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1、最新抗体药物偶联物治疗血液系统恶性肿瘤临床应用指导原则(完整版)摘要小分子靶向药物、单克隆抗体、抗体药物偶联物(ADC).双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞等药物改善了血液系统肿瘤患者的预后。ADC将单克隆抗体的高特异性靶向能力和细胞毒活性小分子的高效杀伤作用相结合，实现了对肿瘤细胞的精准高效清除。目前全球范围内已有多款ADC药物获批用于治疗血液系统肿瘤，然而目前ADC药物在国内尚未普及应用，关于ADC药物在血液系统恶性肿瘤领域的应用与管理，临床医生亟需切实有效的建议和参考。现基于国内外指南共识及权威文献，结合国内该领域相关专家临床诊疗经验制定本指导原则，供临床医生和专业诊疗机构参考。目前血液系
2、统肿瘤的治疗已进入全新的时代，小分子靶向药物、单克隆抗体、抗体药物偶联物(ADC)双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞等药物的相继上市，改变了血液系统肿瘤的治疗策略，改善了患者的长期生存，尤其是复发难治患者的预后。ADC的概念起源于20世纪的“魔法子弹”学说。ADC药物将单克隆抗体的高特异性靶向能力和细胞毒活性小分子的高效杀伤作用相结合，实现了对肿瘤细胞的精准高效清除，已成为肿瘤治疗药物研发的热点之一。目前全球范围内已有多款ADC药物获批用于治疗血液系统肿瘤，包括靶向CD19的loncastuximabtesirine、靶向CD22的奥加伊妥珠单抗、靶向CD30的维布妥昔单抗、靶向CD33的gem
3、tuzumabozogamicix靶向CD79b的维泊妥珠单抗和靶向B细胞成熟抗原的beIantamabmafodotin等，然而目前ADC药物在国内尚未普及应用。1. ADC药物的结构及作用机制ADC由单克隆抗体（antibody）、连接子（linker）、细胞毒素（PaylOad,有效载荷）组成，是一种通过特定连接子将单克隆抗体和细胞毒药物连接起来所形成的免疫偶联物。ADC药物抗肿瘤作用的核心机制为：药物通过静脉给药进入体内后，抗体与肿瘤细胞上的靶抗原特异性结合，ADC药物被内吞或内化形成初级内体，随后成熟为次级内体，最终与溶酶体融合，细胞毒性有效载荷通过溶酶体中的化学或酶环境介导释放，靶
4、向脱氧核糖核酸（DNA）或微管导致细胞凋亡或死亡。ADC药物其他作用机制为：抗体成分可与免疫效应细胞结合，从而诱导抗肿瘤免疫，包括补体依赖的细胞毒作用、抗体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞吞噬作用；ADC药物的抗体成分还可以特异性地结合肿瘤细胞的表面抗原，抑制抗原受体的下游信号转导，从而抑制肿瘤生长。2. ADC药物的获批适应证维布妥昔单抗（BV）于2020年5月在我国获批上市，目前已经被批准用于成年CD30阳性淋巴瘤患者，包括复发或难治经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）、复发或难治系统性间变大细胞淋巴瘤（SALCL）、既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤(pcALCL)或蕈样真菌病(M
5、F)；奥加伊妥珠单抗(InO)于2021年12月在我国被批准用于成年复发或难治前体B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)患者；维泊妥珠单抗(PV)于2023年1月在我国获批联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松用于既往未经治疗的成年弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者，联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于不适合接受造血干细胞移植的成年复发或难治DLBeL患者。gemtuzumabozogamicin(G0)、beIantamabmafodotin(BM)不口Ioncastuximabtesirine(Ionca)分别于2017、2020和2021年经美国食品药品管理局(FDA)批准上市，我国目前暂未
6、获批(表1)。表1.抗体药物偶联物药物的适应证和获批时间3. ADC药物的关键临床研究及最新进展3.1ADC药物在白血病中的研究进展白血病是血液系统常见的恶性肿瘤之一，据2015年中国肿瘤统计报告,我国白血病发病数为75300例/年，死亡数为53400例/年，且病例数呈现逐渐上升的趋势，其中急性白血病发病率约为2/10万。2000年，抗CD33靶向药物GO成为FDA批准的首个ADC药物。但上市后不久，因安全性问题于2010年撤市。随后基于更新的临床证据一项川期试验(ALFA-O701,NCT00927498)结果,2017年9月FDA重新批准GO用于治疗新诊断CD33阳性急性髓系白血病(AML
7、)成年患者、复发或难治CD33阳性成年和2岁以上儿童AML患者。ALFA-0701研究结果显示，在标准化疗方案中加用Go可延长初治AML患者中位无事件生存(EFS)时间(17.3个月比9.5个月，HR=O.56),且不良事件无明显增加。2022年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐在新诊断或复发难治CD33阳性或中低危AML患者中使用G0。但Go至今未在我国获批。基于一项国际多中心、随机、开放标签、川期INO-VATE临床研究结果，InO于2021年12月20日被国家药品监督管理局(NMPA)获批用于治疗成年人复发或难治前体B细胞ALL。该研究显示，与化疗相比，InO可显著改善多个评价指标
8、，尤其是完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复(CRCRi)率(80.7%比29.4%)、中位无进展生存(PFS)时间(5.0个月比1.7个月)、微小残留病(MRD)转阴率(78.4%比28.1%)等方面。此夕卜,Ino治疗后接受造血干细胞移植(HSCT)的患者比例高于标准化疗(48.2%比22.2%),有助于进一步改善患者生存。INO-VATE研究关于亚洲人群的数据结果与全人群结果保持一致，复发或难治B细胞ALL患者的疗效均显著提鬲O3.2ADC药物在淋巴瘤中的研究进展3.2.1ADC药物在霍奇金淋巴瘤(HL)中的研究进展在我国，HL占淋巴瘤的8%11%。2019年我国HL年发病率为0.57/
9、10万，死亡率为0.15/10万。中位发病年龄为38岁。80%的HL患者经一线治疗能够治愈，但初始治疗对30%40%的晚期HL患者无效，或患者在治疗后疾病复发。基于BV在复发或难治CHL患者中开展的关键11期研究SGN35-0003、C25010,我国批准BV用于复发或难治CHL患者。YOUneS等、Chen等的研究结果确认了BV对于复发或难治CHL患者的疗效，首次治疗后随访5年，使用BV获得CR的复发或难治CHL患者5年总生存(OS)率为64%,达到潜在临床治愈。一项Il期、开放标签、多中心临床研究SGN35-006评估了既往BV治疗后CR或部分缓解(PR)患者再治疗的效果，结果显示对于既往
10、有BV治疗史的复发或难治CHL患者，接受BV再治疗依然可以取得临床获益。基于AETHERA研究的结果，美国和欧盟等国家或地区批准BV用于复发或进展高风险CHL患者接受自体造血干细胞移植(ASCT)后的巩固治疗。AETHERA研究显示CHL患者接受高剂量化疗(HDe)/ASCT后，与安慰剂相比，使用BV后患者疾病进展风险下降48%,BV巩固治疗延迟了患者后续治疗的开始时间。ASCT已明确对CHL有治愈作用，使用BV巩固治疗有助于进一步增加患者获得治愈的机会。基于ECHELON-1研究结果，美国和欧盟等国家或地区批准BV联合化疗用于初治lllIV期CHL患者。ECHELON-1研究5年随访结果证实
11、，在初治川IV期CHL患者中应用BV+AVD（多柔比星、长春新碱和达卡巴嗪）方案较ABVD（多柔比星、博来霉素、长春新碱和达卡巴嗪）方案的患者PFS获益更显著，且无论中期正电子发射计算机断层显像（PET-2）阴性或阳性，在5年的随访中，超过80%接受BV+AVD方案治疗的患者持续缓解，与ABVD方案相比，发生疾病进展和死亡事件的风险降低32%（HR=O.68,P=0.002）o3.2.2ADC药物在DLBCL中的研究进展DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型，在我国约占所有B细胞淋巴瘤的54%,占所有淋巴瘤的35.75%。DLBeL是以治愈为目标的肿瘤，初次治疗后PFS能达到24个月
12、的患者后续生存与一般人群相似。虽然多数患者通过标准R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）方案可达到CR,但仍有约40%患者对R-CHOP方案初始治疗无应答或在应答后复发。基于全球多中心、双盲、随机对照的川期P0LARIX临床试验结果,PoIa-R-CHP（PV、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）方案在我国获批用于DLBCL一线治疗。中位随访时间为28.2个月的结果显示，意向治疗（In）群体中PoIa-R-CHP组2年时发生疾病进展或患者死亡的风险显著降低27%（PFS率：76.7%比70.2%,HR=O.73,95%Cl:0.570.95,P=O.02）。两组的
13、不良事件发生率相似。281例亚洲人群亚组中位随访24.2个月时，PoIa-R-CHP方案获得相较于全球研究人群更佳的PFS终点改善，患者2年疾病进展风险下降36%（HR=O.64,95%Cl:0.401.03）,成功达到了预设的PFS获益与全球研究人群一致的统计分析目标。2年PFS率从R-CHOP组的66.5%（95%Cl:57.3%75.6%）提高至74.2%（95%CI:65.7%82.7%）,同样优于全球人群。2年OS率数据尚不成熟，但观察到相比全球人群更佳的OS获益趋势，试验组患者死亡风险下降36%（HR=0.64,95%Cl:0.291.42）oPoIa-R-CHP方案在初治的亚洲患
14、者中耐受性良好，安全性特征与R-CHOP方案及单个试验药物的已知安全性特征一致。PoIa-BR（PV、苯达莫司汀和利妥昔单抗）方案用于治疗复发难治DLBCL是基于一项多中心、开放标签的lbll期试验（G029365）o该临床试验Il期随机部分（PoIa-BR方案40例，BR方案40例）结果显示，中位随访22.3个月后，与BR方案相比，PoIa-BR方案显著改善患者的缓解率，治疗期间最佳CR率达58%,客观缓解率（ORR）为70%（对照组CR率为20%,ORR为32.5%）;治疗结束时的CR率为40%,ORR为45%（对照组CR率为20%,ORR为32.5%）。同时改善了中位PFS时间（9.5个
15、月比3.7个月，P0.OO1）和OS时间（12.4个月比4.7个月，P=O.002）,死亡风险降低T58%o随访5年时，随机对照队列的获益改善与之前一致，表明PoIa-BR方案可使治疗应答的患者取得持久获益。基于多中心、单臂设计的Il期LOTIS-2研究，2021年FDA批准了全球首个靶向CD19抗原的ADC药物Ionca单药治疗既往接受过至少二线系统性治疗的成年复发或难治DLBCL患者。L0TIS-2研究显示，治疗结束时患者的ORR和CR率分别为48.3%和24.1%,缓解持续时间（DOR）达10.3个月，其中大部分患者在治疗6周后即开始出现缓解，且该药在高危患者中也显示出良好抗肿瘤活性。在
16、经过更长时间随访后，患者仍可保持持久的治疗反应，达到CR患者的DOR可达13.37个月，进一步证明了IOnCa单药可能提供持久的缓解效果。同时，在LoTlS-2研究的高级别B细胞淋巴瘤亚组中，患者经Ionca治疗后的ORR为45.5%,可见该药在高风险淋巴瘤治疗中同样发挥着积极作用，患者可获得与其他风险级别人群相当的缓解率,可实现长期的疾病控制。3.2.3ADC药物在外周T细胞淋巴瘤（PTCL）中的研究进展基于BV在复发或难治SALCL患者中开展的关键Il期研究SGN35-0004和C25010,我国批准BV用于复发或难治SALCL患者。PrO等使用BV治疗复发或难治sALCL的Il期临床研究
17、SGN35-0004结果显示，首次治疗后随访5年，中位OS时间未达到，5年OS率约为60%,66%的CR患者中位PFS和OS时间均未达到，提示BV单药方案是一种潜在的治愈性治疗选择。Song等在我国开展的一项Il期注册研究(C25010)结果提示，BV在我国CHL和SALCL患者治疗中具有积极的风险收益比，随访12.4个月时，患者中位PFS时间为13.5个月；随访16.6个月时，患者中位OS时间未达到，这为我国cHL和SALCL患者提供了新的治疗选择。基于一项针对初治CD30阳性PTCL患者的随机、双盲、安慰剂对照川期研究ECHEL0N-2,美国和欧盟等国家或地区批准BV用于治疗初治sALCL
18、或其他表达CD30的PTCL患者。该研究5年随访结果显示，与CHOP方案组相比，BV+CHP方案组患者OS改善，死亡风险降低28%,超过50%的CD30阳性PTCL患者获得持续缓解，在SALCL患者中，PFS的HR为0.55(95%Cl:0.390.79,P=O.0009),约60%患者持续缓解。与标准治疗相比，BV+CHP方案有效改善了患者治疗结局，可能是临床更优的治疗选择。一项Il期研究评估了在复发CD30阳性PTCL患者中应用BV的疗效，共纳入35例患者，包括13例血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)和22例外周T细胞淋巴瘤非特指型(PTCL-NOS),不包括ALCLo研究结果显示，
19、ORR为41%(其中AITL患者ORR为54%,中位PFS时间为6.7个月；PTCL-NOS患者ORR为33%,中位PFS时间为1.6个月)，疾病控制率为59%。基于ALCANZA川期研究针对CD30阳性皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的结果，我国批准BV用于既往接受过系统性治疗的原发性皮肤ALCL或MFoALCANZAIll期研究结果显示，针对CD30阳性CTCL,BV与甲氨蝶吟或贝沙罗汀相比具有更持久的治疗反应和更长的PFS时间，疾病进展风险降低62%。3. 3ADC药物在多发性骨髓瘤(MM)中的研究进展基于一项开放标签、双臂、Il期DREAMM-2研究DREAMM-2,2020年8月FDA批
20、准BM单药用于治疗既往已接受过至少4种疗法(包括1种抗CD38抗体、1种蛋白酶体抑制剂、1种免疫调节剂)的复发或难治性MM成年患者。研究结果显示，患者入组前中位治疗线数为7(312),0RR为31%(97.5%Cl:20.8%42.6%),中位PFS和OS时间分别为2.8个月(95%Cl:1.63.6个月)和13.7个月(95%Cl:9.9个月至未达到)。对于有治疗反应的患者，DOR为11个月(95%Cl:4.2个月至未达到)。BM是首个获FDA批准的靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的ADC药物，除该药以外，许多其他针对BCMA或其他浆细胞表面标志物的ADC药物正在开发中，并显示出巨大的潜力。靶
21、向BCMA的药物包括MEDI2228、AMG224和HDP-101oMEDI2228的细胞毒素为DNA损伤剂口比咯并苯二氮革(PBD),Il期临床研究显示ORR为65.9%(95%Cl:49.4%79.9%),但因为可导致视力方面的不良反应被停止开发。HDP-101的细胞毒素是一种RNA聚合酶Il(P0LR2A)抑制剂-鹅膏草碱(alpha-amanitin),由于TP53和P0LR2A常共同缺失，因此HDP-101可能对TP53缺失患者高度敏感。靶向CD38的药物包括TAK-169(与志贺毒素A亚基相连)、TAK-573(与减毒干扰素2b分子相连)和STI-6129(与微管蛋白抑制剂DUO-
22、5相连)。这3个药物目前均在进行I期临床研究。靶向CD46的ADC药物F0R46的细胞毒素为MAF相连，由于1q21扩增的患者骨髓瘤细胞上常过度表达CD46,1q21扩增患者可能对该药更敏感。此外，还有靶向CD74的STRo-O01、靶向CD138的indatuximabindatuximabravtansine以及靶向CD56的IOrVOtUZUmabIOrvotuzumabmertansine等。这些药物目前均正在进行I/Il期临床研究，已公布的数据显示单药治疗效果较好，不良反应可控。4、ADC药物的不良反应管理ADC可选择性地将活性成分（也称为有效载荷）递送至肿瘤细胞，同时使健康体细胞免
23、受损伤。然而由于有效载荷提前释放或靶基因交叉表达导致正常细胞附带损伤，仍可能发生不良反应。不良反应的发生主要取决于非肿瘤组织中抗原的阳性率和生理功能、连接子的稳定性、有效载荷的数量和特性以及旁观者效应等。ADC最常见的不良反应包括输液相关反应、血液学不良反应、消化道反应、神经系统不良反应、肝脏不良反应等。不同ADC药物的不良反应具有一定特异性，如接受InO的患者可能出现肝小静脉闭塞病（VoD）/肝窦阻塞综合征（SOS）,接受BV治疗的患者可能发生进行性多灶性脑白质病（PML）和致死性的JohnCunningham（JC）病毒感染等。临床应用中应密切监测、积极预防并及时处理不良反应，适当调整方案
24、。具体治疗措施可参考药物说明书或相应药物的指导原则。4. 1输液相关反应输液相关反应是ADC药物治疗时患者常见的不良反应，发生率为2.5%13.0%o输液期间应监测患者情况，如果发生输液相关反应，应中断输液，根据输液相关反应的严重程度，考虑停止输液或给予类固醇和抗组胺药物;对于严重或危及生命的输液反应建议永久停用相关ADC药物。对于既往发生过输液相关反应的患者，应在后续输液前采取预防用药。预防用药包括对乙酰氨基酚、抗组胺药物和糖皮质激素等。4. 2血液学不良反应血液学不良反应也是ADC药物治疗中常见的不良反应，包括全血细胞减少、中性粒细胞减少症、血小板减少症等，严重的血液学不良反应会进一步增加
25、出血和感染的风险。因此建议应用ADC药物前进行全血细胞计数检查，对于不符合用药条件的患者应慎重用药，待血液指标恢复正常或给予支持治疗血液指标恢复正常后用药。在治疗期间定期监测血细胞计数，同时考虑给予预防性用药进行二级预防。如果患者发生3级或4级中性粒细胞减少症和血小板减少症，应考虑提高血常规监测频率和(或)延迟或终止ADC药物给药，同时后续考虑预防性给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)o4.3消化道不良反应消化道反应是ADC药物治疗中另一个常见的不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻等，通常为轻度，若发生严重消化道反应需要密切关注并予积极处理。接受BV治疗的患者曾报告急性致死性胰腺炎。其他致死性和严重
26、胃肠道并发症包括穿孔、出血、糜烂、溃疡、肠梗阻、小肠结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎。既往存在胃肠道受累的淋巴瘤患者用药后可能增加穿孔风险。如果新发胃肠道症状或胃肠道症状恶化，包括重度腹痛，应立即进行诊断评估，并对患者进行适当治疗。4.4肿瘤溶解综合征肿瘤细胞增殖迅速和肿瘤负荷高的患者发生肿瘤溶解综合征的风险较高，应密切监测并采取适当的措施。对于高肿瘤负荷的患者，建议在给药前进行预处理以降低尿酸水平和水化碱化。4.5肝脏不良反应肝脏不良反应也是ADC药物治疗中常见的不良反应。GO、Ino说明书中均有肝脏相关不良反应的黑框警告，其他具有肝脏不良反应的ADC药物还有BV、PV等。既往有肝脏疾病、基线
27、肝酶升高和合并用药均可能增加ADC药物的肝脏不良反应风险，给药期间应监测肝酶和胆红素水平，出现新发肝脏不良反应、肝毒性恶化或复发性肝毒性的患者可能需要延迟给药、调整剂量或终止给药。对于接受InO治疗的患者，发生VOD的其他风险因素包括持续性或既往肝脏疾病、既往HSCT、高龄、接受过多线挽救治疗或多个InO治疗周期。由于存在肝小静脉闭塞病(VOD)的风险，对于需要接受HSCT的患者，建议的InO治疗持续时间为2个周期；对于2个周期后未达到CR/CRi和未获得MRD反应的患者，可以考虑对其进行第3个周期的治疗。对于需要接受HSCT的患者，在HSCT后的第1个月应密切监测肝脏情况，然后根据标准医学规
28、范降低监测频率。4.6周围神经病变PV和BV均有导致周围神经病变的风险，但以12级周围神经病变为主。既往有周围神经病的患者接受上述药物治疗可能导致病情加重。在治疗过程中，应积极监测是否有感觉减退、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经性疼痛等周围神经病变发生。当患者出现周围神经病变时，可给予维生素B1、B6和B12营养神经治疗；对于神经痛的症状，可选择加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、文拉法辛或度洛西汀等对症治疗。必要时可由神经内科协助周围神经病变的诊断、鉴别诊断和治疗。当治疗过程中出现较为严重的周围神经病变(3级)时，如患者因肢体无力行走不稳，需要工具辅助方可行走时，或因肢体麻木疼痛，经针对神经
29、痛的药物治疗后，生命质量仍受到严重影响，导致生活困难时，应暂缓ADC治疗；如症状改善，患者生活能够自理时，可考虑重新开始治疗，并调整ADC剂量至较低水平；若发生更为严重的神经性病变（4级），危及患者生命时，应立即终止ADC治疗。4.7进行性多灶性脑白质病（PML）PV和BV均有导致PML的风险。在用药过程中应密切监测患者是否出现提示PML的新发神经、认知或行为变化或此类变化加重。在出现新发中枢神经系统异常体征和症状的患者中，考虑诊断PMLo如果疑似PML,应暂停上述药物及任何联合化疗；如果确诊，应永久停药。4.8感染接受PV和BV治疗的患者可能发生严重感染和机会性感染，如肺炎、菌血症、败血症、
30、疱疹感染、巨细胞病毒感染和（或）感染性休克（包括致死性结局）。治疗期间应密切监测患者是否出现细菌、真菌或病毒感染的体征。应考虑给予抗感染预防治疗。发生严重感染的患者应停用上述药物和任何联合化疗。4.9眼部不良反应BM治疗可出现眼部不良反应。所有接受治疗的患者在首次给药前3周内、每次给药前2周内应该进行基线眼科检查（包括视敏度和裂隙灯），并在出现症状时及时至眼科就诊以便早期发现眼部不良反应。建议每日使用4次不含防腐剂的泗滑剂滴眼液，从第1次输注开始持续到治疗结束。患者在治疗时应避免佩戴隐形眼镜。需提前告知患者可能会出现视力变化，继而可能导致驾驶和阅读困难，建议患者在驾驶或操作机器时要小心。如果出现眼部不良反应需要进行分级：1级无需采取措施；2级暂停给药，改善至1级或基线水平后再按原剂量恢复给药；3级暂停给药，恢复至1级或基线水平后降低剂量恢复给药；4级停止用药。5、总结与展望ADC药物结合了抗体的高特异性与小分子细胞毒性药物的高抗肿瘤活性，同时因其定向释放的特性而具有更加可控的安全性。目前我国已经有3款ADC药物获批用于血液肿瘤的治疗，这些药物的单药、联合治疗效果和安全性的相关研究也均在积极开展中，期待未来这些研究结果可为患者用药提供参考，从而为更多血液肿瘤患者带来获益。此外，尚有一些新型ADC药物正在研发，期待未来有更多研究进展，带给血液患者更多的治疗选择。
