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1、成人肠外营养脂肪乳注射液临床应用指南2024重点内容为规范肠外营养脂肪乳注射液的应用，中华医学会肠外肠内营养学分会与中国医师协会外科医师分会临床营养专家工作组组织国内相关领域专家,参照最新临床指南编撰国际标准规范，通过检索国内外文献，汇总临床证据，应用德尔菲法并结合我国专家经验，形成成人肠外营养脂肪乳注射液临床应用指南（2023版），旨在推动肠外营养脂肪乳注射液的合理应用。一、脂肪乳注射液的分类脂类广泛存在人体内，是细胞膜的组成成分。在营养方面，脂类能提供热量和必需脂肪酸，并能协助脂溶性维生素吸收。脂类在小肠经胆汁中胆汁酸盐的作用，乳化并分散成细小微团后才能被消化酶消化。在十二指肠和空肠上段以
2、脂肪酸形式通过肠黏膜，经淋巴及门静脉途径进入肝脏，在肝细胞线粒体内代谢。脂肪酸根据碳链长度可分为短链（6CX中链（612C）和长链（12C）脂肪酸。根据饱和程度，即是否含有碳碳双键，分为饱和与不饱和脂肪酸。不饱和脂肪酸如果只有1个双键，称为单不饱和脂肪酸(monounsaturatedfattyacid,MUFA),如油酸；有2个双键，称为多不饱和脂肪酸(polyunsaturatedfattyacid,PUFA)z如亚油酸、亚麻酸等。根据从不饱和脂肪酸碳链的甲基端碳位算起的第一个不饱和键位置,分为m3、-6和-9脂肪酸。鱼油中主要为33脂肪酸,大豆油中主要为3-6脂肪酸,橄榄油中主要为脂肪酸
3、。根据体内是否可以合成，脂肪酸分为必需脂肪酸(essentialfattyacid,EFA)和非必需脂肪酸。EFA因机体不能合成或合成太少，必须依靠外源性补充，主要是亚油酸和亚麻酸。以上结构特点决定了脂肪酸在代谢、炎症反应、免疫应答、氧化应激、凝血机制、器官保护及创伤愈合等多方面的功能。脂肪乳注射液是油、磷脂乳化剂、等渗剂和注射用水制成的稳定的水包油型制剂。油以TG形式存在。临床应用的脂肪乳注射液分类参考脂肪酸分类。根据脂肪酸碳链长短，分为长链脂肪学侨口中/长链脂肪乳，后者根据碳链和三酰甘油键的结合情况，分为物理混合的中/长链脂肪学侨口结构中/长链脂肪乳。根据油的来源，包括大豆油脂肪乳、橄榄油
4、脂肪乳、鱼油脂肪乳等。同时，随着临床需求的发展，还出现了多种油成分混合制剂，方便临床选择应用。二、脂肪乳注射液的应用指征推荐意见1:脂肪乳注射液可提供能量及EFA,调节糖脂供能比例，并发挥节氮作用，是肠外营养中必要的成分。（证据级别：高；推荐强度：强；专家投票：强烈同意为89.4%,同意为10.6%,不同意为0,不明确意见为0）三、不同脂肪乳的临床药理特点及选择推荐意见2:实施肠外营养时，应选择大豆油长链脂肪酸为基础的脂肪乳剂，以保证EFA供给，可联合使用鱼油脂肪乳、中链脂肪孚侨口（或）橄榄油脂肪乳，调节脂肪酸构成，发挥不同药理作用，协助改善患者的临床结局。（证据级别：中级；推荐强度：强；专家
5、投票：强烈同意为48.9%,同意为46.8%,不同意为4.3%,不明确意见为0）（一）长链及中/长链脂肪乳大豆油脂肪乳的主要成分为长链甘油三酯（longchaintriglyceride,LCT）,其在补充能量的同时,可满足机体EFA需求。EFA缺乏常发生在长期低或无脂肪乳输入或脂肪摄入患者，通常持续时间13周即可出现，需每日补充含有亚油酸的脂肪乳，即每日能量需求的2%4%应由亚油酸供给。大豆油脂肪乳中-6：-3脂肪酸的比例约为7：1,6脂肪酸在体内主要代谢为二十烷酸(花生四烯酸)，再进一步代谢为前列腺素、血栓素和白三烯等，这些促炎介质有增加氧化应激和全身炎症反应的风险。中/长链脂肪乳包括由L
6、CT和中链甘油三酯(medium-chaintriglyceride,MCT)物理混合而成的制剂(以下缩写为MCT/LCT)和LCTxMcT化学合成的结构脂肪乳(structuredtriglyceride,STG1与LCT比较，MCT具有抗过氧化、促炎作用小的特点，对肝功能影响较小，并可调节免疫。由于MCT的脂肪酸碳链不含不饱和双键,其代谢不依赖肉碱系统转运至线粒体，血清廓清和氧化速率均高于LCTz可快速供能。此外，MCT代谢过程中产生的酮体可促进免疫细胞和肠黏膜上皮细胞增殖。但MCT存在如下缺点：(1)EFA含量少，单独使用无法提供足够EFAo(2)代谢过程产生酮体，有引起酸中毒的风险。(
7、3)可通过血脑屏障，有诱发中枢神经系统毒性的风险。因此，MCT并不适合作为唯一脂肪来源。STG是将等摩尔数的LCT和MCT混合后水解和酯化反应形成的混合物，其中约75%为混合链甘油三酯，即甘油上的三个碳键，与长链脂肪酸和中链脂肪酸随机结合,形成稳定的结构甘油三酯。相对于MCT/LCTzSTG代谢多为单一化合物代谢，不会由于MCT快速分解引起的体内LCT积累。3项纳入肠外营养患者的Meta分析结果显示：与LCT或MCT/LCT比较，STG可显著升高前白蛋白水平和Alb水平,改善氮平衡，升高游离脂肪酸浓度，降低TGxAST和ALT水平21-23。此外,有Meta分析结果显示：与MCT/LCT比较，
8、STG具有提高细胞免疫和体液免疫功能的作用，表现在免疫球蛋白系列（IgG、IgAxIgM）和淋巴细胞表面抗原（CD3和CD4+）水平显著升高，CD8水平显著下降。（二）鱼油脂肪乳鱼油脂肪乳所含的m3PUFA是抗炎因子的前体，其进入细胞内可直接作用于细胞核，通过过氧化物酶体增殖物激活受体廿卬制核因子KB,抑制促炎因子的转录，从而抑制细胞核表达过多的促炎细胞因子，如TNFaIL-6等。此外，-3PUFA在细胞膜上竞争性抑制花生四烯酸衍生出的促炎介质，减少促炎介质的产生，发挥竞争性抗炎作用，同时可产生抗炎介质消退素，发挥直接消退炎症作用。鱼油脂肪乳比长链脂肪乳及橄榄油脂肪乳具有更强的抗氧化应激效能，
9、具有免疫调节和抗氧化作用。鱼油脂肪乳注射液富含4育酚，有助于减少炎症状态下氧化应激。其含有较高浓度的维生素K,从而降低凝血功能障碍发生风险。鱼油脂肪乳注射液不含植物苗醇减少TNF-的产生,从而减轻氧化应激，减少对肝功能的损害，减轻对胆汁排泄的影响，可保护肠衰竭相关疾病患者肝功能。鱼油脂肪乳在体内主要代谢为二十二碳六烯酸（docosahexaenoicacid,DHA）和二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid,EPA）,在抑制PLT聚集、调节血脂代谢、调节炎症反应和提高组织胰岛素敏感性方面都有正向作用。EPA和DHA进一步代谢可生成特异性促炎症消退介质，包括消退素、保护素和噬消素
10、，在细胞和炎症因子两个层面发挥抗炎、抗凝和调节免疫系统的作用。其可阻止或减少WBC浸润，刺激巨噬细胞对凋亡细胞的摄取，促进细胞碎片的清除。也可抑制炎症介质的合成，包括细胞因子、黏附分子、环氧合酶2和诱导型一氧化氮合酶。然而，鱼油脂肪乳中的-6与-3脂肪酸比值为1：7.6,远低于理想的人体可利用的与33脂肪酸比值（2：14：1因此，鱼油脂肪乳中缺少-6系列EFA,不能作为成人肠外营养中唯一的脂肪来源，需与其他脂肪乳联合使用。（三）植嫩油脂肪乳橄榄油脂肪乳注射液是大豆油（20%）与橄榄油（80%）的混合制剂，其中含有油酸、生育酚、角鲨烯、植物苗醇、三菇和酚类化合物,其脂肪酸的构成为73%-9MUF
11、A.11%PUFA和16%饱和脂肪酸，长期应用不会引起EFA缺乏。橄榄油脂肪乳所含的s9MUFA只有1个双键,与大豆油比较,不易发生脂质过氧化。其中植物苗醇的含量较低，4育酚含量较高,能够预防或减少脂质过氧化带来的肝功能损害。与大豆油脂肪乳比较，橄榄油脂肪乳具有较少的促炎作用，对炎症指标，如红细胞沉降率、C反应蛋白、TNFaIL-6及IL-8等几乎没有影响，并能抵抗自由基的氧化应激损伤。与大豆油脂肪乳或LCT/MCT比较，橄榄油脂肪乳对体外CD25淋巴细胞抗原及人白细胞位点DR抗原的表达无显著影响，同时对IL-2的抑制作用很小，不抑制IL1B的生成，对中性粒细胞功能的影响较小，可选择性调节免疫
12、应答，维护机体免疫功能，并对凝血功能影响较小。（四）多种油脂肪乳多种油脂肪乳注射液是将3种脂肪乳按特定比例混合的制剂，是一种新型的均衡型脂肪乳制剂，见表1。目前市售的多种油脂肪乳注射液有多种配方，其中SMOF是较早开发且广泛应用的品种，其含有30%大豆油、30%椰子油、25%橄榄油、15%鱼油，以及维生素E等抗氧化剂，具有良好平衡的脂肪酸模式，其-6脂肪酸与-3脂肪酸的比例到2.5：1,能维持足够的抗氧化状态，避免脂质过氧化，具有免疫调节及抗炎作用。有RCT及Meta分析结果显示：长期使用多种油脂肪乳，其安全性及耐受性好，对于血TG及C反应蛋白的影响也较小。四、脂肪乳注射液的输注及监测1 .脂
13、肪乳相关高TG血症：输注脂肪乳会导致血液内TG及游离脂肪酸浓度上升,导致高TG血症，发生率为6%38%,因此，接受肠外营养的患者均需监测血TGo2 .肠外营养相关性肝损害：肠外营养相关性肝损害(parenteralnutrition-associatedliverdisease,PNALD)是肠外营养常见的并发症，特别是长期肠外营养，例如因肠功能衰竭接受家庭肠外营养患者。推荐意见3:肠外营养液应在有标准配制要求的环境中进行规范化配制。需控制阳离子浓度、保证合适的PH值。为保证肠外营养液的安全性，建议药师审核肠外营养处方，并监督配置过程。(证据级别：中；推荐强度：强；专家投票：强烈同意为59.6
14、%,同意为34.0%,不同意为0,不明确意见为0)推荐意见4:输注脂肪乳注射液时,应合理控制输液速度、输注总量。输注含有脂肪乳的肠外营养液时，应同时关注输注液体的渗透压变化。（证据级别：中方隹荐强度:弱；专家投票:强烈同意为68.1%,同意为25.5%,不同意为2.1%,不明确意见为4.3%）推荐意见5:含脂肪乳的工业化全合一肠外营养液，输注时间24h/自配型肠外营养液，输注时间应控制在1218h;不建议单瓶输注脂肪乳。（证据级别：中；推荐强度：弱；专家投票：强烈同意为46.8%,同意为48.9%,不同意为O,不明确意见为4.3%）推荐意见6:输注脂肪乳注射液及含有脂肪乳的肠外营养液时，推荐规
15、范使用不含DEHP的带有精密滤膜的输液器，减少静脉炎、导管相关感染等并发症发生，同时避免输液材料的毒性作用。（证据级别：中；推荐强度：强；专家投票:强烈同意为55.3%,同意为36.2%,不同意为2.1%,不明确意见为6.4%）推荐意见7在脂肪乳输注过程中应常规监测血TG。血TG应5mmolLo若5mmol/L,脂肪乳应减量;若11.4mmol/Lz则应停用。应注意输注速度及剂量，避免发生脂肪超载综合征。（证据级别：中；推荐强度：强；专家投票：强烈同意为34.0%,同意为57.4%,不同意为2.1%,不明确意见为6.4%）推荐意见8:为预防PNALD,在实施肠外营养,特别是长期应用时，不推荐单
16、独应用大豆油脂肪乳注射液。推荐添加一定比例的中链脂肪乳、鱼油脂肪乳和（或）橄榄油脂肪乳。（证据级别：高；推荐强度：强；专家投票：强烈同意为55.3%,同意为42.6%,不同意为0,不明确意见为2.1%)推荐意见9:对于已经出现PNALD的患者，应停用或减量使用脂肪乳。（证据级别：中；推荐强度：弱；专家投票：强烈同意为42.6%,同意为51.1%,不同意为4.3%,不明确意见为2.1%）五、疾病分论推荐意见10:危重症患者实施肠外营养时，不推荐长时间单独使用大豆油脂肪乳，推荐联合使用多个类型脂肪乳，包括多种油脂肪乳，或在大豆油脂肪乳基础上添加一定比例的鱼油脂肪乳、中链脂肪孚轿口（或）橄榄油脂肪乳
17、。（证据级别：高；推荐强度：强；专家投票：强烈同意为53.2%,同意为44.7%,不同意为0%,不明确意见为2.1%）推荐意见11:非肠外营养脂肪乳注射液，如丙泊酚，其辅料脂肪乳应纳入脂肪乳总量，以减少脂肪乳相关不良事件发生。（证据级别：中；推荐强度：弱；专家投票:强烈同意为34.0%,同意为59.6%,不同意为6.4%,不明确意见为0）推荐意见12:外科大手术患者实施肠外营养时，可使用大豆油脂肪乳，但不推荐长期单独使用。推荐使用多个类型脂肪乳，包括多种油脂肪乳，或在大豆油脂肪乳基础上添加一定比例的鱼油脂肪乳、中链脂肪乳和（或）橄榄油脂肪乳。（证据级别：高；推荐强度：强；专家投票：强烈同意为3
18、8.3%,同意为53.2%,不同意为4.3%,不明确意见为0.3%）推荐意见13:慢性肝病患者实施肠外营养时，脂肪乳每日需求量与肝功能正常患者无明显差异，但要注意输注速度，保证代谢完全；慢性肝功能衰竭、终末期肝病患者可选择含中链脂肪酸的脂肪乳注射液，使用剂量酌情减少。（证据级别：中；推荐强度：弱；专家投票：强烈同意为29.8%,同意为59.6%,不同意为O,不明确意见为10.6%）推荐意见14:梗阻性黄疸患者实施肠外营养时，应适当降低脂肪乳的供给量。推荐使用含中链脂肪酸的脂肪乳注射液，也可添加鱼油脂肪乳。（证据级别：中推荐强度:弱；专家投票:强烈同意为19.1%,同意为76.6%,不同意为0,不明确意见为4.3%）脂肪乳注射液的药物经济学评价推荐意见15:实施肠外营养时，使用多种油脂肪乳，或添加鱼油脂肪乳及中/长链脂肪乳的肠外营养液,可以得到药物经济学获益。（证据级别：中；推荐强度：弱；专家投票：强烈同意为25.5%,同意为66.6%,不同意为4.3%,不明确意见为4.3%）来源：中华医学会肠外肠内营养学分会中国医师协会外科医师分会临床营养专家工作组.成人肠外营养脂肪乳注射液临床应用指南（2023版）J.中华消化外科杂志2023年11月第22卷第11期ChinJDigSurgzNovember2023,Vol.22lNo.11
