性炭过滤器出水、软化器出水检测一次浊度、余氯和硬度公用工程车间（常州）一级RO膜更换制备系统产水口一天全检QC（常州）二级Ro膜更换、EDI更换、混床树脂更换制备系统产水口连续三天全检QC（常州）循环泵更换储罐出水口一天全检QC（常州）储罐更换设备产水口、储罐出水口、回水口每7天循环全检2次，共14天，第一周检测合格投入使用QC（常州）蒸馅水机冷凝器更换设备产水口、储罐出水口、回水口、车间使用点每7天循环全检2次，共14天，第一周检测合格投入使用QC（常州）7.4.6.臭氧消毒系统对应风险区域（换气次数低功能间、处于风管末
29、端功能间、人员活动频繁功能间、与洁净度等级低区域连通功能间）需连续开展三个周期的臭氟浓度检测；臭氧消毒效果及周期的确认按照下表中的要求开展：臭氧消毒周期检测项目及时间检测区域浮游菌沉降菌15天第一周期第5天、第10天、第14天、第15天臭氧消毒系统对应风险区域（换气次数低功能间、处于风管末端功能间、人员活动频繁功能间、与洁净度等级低区域连通功能间）第二周期第14天、第15天第三周期第15天30天第一周期第10天、第20天、第29天、第30天第二周期第29天、第30天第三周期第30天8.确认方案、报告要求8.1.结合验证管理规程CZ6-00001要求，厂房、设施、设备确认方案包括：封面、目录、确
30、认概述（确认对象、确认原因、确认目的、确认需知）、确认组织机构及职责（确认评审小组、确认实施小组）、确认范围及程度风险评估、确认实施计划、确认内容（确认实施培训、确认测试仪器溯源、确认依据文件审核、确认项目、确认试验设计、确认记录设计、确认不符合项处理）、确认总结（确认过程综述、风险回顾）、确认评价及建议、确认合格证书、附页、附件。82确认内容中每个确认项目应有具体要求或标准，可以参考6中相关文件，并选择合适的判定或测试方法。描述判定过程，记载测试过程记录，最终对照要求或标准，作出结论：“通过”、“不通过”，具体可以参照下表：序号要求或标准判定或测试方法判定或测试过程记录结论签名8.3.应严格
31、按照批准的确认方案实施确认工作，并及时汇总确认记录，确保确认记录与方案设计表格等一致，完成总结、评价及建议后，确认报告由QA（常州）主管审核批准，质量管理部（常州）部长签发确认合格证书。六 .制定依据1 .本文件制定依据为药品生产质量管理规范（2010年修订）。2 .根据文件管理规程CZl-（XX）01要求，结合常州基地的实际情况进行修订。七 .相关文件和记录1.相关文件文件代号文件名称CZ6-00001险证管理规程CZ5-00066变更控制规程CZ5-00009实验室分析结果超标、超常的处理2.相关记录无O八.附录无O九.变更记载编号生效日期本次变更原因、依据及详细变更内容CZ6-00004-01/首版文件。
