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1、2024儿童过敏性肺炎的诊治及研究进展摘要过敏性肺炎(HP)是一种免疫介导的间质性肺疾病，临床表现、严重程度及疾病转归具有高度异质性,与个体敏感性、接触抗原的性质、剂量、持续时间及接触频率均有关。2020年新制定的成人HP指南对其进行了重新分类，并详细描述了其影像学特征。HP常发生在成人，但也可影响儿科人群，且是常见的儿童间质性肺疾病之一。在儿童中，引起HP的最常见因素为家庭环境中的禽类和真菌抗原。HP的诊断主要基于明确的暴露抗原、典型的症状、特征性放射学表现，血清特异性抗体IgG、支气管肺泡灌洗液及肺功能检查可帮助明确诊断HPz对于诊断仍不明的患儿需行肺组织病理检查。早期诊断并充分避免抗原暴
2、露是治疗及预后的关键。关键词过敏，性肺炎；间质性B市疾病；纤维化型；非纤维化型；儿童过敏性肺炎(hypersensitivitypneumonitis,HP)既往也被称为外源性过敏性K泡炎(extrinsicallergicalveolitis,EAA)f是影响肺实质和小气道的炎症性和/或纤维化性疾病,是由易感个体吸入已知或未知抗原引起的免疫介导疾病10HP是儿童间质性fl市疾病;interstitiallungdisease,ILD)的常见原因2,由于儿童HP患病率低，且缺乏对儿童HP的认识，使其诊断常被延误，现通过介绍儿童HP的发病机制、临床表现、辅助检查特点及治疗原则，以期提高临床医师对
3、本病的认识。1、流行病学HP的患病率因气候、地区和环境暴露而异。有研究显示，其发病率为(0.30.9)10万3-4；另有研究发现其发病率可能达到4.9/10万50美国的一项流行病学调查显示，HP的患病率随着年龄变化而增长，09岁儿童为0.95/10万，65岁的人群中则增加至11.2/10万60丹麦的一项研究报告显示，儿童HP的患病率为0.4/10万,全国每年约有2例新发儿童HP病例70HP是儿童ILD的常见原因,研究显示约50%的儿童ILD为HP8I)低龄组儿童HP往往不易识别，多数儿童期HP病例的确诊年龄为10岁左右7,9,性差异不明显；有研究认为25%的儿童有阳性家族史10L2、发病机制H
4、P的发病机制与抗原暴露和宿主免疫反应有关。尽管称为过敏性肺炎,但其并非IgE介导的I型速发型过敏反应，而属于HI型(免疫复合物介导)和IV型(T细胞介导)超敏反应。2.1 抗原暴露目前已知的与HP相关的抗原有200余种，包括真菌、细菌、分枝杆菌、动植物蛋白类抗原、低分子量化学物质和金属等非蛋白抗原11-120抗原种类、抗原浓度、暴露持续时间、暴露频率及宿主免疫状态均影响疾病严重程度m常见的与特定抗原有关的HP包括：农民肺(farmer1sIung),因吸入含有嗜热放线菌(thermophilicactinomycetes)的发霉干草粉尘引起；饲鸟者肺(birdbreederlung),由吸入沾
5、染了禽类蛋白的羽毛、排泄物引起；空调肺(air-conditionerIung)或湿化器肺(humidifierlung)z由吸入空调或湿化器中污染的霉菌引起11L尽管经过详细的病史询问，仍可能有30%60%的HP患者不能明确所接触的抗原13-14,特别是纤维化型HP患者12;而儿童HP患者多能找到抗原线索，Griese等9的研究中,仅17%的儿科病例无法从临床病史中识别出抗原。导致儿童HP的抗原绝大多数与鸟类和真菌相关9,特别需要注意隐蔽的抗原来源，如羽绒被、受真菌污染的水培植物、淋浴头及湿化器等。Heiner综合征是HP的一种特殊形式,几乎只发生于儿童，表现为一种罕见但可逆的慢性肺部疾病，
6、该病属于牛奶蛋白过敏(CoWKmilkproteinallergy,CMPA常见的临床症状为反复咳嗽、发热、贫血以及生长发育迟缓，肺部影像学表现为斑片样浸润影，大部分患儿血清中可检测出牛奶蛋白特异性IgG抗体(specificIgG,sIgG)z规避牛奶蛋白后，症状可在数天或数周后完全消退，而重新摄入牛奶蛋白可导致疾病复发15o2.2 宿主免疫反应急性HP多为免疫复合物介导的ID型超敏反应,而慢性HP则主要为由T细胞介导的IV型超敏反应16o并非所有暴露于特定抗原的个体都会致病，强烈提示遗传因素和环境促进因素(即持续或反复的抗原暴露)在发病中的重要作用。暴露于特定抗原后，多数个体会产生免疫耐受
7、，吸入抗原仅引起亚临床变化；存在遗传因素或环境促进因素，特定抗原引起的免疫反应程度会加强，导致淋巴细胞性炎症和肉芽肿性炎症17o而辅助性T细胞(helperTcelljh)功能受损，Th1到Th2活性转换失调、上皮细胞凋亡和异常成纤维细胞增生则进一步促进肺纤维化18L3、疾病分类和临床表现既往，HP根据病程分为急性、亚急性和慢性。但在临床实践过程中发现，这种分类存在定义模糊、分类随意、与临床结局一致性差的现象。鉴于此，许多学者提出不应强调区分HP病程，而应关注与预后密切相关的纤维化进展情况。2020年8月美国胸科学会（AmericanThoracicSocietyzATS日本呼吸学会（JaPa
8、neSeRespiratorySocietyJRS）和拉丁美洲胸科学会（AsociacionLatinoamericanadeT6rax,ALAT）联合发布了成人过敏性肺炎诊断指南（以下简称2020HP指南），该指南根据影像学或组织病理学上是否存在纤维化，将HP分为非纤维化型（纯炎症性）和纤维化型（混合炎症性合并纤维化或纯纤维化）1o非纤维化型HP在规避环境抗原或予以治疗后，病程通常是可逆的，甚至完全恢复正常。而纤维化型HP通常是不可逆的，并可能逐渐进展为呼吸衰竭。较之成人,儿童HP病例的临床表现复杂多变。常见症状和体征包括咳嗽、呼吸困难和吸气相短促喘鸣音（inspiratorysqueaks
9、少见症状和体征包括体重减轻、流感样症状（发热、寒战和不适胸闷、喘息及发绢190急性起病者多在接触抗原48h后出现症状，如发热、寒战、咳嗽、气促、乏力等，脱离抗原后12-24h症状可缓解，体格检查可听到肺底湿啰音；慢性发病者病程常常隐匿进展，如活动耐力下降、慢性咳嗽、体重减轻和低热，症状反复迁延,2/3的患儿可闻及湿罗音,接近1/3的患儿可见杵状指2004、胸部高分辨率CT（highresolutionCT,HRCT）特征影像学检查是HP重要的诊断手段。HP患者胸部HRCT的主要特征包括磨玻璃密度影（ground-glassopacity,GGO）、马赛克征、小叶中心结节、网格影和蜂窝状肺等。根
10、据非纤维化型HP和纤维化型HP的影像表现可分为典型HP、符合HP和不确定HPo4.1 非纤维化型HP的HRCT表现典型非纤维化型HP主要包括至少1种肺实质浸润征象（GGO和马赛克征）以及至少1种小气道受累征象（边界不清的小叶中心结节和气体陷闭4.2 纤维化型HP的HRCT表现肺纤维化和细支气管阻塞是纤维化型HP的典型表现。肺纤维化常可见细小或粗糙的网状结构及小叶间隔增厚,有时可在GGO区形成牵拉性支气管扩张。严重的纤维化型HP会出现广泛的蜂窝样改变。并且2020HP指南首次提出了三密度征:three-densitypattern）作为纤维化型HP的典型特征性影像表现，即GG0、血管纹理减少的低
11、密度影和正常肺组织密度3种不同密度影像同时存在于胸部HRCT中，这种描述诠释了纤维化型HP的特征性影像表现（表2）,替代了以往采用的肉皮冻征（headcheesesign）5、组织病理学特征急性炎症性和慢性非纤维化HP的组织病理特征为富细胞性间质性肺炎、细胞性支气管炎以及不伴有干酪样坏死、上皮样细胞排列松散的肉芽肿结节。间质浸润主要为淋巴细胞和浆细胞，偶可见散在的多核巨细胞。部分病例中可见机化的细支气管和肺泡腔21-221慢性纤维化HP组织学变化可模拟其他纤维化ILD的模式。支持HP的特征性病理改变包括支气管中心炎症、支气管周围纤维化、支气管上皮增生，以及肉芽肿或存在多核巨细胞22o6、血清S
12、IgG部分HP患者血清中可检测出SlgG,为寻找相关抗原供线索23o一项针对128例HP患者的回顾性研究发现,57%的患者血清中可检测出SlgG,敏感度为57%,特异度为93%24o禽类相关血清SlgG阳性的患者中,滴度较高者更有可能诊断为HP25o丹麦的一项研究报道中，93%的儿童具有针对相关抗原的SlgG,尤其是霉菌和宠物。更多情况下,存在血清抗体只能代表抗原暴露史,有40%60%暴露于特定抗原的无症状个体中也可以检测到sIgG26JO在疑诊HP时，SlgG阳性具有很强的阳性预测价值，SlgG水平在疾病复发时可再次升高，其水平的变化与病程平行，往往可作为疾病复发的预测标志物23Jo7、支气
13、管肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavagefluidzBALF)淋巴细胞学特点BALF细胞学检查有助于明确诊断HP,某些患者可避免肺活检。HP患者BALF中常见淋巴细胞(主要为T细胞)增加，CD4+和CD8+T细胞均有增加，往往以CD8+T细胞增加为主，因此CD4+CD8+淋巴细胞比例下降270也有文献报道，CD8+淋巴细胞增加通常出现在HP早期阶段,慢性期CD4+淋巴细胞逐渐增加170在淋巴细胞增加的情况下，如果在BALF中还发现浆细胞、肥大细胞和胞浆泡沫样巨噬细胞，则进一步支持HP的诊断21o2012年ATS公布的指南中指出,BALF淋巴细胞0.50、肥大细胞0.01及中性粒
14、细胞计数0.03,则提示HP的诊断28o法国的一项研究表明，儿童HP的BALF表现与成人类似29,BALF中的总细胞计数升高，平均淋巴细胞值为0.36,所有儿童的CD4+CD8+淋巴细胞比值均低于1o也有研究表明，虽然BALF中淋巴细胞增多症通常存在于HP儿童中，但这些患者的CD4+CD8+比值没有特异性30L总体而言，HP患者BALF淋巴细胞学指标特异度不高,有报道在无症状的暴露个体BALF中也有淋巴细胞增加的情况16,31,而且结节病、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎均可导致BALF中淋巴细胞增加。因此，BALF中淋巴细胞增高还应排除其他疾病，但淋巴细胞数正常则极大降低了HP的可能性3208、
15、肺功能检查肺功能检查可评估疾病的严重程度。通常，HP肺功能检查表现为限制性通气功能障碍及气体交换受损，其特征为用力肺活量(forcedvitalC叩acity,FVC)和肺总量(totallungC叩acity,TLC)以及一氧化碳弥散量(diffusingcapacityofthelungsforcarbonmonoxide,DLCO)降低。Griese等9的研究中，HP患儿在诊断时均出现肺功能严重受限(平均FVC为预测值的38%),一氧化碳弥散能力降低，运动时氧饱和度明显下降。另有文献报道在儿童病例，FVC可降低至预测值的40%53%330非纤维化型HP患儿在发作间期的肺活量可能正常。HP
16、急性发作常出现低氧血症，活动时加重，停止接触抗原并及时治疗后，肺功能可以恢复。如果肺纤维化已经形成，肺功能则无法完全恢复。在疾病晚期，可能会发生静息氧饱和度下降或肺动脉高压34o影像学出现细支气管炎和肺气肿的病例常常表现为不同程度的阻塞性通气功能障碍或混合性通气功能障碍9z350此外，10%的HP患者DLCO受损是唯一肺功能异常表现35o9、诊断及鉴别诊断目前尚无儿童HP方面的诊断指南和共识。参照现有儿童研究和成人指南,如果患儿有明确的环境抗原暴露史，并且在接触了环境抗原后反复出现发热、咳嗽、呼吸困难等症状，脱离环境抗原后症状改善，胸部HRCT提示双肺弥漫性GG0、马赛克征、小叶中心性结节影、
17、网格影或伴蜂窝肺，应考虑HP;如果存在血清SlgG,BALF中淋巴细胞增多，或肺功能提示限制性通气功能障碍和弥散功能障碍，支持HP诊断；病史及症状不典型者，需进一步行组织病理学检查，病理检查提示非坏死性肉芽肿、淋巴滤泡性细支气管炎及间质性肺炎等表现可明确诊断HPo识别环境抗原、胸部HRCT特征性改变及组织病理学特征是HP诊断的基石，明确诊断往往需要临床-影像-病理等多学科协作。儿童病例中，非纤维化型HP需要与病毒或典型病原导致的急性呼吸道感染、哮喘急性加重相鉴别。急性发作的HP在脱离抗原接触后症状可自行消退，暴露于同一抗原后症状可反复出现。对于纤维化型HP,需要除外特发，的市纤维化、结节病、结
18、缔组织病相关ILD等。10、治疗早期识别及脱离暴露的抗原是HP最有效的治疗方法。如避免接触鸟类，去除羽毛类床上用品，定期清洗和消毒空调、加湿器等。部分HP患儿在避免接触抗原后，症状可缓解或治愈9,20Jo而症状严重者则需要药物治疗。皮质类固醇有助于症状和肺功能的快速改善20L文献报道,对于急性HP患者可短期口服泼尼松龙0.51.0mg(kgd),疗程23周；慢性HP可能需要更长时间的激素治疗。从口服泼尼松龙的初始剂量0.5mg(kgd)开始，持续48周,然后逐渐减量，维持约3个月21;对于症状持续加重，肺功能受损严重和HRCT病变明显的情况，可考虑静脉应用糖皮质激素20o目前糖皮质激素的使用剂
19、量、疗程尚无统一观点36o有文献报道，皮质类固醇治疗可改善非纤维化型HP患者的FVC和DLCOz对于纤维化型HP患者效果欠佳37o而一项最新的针对儿童HP治疗的随机对照研究表明，接受安慰剂治疗的患儿肺功能恢复情况与接受泼尼松龙治疗者相似，全身性糖皮质激素治疗的疗效尚不确切380慢性且病情持续进展的HP患者,可采用免疫抑制剂，如硫嘤瞟岭或吗替麦考酚酯等作为辅助治疗。此外抗纤维化药物,如尼达尼布(Nintedanib)可能有效36o对于应用药物后疾病仍持续进展的患者应及早进行肺移植评估，可能具有良好的移植后生存率36,39o11、自然病程及预后HP的自然病程变异度很大，从自行缓解到呼吸衰竭,甚至死
20、亡口4o非纤维化型HP患者规避抗原后往往预后良好，病情可趋于稳定，甚至完全恢复。纤维化型HP患者，特别是病理类型为寻常型间质性肺炎模式的患者，生存率明显降低40L文献报道，生存率降低的HP病例与长期暴露于某些抗原后病情急性加重有关16,41L与预后不良相关的其他特征包括较低的基础肺活量、BALF中缺乏淋巴细胞增多表现、持续暴露于抗原，或无法识别暴露的抗原370其中暴露抗原的早期识别对疾病的进展及预后影响重大。儿童HP相对于成人预后更好。Fan20报告，儿童HP中约97%病情改善，1%恶化，1%死亡。一项关于HP患儿肺功能的研究显示，HP患儿长期预后良好，但约半数受试者可出现持续外周气道受累340
