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1、最新KRAS突变非小细胞肺癌内科治疗2024摘要近年来，靶向药物治疗和免疫检查点抑制剂的临床应用极大地改变了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗格局。表皮生长因子受体和间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶等驱动基因改变NSCLC的TKI靶向治疗均已取得了良好临床疗效，而Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物(KRAS)作为较早发现和突变频率较高的癌基因之一，其靶向药物治疗研究进展缓慢，法尼基转移酶抑制剂、KRAS信号通路下游蛋白抑制剂等靶向治疗研究均未取得预期结果,使得KRAS长期以来被定义为不可成药的靶点:KRAS蛋白作为分子开关，通过与三磷酸鸟苗结合而被激活，引发系列级联反应,在细胞增殖和有丝分裂中发
2、挥作用。KRAS突变的NSCLe患者对内科系统性治疗反应性差，预后不佳。随着对KRAS晶体结构认识的不断深入，研究者发现了KRAS潜在的治疗位点，进而开发出了多个直接针对KRAS的靶向药物，尤其是KRASG12C抑制齐IJ,如AMG510(Sotorasib)和MRTX849(adagrasib),其临床试验获得了令人鼓舞的结果。文章在系统介绍KRAS突变NSCLC患者临床特征及内科治疗方法的基础上，重点就KRAS靶向治疗的研究进展进行了总结和展望。【关键词】癌，非小细胞肺;KirSten大鼠肉瘤病毒基因同源物；靶向治疗目前，肺癌的5年生存率为19%,是全球恶性中瘤相关死亡的主要原因。肺癌患者
3、中的85%为非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)oNSeLC治疗决策的关键因素是患者的分子谱，迄今为止已经发现了许多致癌靶点并研制出了相应的活性靶向药物。表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)的体细胞突变、间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶(anaplasticIymphomareceptortyrosinekinasezALK)、c-ros(ROS)和转染重排(rearrangedduringtransfectionproto-oncogenezRET)原癌基因的重排已被公认是NSCLC的预后生物标志物和有潜力的
4、治疗靶点。自1982年Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物(KirstenratsarcomaviraloncogenehomologzKRAS)突变被首次报道以来，相关研究显示，其作为肺癌患者预后生物标志物的作用非常有限且不确定。目前，KRAS突变NSCLC患者的一线治疗方案依然是以粕类药物为基础的化疗，亟待探索新的治疗方法。近几年，KRAS直接靶向药物的研究取得了惊人的进展,特别是KRASG12C抑制齐IJAMG510(SOtOraSib)和MRTX849(adagasib),在临床试验中取得了令人鼓舞的结果。2021年5月SOtoraSib经美国食品与药品管理局批准上市,成为第1个被批准
5、用于临床的KRASG12C靶向药物。在本文中，我们总结了KRAS突变的内科治疗方法，包括化疗、抗血管药物治疗、肿瘤免疫治疗等，重点对KRAS靶向治疗研究的进展进行总结和展望。一、认识RAS基因KRAS基因是大鼠肉瘤病毒性W瘤基因家族(ratsarcomaviraloncogenehomologfRAS)的成员之一。RAS家族还有另外两种异构体HRAS和NRASoKRAS在人肺癌细胞中被发现，位于12号染色体短臂上。HRAS在人膀胱癌细胞系中被发现，位于11号染色体短臂上。NRAS在人神经母细胞瘤中被发现，位于1号染色体的短臂上。RAS基因突变的频率和分布并不均匀KRAS是最常改变的亚型在RAS
6、突变恶街中瘤患者中KRAS突变占86%,NRAS突变占11%,HRAS突变占3%oKRAS异常主要见于肺癌、胰腺癌和结肠癌,NRAS异常多见于黑色素瘤,HRAS异常主要见于膀胱癌和头颈部鳞状细胞癌。RAS基因家族成员编码1个膜结合的小三磷酸鸟苗(guanosine-5,-triphosphate,GTP)酶，在与GTP结合的活性状态和二磷酸鸟苗(guanosine-5,-diphosphate,GDP)结合的非活性状态之间转换。RAS信号通路的激活受到促进GDP-GTP交换的鸟瞟岭核苜酸交换因子(guaninenucleotideexchangefactors；GEFS)或影响其GTP酶活性的
7、GTP酶活化蛋白(GTPaSe-activatingproteins,GAPS)两种调节因子的严格控制。活性形式的RAS就像一个细胞开关，当受到细胞外刺激时开关打开，从而激活负责细胞基础生命活动的下游信号通路。RAS下游的关键信号通路包括丝裂原激活蛋白激酶、磷脂酰肌醇3-激酶(PhoSPhatidyIinoSitOl3-kinaselPI3K)和RAS-IikeGEF(RaF)3条通路。这些通路的效应分子负责细胞增殖、细胞周期调节、代谢变化、细胞存活和细胞分化等基础细胞生命活动。当RAS基因发生致癌突变时，其GTP水解能力下降，导致与GTP结合的活性状态的RAS蛋白积累，并过度激活下游信号通路
8、,从而导致细胞不受控制地增殖和存活。二、KRAS突变NSCLC的临床特征KRAS是人类较常见的癌基因之一,KRAS突变与特定的人口学和临床病理特征有关。西方人群的KRAS突变阳性率(26%)高于亚洲人群(11%),吸烟人群(30%)高于不吸烟人群(11%)。肺腺癌患者KRAS突变阳性率约为30%o此外，KRAS突变在年轻NSCLC患者中更常见。绝大多数KRAS突变发生在第12密码子。吸烟者和非吸烟者KRAS突变的常见位点不同。Gl2V和Gl2C突变是由吸烟引起的最常见KRAS突变，与Ral下游信号传导的增强有关，而G12D突变在从不吸烟的人群中最常见，可激活PI3K途径。此外，与从不吸烟者相比
9、，吸烟者往往患有更复杂的KRAS突变肿瘤,具有更高的突变负担，且肿瘤抑制基因TP53或丝氨酸-苏氨酸激酶11基因等共突变的频率更高。三、KRAS突变NSCLC的内科治疗1 .传统化疗：目前，KRAS突变NSCLC的一线治疗方案是以粕类药物为基础的化疗,但多数研究结果并不支持将KRAS突变作为预测化疗疗效的生物标志物。与此同时，也有研究支持将KRAS作为化疗疗效的负性预测因子。一项回顾性研究显示，KRAS突变是晚期NSCLC患者化疗后总生存时间(OVeraIlsurvivalOS)不良的预测因子。另外，有研究表明，KRAS突变同时伴有TP53突变预示着对粕类辅助化疗获益更差。2 .抗血管生成治疗
10、：虽然RAS通路影响血管内皮生长因子的表达但评估KRAS突变对NSCLC抗血管生成治疗效果的研究较少。一项II期临床试验显示，KRAS突变NSCLC患者未对贝伐单抗联合化疗表现出病理反应，而KRAS野生型患者的反应率为35%o一项单中心回顾性研究显示，KRAS突变，特别是G12D突变，是接受贝伐单抗联合粕类化疗的晚期NSCLC患者不良无进展生存时间(ProgreSSion-freesurvival,PFS)和OS的预测因子。抗血管生成药物在KRAS突变NSCLC患者中的作用还需要进一步研究，尤其需要考虑不同突变位点的影响。3 .EGFR靶向治疗：多数研究结果支持KRAS突变是NSCLCEGFR
11、-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)治疗疗效的负性影响因素，接受EGFR-TKI治疗的KRAS突变患者客观缓解率(ObjeCtiVeresponserate,ORR)、PFS和OS比KRAS野生型患者差。进一步的深入研究提示，KRAS密码子位点和氨基酸替换类型对EGFR-TKI的疗效会产生影响。Zer等报道,对KRASG12C和G12V突变的NSCLC患者EGFR-TKI治疗效果较差，对KRASG12D和G12S突变的NSeLC患者EGFR-TKI治疗反应率很好。因此，KRAS突变的NSCLC患者对EGFR-TKI的反应一般较差，但可能存在KRAS不同突
12、变位点的疗效差异。4 .免疫检查点抑制剂治疗：突变的KRAS通过T细胞的表型转换促进免疫抑制微环境的形成，并能在临床前肺腺癌模型中通过丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinaseszMAPK)信号转导通路上调程序性死亡蛋白配体1(programmeddeath-ligand1,PD-Ll)的表达，表明活化的KRAS在NSCLC的免疫调节中发挥作用。IMpowerI50研究表明，与仅接受卡粕或紫杉醇的KRAS突变NSCLC患者相比，接受免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗联合卡粕或紫杉醇治疗的KRAS突变NSCLC患者能获得更大的OS和PFS改善。免疫检查点抑制剂也可
13、以有效延长KRAS突变NSCLC三的生存时间。Chen等报道，中国KRAS突变的晚期NSeLC患者可以从肿瘤免疫治疗中获益，且免疫治疗联合化疗优于免疫检查点抑制剂单药治疗。上述研究结果提示，免疫治疗可以作为KRAS突变NSCLc患者的治疗选择。四、KRAS突变的间接靶向治疗1 .抑制KRAS下游通路：KRAS突变导致其下游信号通路异常激活是肺癌发生的驱动因素，因此抑制KRAS下游通路可能是有效的治疗策略,包括加速纤维肉瘤蛋白(rapidlyacceleratedfibrosarcoma,RAF)/MEK/ERK信号通路和PI3KAkt哺孚Lr动物雷帕霉素蛋白(mammaliantargetof
14、rapamycinprotein,mTOR)信号通路的抑制。一项II期临床试验显示，MEK抑制剂Selumetinib联合多西他赛治疗KRAS突变晚期NSCLC获得了良好的疗效，但之后的In期临床试验并未得到相同的结果。另一种MEK抑制剂曲美替尼，单药治疗NSCLC也未获得比多西紫杉醇更好的生存获益。但是,KRASG12C突变患者与无G12C突变患者对曲美替尼联合多西紫杉醇治疗的反应不同。这些研究提示，不同的RAS突变亚型、KRAS突变的特异性等位基因、共突变等可导致KRAS突变的异质性，这些异质性可能会影响靶向治疗的治疗反应，通过抑制RAF/MEK/ERK通路来间接靶向KRAS可能不是治疗K
15、RAS突变NSCLC的正确策略。PI3KAktmTOR通路也是KRAS下游信号通路的一个主要分支，参与代谢控制、免疫、血管生成和心血管内稳态，因此抑制PI3KAktmTOR通路可能对KRAS突变的NSeLC起到有效作用。但多数临床研究结果显示，PI3KAktmTOR抑制剂在NSCLC中的治疗效果有限。BASALT-1研究旨在观察PAN-Pl3K抑制剂buparlisib治疗PI3K通路激活的复发NSCLC的效果，但该研究因第1次中期分析结果显示无效而关闭。另一项11期临床试验显示，79例KRAS突变NSCLC患者接受ridaforolimus治疗的客观应答率仅为1%。2 .抑制KRAS膜结合:
16、RAS蛋白的法尼化既是其正常生理功能所必需的，也是其致癌突变体转化所必需的。理论上，法尼基转移酶抑制剂可通过干扰RAS蛋白的法尼化发挥抗肿瘤效果，但在相关临床研究中法尼基转移酶抑制剂仪口tipifamib和SalQSib)治疗KRAS突变的NSCLC并未显示出临床疗效。KRAS基因突变使得RAS蛋白结构发生改变从而导致法尼基转移酶抑制剂的失效并激活肿瘤的发生过程，这是这些研究失败的潜在机制。五、KRAS突变的直接靶向治疗Ostrem等在研究与GDP结合的KRAS蛋白的晶体结构时发现,在效应器结合开关II区域下有1个新的口袋。这个口袋的发现使直接靶向KRAS的治疗成为可能，为开发新一代KRASG
17、12C靶向抑制剂铺平了道路。目前，研究者已经合成了许多候选药物，如SOtoraSib(AMG510)和adagrasib(MRTX849)oSotorasib和adagrasib均为KRASG12C抑制剂，能不可逆、有选择地与突变KRAS蛋白的开关II口袋结合,将其锁定在与GDP结合的无活性状态，针对这两种药物的多项研究正在进行中。1 .单药治疗：Sotorasib的半衰期约为5.5hoCOdeBreaKlOO(NCT03600883)研究评估了Sotorasib单药治疗636例经治KRASG12C突变局部晚期或转移性恶性肿瘤的疗效和安全性其中的124例转移性NSCLC患者以Sotorasib
18、单药960mg、1次/d的方案持续用药到疾病进展,ORR为37.1%,疾病控制率为80.6%,中位缓解期为10.0个月，中位达标时间为1.4个月，中位无进展生存时间为6.8个月;19.8%(126例)的患者发生了与治疗相关的3级以上不良反应，主要为腹泻(4%)、丙氨酸氨基转移酶(alaninetransaminase,ALT)升高(6.3%)和天冬氨酸氨基转移酶(aspartateaminotransferase,AST)升高(5.6%),7.1%的患者因不良反应停止继续用药，22.2%的患者改变了用药剂量。Sotorasib在2021年5月经美国食品与药品管理局批准上市，适应证为至少经过1次
19、系统治疗且病情进展的KRASG12C阳性NSCLC,成为第1个被批准用于临床的KRASG12C靶向药。有研究表明,与Sotorasib相比,adagrasib在某些特性方面进行了优化,口服生物利用率提高，半衰期延长，组织分布广泛；51例接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的KRASG12C突变NSCLC患者,单用adagrasib治疗(600mgz2次/d),ORR为45%,疾病控制率为96%;30%的患者出现3级以上不良反应，主要包括疲劳(6%)、AST和ALT升高(5%)。adagrasib可以透过血脑屏障，提示该药物有望用于对脑转移瘤的治疗。2 .联合治疗：联合治疗是肿瘤治疗常用的重要策
20、略，可以提高疗效，减轻不良反应，推迟耐药性的发生。KRASG12C共价抑制剂与常规化疗药物相结合，可能是提高疗效的潜在策略。有研究表明，KRAS突变的NSCLC模型对培美曲塞表现出更强的敏感性，用培美曲塞治疗后，KRASRNA的表达发生变化，导致血管生成减少,这可能是因为KRAS突变的细胞更依赖叶酸代谢途径。另一种联合治疗策略是将KRAS抑制剂与EGFR-TKI联用，因为EGFR信号通路经常在肿瘤细胞中被激活以绕过KRAS的抑制。在NCT01859026研究中，计划采用MEK抑制剂MEK162和EGFR抑制剂厄洛替尼治疗携带KRAS或EGFR突变的NSCLCe在KRYSTAL-1研究中，一个亚
21、组将用于评估adagrasib与阿法替尼联合治疗KRAS突变的NSCLC患者。目前,这两项研究尚在受试对象入组过程中。KRAS抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合也被研究者寄予厚望。KRAS突变通过促进肿瘤细胞免疫调节因子的表达优先诱发免疫抑制性肿瘤微环境,如转化生长因子、白细胞介素6(interleukin-6zIL-6)和IL-10,KRAS抑制剂可以阻断这种作用。研究表明，AMG510治疗有助于形成促炎症的微环境，并增强免疫监视。目前，KRASG12C抑制剂和免疫检查点抑制剂联用的多项临床研究正在进行中。其他正在开展研究的联合治疗方法还有KRASG12C抑制剂联合受体酪氨酸激酶、mTOR抑制剂
22、或细胞周期依赖性激酶4/6抑制剂等。六、KRAS靶向药物的耐药机制目前有关KRASG12C抑制剂耐药机制的文献报道不多。Ryan等认为,不能被KRASG12C抑制剂特异性抑制的野生型RAS细胞，在经过AMG510治疗后，迅速激活了由RTK介导的适应性KRAS反馈途径，导致了耐药性的产生。NCT03785249研究为一项临床队列研究，其结果表明，KRASG12C抑制剂获得性耐药的机制相当复杂,如KRAS中的继发性突变或扩增以及从肺腺癌到鳞状细胞癌的组织学转化均为潜在的耐药机制，在同一例患者中可能会同时发生多种机制的耐药。七、结语直接靶向抑制KRAS治疗NSCLC曾经被认为是一条绝路，但在不断的探索过程中，研究者们对KRAS突变结构有了新的认识，促进了针对KRAS的药物开发。靶向KRAS,特别是直接靶向KRASG12C的相关研究已经取得了突破性进展。此外,KRAS突变NSCLC患者接受化疗以及免疫检查点抑制剂治疗也取得了预期疗效。KRAS突变实现了从不可成药到直接靶向治疗的转变，但获得性耐药是靶向治疗不可避免的通病，是未来亟需攻克的难题，需要科研工作者和临床医生共同努力，携手面对挑战。
