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1、染色体病Chromosomedisease人类遗传物质的突变与疾病1 .突变：DNA在剂量或序列上的改变。2 .人类遗传物质突变是一个从分子水平到细胞水平的连续过程。从分子水平的单个核甘酸改变到数个、数十个、数百个、数千、数万个核甘酸改变，从一个基因改变到数个、数十个、数百个基因的改变，到染色体上一个次亚带、亚带、带、一个区到一条染色体、一组染色体的改变均有记载。尽管这种改变的大小和数量各不相同，但其本质都是DNA剂量或序列的改变。3 .遗传病：遗传物质突变所致的疾病，包括单基因病、染色体病。4 .基因病:包括单个核甘酸改变到一个基因改变(用分子遗传学方法及有关仪器检测一分辨率为IbP)5 .
2、染色体病(ChrOmoSomaldiSease)：染色体数目或结构异常所致的疾病，主要分为常染色体病、性染色体病。包括染色体上一个次亚带、亚带、带、一个区到一条染色体、一组染色体的改变(用细胞遗传学方法在显微镜下观察一分辨率为3000kb)6 .染色体病的发生率：流产胚胎占50%、死产婴占10%、新生儿死亡者占10%、新生活婴占0.7%、一般人群占0.5%7 .探针的开展(D随着人类基因组测序完成,大量克隆被定位并测序能被作为探针使用(arrayCGHSNPCGH)(2)PCR技术的进步，可扩增大片段DNA区域(3)可溶性荧光染料的组合标记和比例标记(m-FISH,SKY光谱核型分析)8 .分
3、析仪器的开展除靶和探针改良以外，用于FISH图像分析的硬件和软件也有重大改良，CCD照像机和显微镜荧光滤片,使分析敏感性和分辨率更特异，清晰，高级软件使图像的收集、处理更便利。9 .染色体检查的临床指征除了疑似染色体病综合征的病人应常规进行染色体检查外，其它需行染色体分析的临床指征如下：(1)不明原因的生长、发育缓慢，异常面容，多发畸形，身材矮小，两性畸形和智力发育缓慢的病人。(2)不明原因死产和新生儿死亡。10%是由于染色体异常导致。(3)具有原发性闭经或不明原因的继发性闭经的女性。(4)原发性不育或习惯性流产的夫妇。约3%6%的原发性不育或习惯性流产的夫妇，其中一方存在染色体异常。(5)一
4、级亲属中携带的或者可疑的染色体异常。(6)肿瘤。几乎所有的肿瘤都与一条或多条染色体异常相关，肿瘤组织的染色体检查有助于临床诊断和预后评估。(7)高龄妊娠。孕妇年龄大于3035岁时，其胎儿染色体异常的风险明显增加，因此应对高龄孕妇的胎儿常规进行染色体分析。10 .染色体畸变的定义和分类定义：数量或结构上的改变分类：数目畸变，结构畸变IL染色体数目畸变定义：染色体数目多于或少于46条种类：整倍体、非整倍体、嵌合体12.整倍体定义：体细胞内染色体数目呈倍数增加或减少的个体。如三倍体指69条染色体。整倍体发生的机制：A.双雄受精B.双雌受精(第二极体未被排出)13 .非整倍体：体细胞染色体数目增加或减
5、少一条或数条的个体14 .非整倍体的类型，a.单体型：2nl；X,21,22号丧失常见。b.三体型：2n+l；常染色体13、18、21体常见，性染色体三体型有XXX、XXYsXYYoC.多体型：仅见于性染色体；如48,XXXX49,XXXYYo15 .数目异常发生的机制(1)染色体不别离(2)分裂后期迟滞16 .嵌合体：由两种或多种不同核型的细胞系所组成的个体例：46,XX/47,XX,+21；45,X/46,XX/47,XXX17 .嵌合体产生机理，(1)受精卵卵裂染色体不别离(2)受精卵卵裂染色体丧失18 .染色体结构畸变(1)不平衡重排(unbalancedrearrangements)
6、：缺失、重复、标记染色体和环状染色体、等臂染色体、双着丝粒染色体等(2)平衡重排(balancedrearrangements)：0易位、插入19 .缺失(del):染色体臂的丧失，分为末端缺失和中间缺失。20 .重复(chip)：同一染色体某一区段含两份或两份以上(发生在两条同源染色体或两条姐妹染色单体上)21 .环状染色体(r):染色体长短臂发生断裂后，有着丝粒的断端相接成环22 .等臂染色体：一条染色体的两臂的形态和遗传相同，并借或两个着丝粒相连23 .双着丝粒染色体(die)：具两个着丝粒的染色体24 .插入(ins)：一条染色体的某一中间片段插入到另一条染色体中，可正位插入或倒位插入
7、。25 .倒位(inv)：某一染色体中间片段发生两个断裂，断片倒转180后重接。如果着丝粒位于断裂片段内，那么为臂间倒位，断裂片段没有包含着丝粒那么为臂内倒位。26 .易位(t)：分为平衡易位，非平衡易位。包括：A.单方易位(转位)：某号染色体的断片接到另一号染色体上。B.相互易位(平衡易位)：两条染色体断裂后相互交换无着丝粒断片后重接C罗伯逊易位(罗氏易位、着丝粒融合)：两条近端着丝粒染色体在着丝粒区断裂后，两长臂彼此连接成一条染色体27 .染色体畸变的发生原因(1) .电离辐射(2) .化学因素(3) .生物因素(4) .遗传因素(5) .母亲年龄28 .CNV(Copy-NumberVa
8、riatiOn)形成机制 NonailelicHomologousRecombination(NAHR)非等位同源重组 NonhomoIogousEndJoining(NHEJ)非同源末端连接 Replication-ErrorMechanismsforkstallingandtemplateswitching(FoSTeS)复制叉停顿和模板转换microhomology-mediatedbreak-inducedreplication(MMBIR)微同源介导的断裂诱导复制29 .lowcopyrepeats,LCR低拷贝重复序列分散地位于染色体内，其序列总长占人类基因组的近5%单个LCR的长
9、度为IOkb不同位点的LCR97%以上的序列具有相似性减数分裂期间可以导致相邻DNA片段发生非等位同源nonallelichomologousrecombination(NAHR)30 .常染色体病(autosomaldisease)：是由于122号染色体先天性数目异常或结构畸变所引起的疾病。按照染色体畸变的特点可分为单体综合征、三体综合征、局部单体综合征和局部三体综合征四大类。大多数罕见的常染色体病仅见于自然流产的胚胎中。其共同的临床表现为生长发育缓慢、智力障碍和多发畸形，但由于额外的染色体所包含的基因不同，所以他们又有各自独特的表型。31 .单体综合征：某号染色体仅含1条(21、22号单体
10、)32 .三体综合征：某号染色体有3条(9号、13号、14号、18号、19号、21号、22号三体)33 .局部单体综合征某一条染色体某一区带有缺失(涉及到每条染色体)34 .局部三体综合征：某一条染色体的某一区带有3份(涉及到每条染色体)35 .21三体综合征(Downssyndrome)：是最常见的、最早能诊断的染色体疾病，也是导致先天性中度智力障碍最常见的遗传学原因。新生儿发病率为1/800。临床表现特殊面容：包括扁平枕部、短头畸形、面部扁平、鼻梁低平、眼距宽、外眦上斜、内眦赘皮、低耳位、耳轮有角而重叠以及张口吐舌等智力障碍：患者智商(IQ)通常为3060。生长发育缓慢和肌张力减退：出生体
11、重偏低，肌张力低下，身材矮小，短颈，颈背皮肤松垂，手短而宽、通贯掌、小指弯曲以及有特征性的皮肤纹理(十指尺箕，掌远轴三射线等)。至少1/3的患者伴发先天性心脏病。十二指肠闭锁和气管食管屡等伴发症也较其它疾病常见。患白血病的风险为正常人群的15倍。36 .核型：a.标准型占95%其中约90%是由母源21号染色体减数分裂不别离所致，通常发生在减数分裂I期。约10%是由父源21号染色体减数分裂不别离所致，通常发生在减数分裂11期。b罗伯逊易位型约占4%具有46条染色体，但其中一条D、G组染色体(通常为14号或22号染色体)短臂上连接着21号染色体，这条罗伯逊易位染色体75%为新发，25%为父母遗传。
12、大量人群调查显示，母亲为携带者时，其后代仅10%15%患病，父亲为携带者时，其后代患病的风险更低。对于21q21q易位染色体，多是由于21号染色体长臂复制而形成的等臂染色体，携带有这种染色体的个体，理论上生育的后代均为DS患者。c.嵌合体型约占5%体内既有正常核型的细胞，也有21三体核型的细胞。嵌合体型DS患者的表型比典型DS患者要轻，但患者表型差异较大，其可能是在早期胚胎发育中三体型细胞所占的比例不同所致。d.局部21三体型局部21三体型是指21号染色体长臂某一区带有三个拷贝。由局部21三体引起的DS较为罕见，无明显染色体异常但有DS表型的患者那么更为少见。通过对局部21三体患者的研窕，可以
13、推测21号染色体各区带与DS表型的关系。21号染色体仅包含243个基因，但DS患者基因型与表型的关系目前尚不十分清楚。37. 18三体综合征(18trisomysyndrome,Edwardssyndrome)：是次于先天愚型的第二种常见染色体三体征。1960年EdWardS等首先报道，新生儿发生率约为1/7500,其中80%为女性患儿。95%的18三体胚胎会自发性流产，能出生的患儿大多也于生后不久死亡，平均生存期70天，90%于一岁内死亡。18三体综合征是由于生殖细胞减数分裂过程或合子早期卵裂过程中的染色体不别离所致，97%的病例染色体不别离发生在卵细胞减数分裂，以Mn期多见。18三体综合征
14、的发生风险与孕妇的年龄有关，孕妇年龄越大风险越高。主要临床表现：智力障碍、生长发育缓慢、胸骨短、严重的心脏畸形以及肌张力亢进等。颅面部的畸形包括小颌畸形、枕部突出、小耳以及低位耳等。双手呈特征性的握拳状：第3和第4指紧贴手掌，第2和第5指叠压于其上，手指弓形纹过多、通贯掌、指甲发育不良以及摇椅足等。母亲平均妊娠42周，常为过期生产，且母亲妊娠时感到胎动微弱，羊水多，胎盘小，常常只有一支脐动脉。核型：a.标准型占80%,核型为47,XX,+18或47,XY,+18b.嵌合体型占10%,核型为46,XX47,XX,+18或46,XY/47,XY,+18c.多重三体缺乏10%,如48,XXY,+18
15、等。38. 13三体综合征(trisomy13syndrome,Patausyndrome)：在活产儿中的发病率为1/2000025000,女性多于男性。额外13号染色体多来源于母亲生殖细胞MI的染色体不别离，其发病风险随母亲的年龄增高而升高。主要临床表现：患儿常有严重的中枢神经系统畸形，如无嗅脑畸形、前脑无裂畸形以及视神经发育不良等；颅面部的畸形包括：小头畸形、骨缝增宽、前额倾斜，顶骨和枕骨区头皮缺陷，小眼畸形，虹膜缺损，耳轮畸形，耳位低，唇/腭裂等；双手呈特征性的握拳状，轴后多指/趾，通贯掌以及摇椅足等；内脏畸形包括：先天性心脏病，主要为室间隔缺损，泌尿生殖道畸形，男性隐睾症，女性双角子宫
16、和卵巢发育不全，多囊肾等。约50%患儿出生后一个月内死亡，平均生存期130天。核型：a.标准型占80%,核型为47,XX,+13或47,XY,+13b.易位型约占20%c.嵌合体型少见。39. 猫叫综合征(CatCrysyndrome)是由5号染色体短臂5pl5大片段缺失所致,因患儿喉肌发育不良导致婴儿期哭声似猫叫而得名。发生率约为1/20000-1/50000新生儿。猫叫综合征大多为染色体新发突变所致，约10%-15%的患者是由父母之一的染色体平衡易位所致典型临床表现：严重的智力障碍、小头畸形、眼距宽、内眦赘皮、低位耳或伴有耳前皮赘、小颌以及心脏畸形等。40. Wolf-Hirschhorn
17、综合征是由包括4pl6.3在内的4号染色体短臂末端缺失而导致的一种罕见的染色体疾病。约70%的患者为新发缺失，只有约1015%的患者其父母为染色体平衡易位携带者主要的临床表现,典型的面部特征一“希腊头盔样面容，一直延伸到前额的鼻梁、高前额、宽眼距、短人中、小颌等智力障碍宫内或出生后生长发育缓慢、肌张力低下癫痫发作41.Angelman综合征(AngelmalISylIdrome,AS)OMIM105830又叫快乐木偶综合征，是由于母源染色体15qll-13区间微缺失或关键基因突变而导致的一种神经发育异常性遗传疾病典型临床表现智力低下掇痫发作共济失调严重语言发育缓慢、阵发性无原因大笑四肢颤抖动作
18、下颗突出，张口吐舌，小头畸形，枕部扁平，毛发色素减少和蓝眼病(但并非所有患者均有上述典型病症)发病机制至少有4种机制可能导致本病发生。1、母源性染色体15qll2ql3局部缺失65%75%的患者由母源性染色体15qll.2-ql3局部缺失引起。缺失区间大小为3Mb-4Mb02、U8E3A基因突变见于5%11%的患者。UBE3A基因定位在15qll-13区域，编码泛素蛋白连接酶E3A,与细胞内蛋白质的泛素化和降解有关。有16个外显子，其中位于编码区的10个，位于5非翻译区的6个，大小约120kb03、15号染色体的单亲二体(UPD)见于3%7%的患者，单亲二体通常涉及整条染色体，大多数是合子形成
19、后的错误导致，也有病例是减数分裂时不别离所致。4、印迹缺陷(Imprintingdefects,ID)在15q11-13中存在印迹中心(imprintingcentre,IC),通过顺式作用元件调节染色体结构，DNA甲基化及基因表达。IC包含两局部结构，一局部负责在配子形成时将父源印迹转化为母源印迹，另一局部那么负责将母源转化为父源。(在AS患者中发现IC的微缺失(约3%),大小从6kb到20Okb不等，微缺失导致父源印迹转化为母源印迹过程失败导致其后代是父源印迹的纯合子，母源性基因不能表达，因而产生AS。)遗传学检测DNA甲基化检测：针对15qll-13区域的DNA甲基化检测可检出近78%的
20、AS患者。FISH检测：主要检测微缺失患者，检出率在65%-75%之间。UBE3A基因突变分析：可检出约11%AS患者另有约1%患者为染色体易位或倒位，可用常规核型分析方法检查。遗传AS发病机制较多,对再发风险的准确估计有赖于对先证者发病原因的明确诊断。由微缺失和UPD导致的AS通常是新发的，其再发风险低于1%。值得注意的是母亲为UBE3A突变携带者时，其后代的再发风险为50%o41. Prader-Willisyndrome(PWS)一张力减退-智力减退性腺功能减退与肥胖综合征大局部为散发，少数为家族性典型临床表现肥胖、智力障碍、性腺功能减退、肢体短以及行为异常等病症发病机制 是由于父源染色
21、体15qll-13区间微缺失70% 母源15号染色体单亲二体20-25% 基因组印记5%42. Y染色体Y染色体在男性发育过程中起重要作用，只要有Y染色体就是男性，无Y染色体就是女性。无精子因子(AZF)分为AZFa,AZFb,AZFc三个位点，在男性生殖细胞发育的不同时期起作用，每一位点缺失都可导致严重的无精症。约12%的非梗阻性无精症病例和6%的少精症病例与包含AZFI月子在内的Y染色体长臂微缺失有关。AZF缺失是由Y染色体内同源重组导致。不管男性还是女性，在二倍体的体细胞中，均只有一条有活性的X染色体，正常女性体细胞中的一条X染色体失活(LyOn假说),即在细胞间期螺旋化呈固缩状态，因此
22、在核膜内缘可见一深染的小体，称为巴氏小体(Barrbody)。此外，在细胞周期的S期，失活X染色体的复制晚于未失活的X染色体，因此通过迟复制显带技术可将失活的和未失活的X染色体区分开。43. X染色体失活中心(Xinactivationcenter,Xie)：Xq13及此中心内的Xist基因调控X染色体失活。Xist基因仅在失活的X染色体上表达，转录产物是非编码的长链RNA,此RNA会从Xic开始，逐渐将失活的X奥色体包裹，募集染色体失活相关的组分，例如组蛋白去乙酰化酶(HDAC)、DNA甲基化酶等，引起失活X染色体组蛋白去酰化和DNA甲基化，导致基因沉默。44. X染色体的局部失活(约10%
23、15%的基因逃避了失活),逃避失活的基因：假常染色体区上的基因。不在假常染色体区，但在Y染色体上有相应同源基因的基因。在Y染色体上没有相应拷贝的基因，也不在假常染色体区上，但是由于靠近假常染色体区，因而具有局部活性。异常X染色体的非随机失活：正常情况下胚胎大约8细胞时期就开始发生X染色体随机失活。当某一X染色体存在自身的结构异常，那么这条异常的X染色体总是优先失活(环状X染色体除外,因为环状X染色体上的Xist基因不表达)。如果一条X染色体与常染色体发生易位，那么正常的X染色体优先失活。45. 性染色体病 是由于性染色体(X/Y)数目或结构异常而引起的具有一系列临床病症的综合征。 占所有染色体
24、病的1/3,总发病率约为1/500。大多数到青春期因第二性征发育时才显现出病症。 主要表现为性征的发育不全或畸形，智力可正常，或轻度低下。 表型较常染色体病轻。 一般为散发。46. 主要的性染色体病 特纳综合征(Turnersyndrome) 克氏综合征(Klinefeltersyndrome) 超Y综合征(XYYsyndrome) 多X综合征(XXXsyndrome)47. ,lrnersyndrome TUmer综合征又称先天性卵巢发育不良、性腺发育不全，是最常见的性染色体异常。 1938年TUmer最早发现 发病率：1/5000(女新生儿) 99%的TUrner综合征都在胚胎期流产，约占
25、早孕期流产的15%核型分类45,X46,Xj（Xq）45,X46,XX45,X46,X,i（Xq）45,X,另一X染色体异常其它45,X?嵌合体临床表现典型临床表现：身材矮小典型患者：身高不超过UOcmXq缺失：身高相对正常含母源性X：平均身高较典型者高嵌合体：视嵌合比例而定面部异常：上颌骨狭窄、内眦赘皮、耳廓异常、面部色素痣，色素斑颈部异常：后发际低、颈蹊、短颈四肢异常：肘外翻、膝关节异常、第四掌骨和/或足趾骨短小、指甲狭窄躯干异常：盾状胸、乳头间距宽、乳头发育不良、内陷性发育异常早期卵巢发育根本正常，很快萎缩呈索状；青春期患者的卵巢呈无卵泡性结构，无正常功能，导致激素水平低下；大局部患者出
26、现原发性闭经、不孕；外生殖器：阴毛、外阴、乳腺等第二性征发育不良。智力发育智力在正常范围内，但低于其正常同胞局部患者出现立体感觉异常，缺乏方向感，空间定位困难语言表达能力差其他内脏畸形先天性心脏病：主动脉狭窄，主动脉瓣狭窄，二尖瓣脱垂马蹄肾染色体检查 遗传学检查方法：染色体检查（常规）FISH、PCR（必要时，检测嵌合体）CGHarray（新兴方法） 产前诊断方法检测孕妇血清抑制素A和hCG水平B超胎儿染色体分析羊水细胞快速FISH治疗激素治疗：12岁起：雌激素9岁起：生长激素诱导青春期改善第二性征发育月经来潮后：雌、孕激素周期性替代治疗，持91248. Klinefeltersyndrome
27、 又称XXY综合征或克氏综合征 发病率1/1000 是引起男性性功能低下的最常见的疾病核型47,XXY47,XXYM6,XY48,XXXY；48,XXYV;49,XXXXY临床表现典型表现：身材高大、细长、下肢较长青春期后第二性征发育异常：小阴茎，小睾丸，胡须、体毛稀少，阴毛呈女性分布，喉结不明显，乳房过度发育通常为不育，并因此就诊治疗 激素治疗雄激素替代疗法：12-14岁开始促进并维持第二性征发育、心理、行为开展注意预防前列腺肥大 外科治疗纠正体态：乳房整形术、脂肪抽吸术 心理治疗 辅助生殖49. XYYsyndrome发病率：1/1000（活产男婴）其他可能核型：48,XXYY/49,XX
28、XYYftKlinefeltersyndrome和XYYSyndrOme的表型通常在新生儿筛查时检出临床表型 生长发育：与正常男性相同 生育能力：通常正常，后代染色体畸形的风险与正常人无区别 智商85-90：主要表现为语言能力差，阅读和拼写困难 精神行为异常：注意力不集中，多动，易激惹 局部患者：富有攻击性，并有心理问题50. XXXsyndrome发病率：1/1000（活产女婴）其他可能核型：48,XXXX/49,XXXXX,随X染色体数目增加表型趋于严重通常在新生儿筛查时检出临床表现 生长发育：与正常女性相同，小头，身材可略高于平均水平；青少年成人转变期内可出现明显的行为异常 月经不规那么
29、 生育能力：通常正常，后代染色体畸形的风险增加 智商：普遍低，70%的患者有学习困难 极少数患者：反社会行为，心理问题51.46,XX性发育异常(46,XXdisordersofsexdevelopment；46,XXDSD)旧称女性假两性畸形(femalepseudohermaphroditism)46,XY性发育异常(46,XYdisordersofsexdevelopment；46,XY,DSD)旧称男性假两性畸形(malepseudohermaphroditism)52.卵睾体性发育异常(ovotesticularDSD)旧称真两性畸形(truehermaphroditism),是同一个体同时具有成熟的卵巢和睾丸组织，并分别有卵泡和精小管的组织学证据。外生殖器形态不同程度地介于男女两性之间(60%呈男性表型，40%呈女性表型)。性腺是单独的卵巢或睾丸，也可以是卵巢与睾丸在同一性腺内，称为卵睾(ovotestis)o染色体核型：46,XX,约60%46,XX/46,XY嵌合体，约33%46,XY,7%约10%的46,XX卵睾体性发育异常患者具有SRy基因。
