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1、临床帕金森病疾病分期及治疗措施帕金森病是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变，以震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状的临床表现为显著特征。分期根据临床症状严重度的不同，可以将帕金森病的病程分为早期和中晚期：1）早期:HOehn-Yahr期2.5级;2）中晚期：Hoehn-Yahr3-5级。治疗每一位帕金森病患者可以先后或同时表现有运动症状和非运动症状，应对帕金森病的运动症状和非运动症状采取全面综合治疗。用药的原则以达到
2、有效改善症状、避免或降低不良反应、提高工作能力和生活质量为目标。应坚持剂量滴定以避免产生药物急性不良反应，力求实现尽可能以小剂量达到满意临床效果的用药原则，可避免或降低运动并发症尤其是异动症的发生率。01、早期帕金森病的药物治疗早期治疗可以分为非药物治疗（包括认识和了解疾病，补充营养、加强运动康复、坚定战胜疾病的信心，以及社会和家人对患者的理解、关心与支持）和药物治疗。一般开始多以单药治疗，但也可采用两种不同作用机制（针对多靶点）的药物小剂量联合应用，力求疗效最佳，维持时间更长，而急性不良反应和运动并发症发生率更低。复方左旋多巴（多巴丝腓、卡比双多巴）左旋多巴是治疗帕金森病的标准疗法，是帕金森
3、病药物治疗中最有效的对症治疗药物。多巴胺受体激动剂有两种类型：麦角类DAs和非麦角类DAs,其中麦角类由于可能引起瓣膜病变的严重不良反应，临床已不主张使用，而主要推崇采用非麦角类，并作为早发型患者病程初期的首选药物，包括普拉克索、罗匹尼罗、毗贝地尔、罗替高汀和阿扑吗啡。MAO-BI包括第一代MAO-BI司来吉兰常释片和口崩片（国内未上市）及第二代MAO-BI雷沙吉兰，以及国内尚未上市的双通道阻滞剂沙芬酰胺、嘤尼沙胺。对于帕金森病患者的运动症状有改善作用，同时在目前所有抗帕金森病药物中可能相对有疾病修饰作用，主要推荐用于治疗早期帕金森病患者，特别是早发型或者初治的帕金森病患者，也可用于进展期的帕
4、金森病患者的添加治疗。在改善运动并发症方面，使用司来吉兰时勿在傍晚或晚上应用，以免引起失眠。儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂（COMTI）主要有恩他卡朋、托卡朋和奥匹卡朋以及与复方左旋多巴组合的恩他卡朋双多巴片（为恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴复合制剂，按左旋多巴剂量不同分成4种剂型）。在疾病早期首选恩他卡朋双多巴片治疗可以改善症状，但是否能预防或延迟运动并发症的发生，目前尚存争议，在疾病中晚期添加COMTI治疗可以进一步改善症状。需指出的是恩他卡朋须与复方左旋多巴同服，单用无效，托卡朋每日首剂与复方左旋多巴同服，此后可以单用，一般每间隔6h服用，但需严密监测肝功能。抗胆碱能药有苯海索，主要适用于有
5、震颤的患者，而对无震颤的患者不推荐应用，对60岁以下的患者，需告知长期应用可能会导致认知功能下降，所以要定期筛查认知功能，一旦发现认知功能下降则应停用；对60岁以上的患者尽可能不用或少用；若必须应用则应控制剂量。金刚烷胺有两种剂型：常释片和缓释片，国内目前仅有前者，对少动、强直、震颤均有改善作用，对改善异动症有效（MDS循证：有效，临床有用）。02、中晚期帕金森病的药物治疗对中晚期帕金森病患者的治疗，既要继续力求改善运动症状，又要妥善处理一些运动并发症和非运动症状。1）运动症状及姿势平衡障碍的治疗疾病进入中晚期阶段，运动症状进一步加重，行动迟缓更加严重,日常生活能力明显降低，出现姿势平衡障碍、
6、冻结步态，容易跌倒。力求改善上述症状则需增加在用药物的剂量或添加尚未使用的不同作用机制的抗帕金森病药物，可以根据临床症状学（震颤还是强直少动为突出），以及对在用多种药物中哪一药物剂量相对偏低或治疗反应相对更敏感的药物而增加剂量或添加药物。冻结步态是帕金森病患者摔跤的最常见原因，易在变换体位如起身、开步和转身时发生，目前尚缺乏有效的治疗措施，调整药物剂量或添加药物偶尔奏效，部分患者对增加复方左旋多巴剂量或添加MAO-BI和金刚烷胺可能奏效。适应性运动康复、暗示治疗，例如：步态和平衡训练、主动调整身体重心、踏步走、大步走、视觉提示（地面线条，规则图案或激光束）、听口令、听音乐或拍拍子行走或跨越物体
7、（真实的或假想的）等可能有益。必要时使用助行器甚至轮椅，做好防护。随着人工智能技术的发展，智能穿戴设备以及虚拟现实技术在改善姿势平衡障碍、冻结步态方面带来益处。2）运动并发症的治疗运动并发症（症状波动和异动症）是帕金森病中晚期阶段的常见症状，严重影响患者的生活质量，给临床治疗带来较棘手的难题。症状波动主要有剂末恶化、开-关现象等。对剂末恶化的处理方法有： 避免饮食（含蛋白质）对左旋多巴吸收及通过血脑屏障的影响，需在餐前1h或餐后1.5h服用复方左旋多巴，调整蛋白饮食可能有效。 不增加服用复方左旋多巴的每日总剂量，而适当增加每日服药次数，减少每次服药剂量（以仍能有效改善运动症状为前提）。 复方左
8、旋多巴由常释剂换用缓释片以延长作用时间，更适宜在早期出现的剂末恶化，尤其发生在夜间时为较佳选择，但剂量需增加20%30%。 加用对纹状体产生CDS的长半衰期DAs（美国指南中普拉克索、罗匹尼罗为B级证据）。 加用对纹状体产生CDS的COMTI（美国指南中恩他卡朋为A级证据，托卡朋为B级证据；英国NICE指南为A级，恩他卡朋作为首选；恩他卡朋和奥匹卡朋对症状波动的治疗被评估为有效，临床有用，托卡朋被评估为有效，临床可能有用）。加用MAO-Bl（美国指南中雷沙吉兰为A级证据，司来吉兰为C级证据；NICE指南中是A级；雷沙吉兰、沙芬酰胺和哇尼沙胺对症状波动的治疗被评估为有效，临床有用）。腺昔A2受体
9、拮抗剂伊曲茶碱对症状波动的治疗被评估为可能有效，临床可能有用。双侧丘脑底核-DBS和苍白球内侧部（GPi）-DBS对症状波动的治疗均被评估为有效，临床有用。单侧苍白球损毁术相对于单侧丘脑和丘脑底核损毁术以及单侧丘脑刺激术，对于改善症状波动的证据更为充分，因此单侧苍白球损毁术对症状波动的治疗被评估为有效，临床有用。对开-关现象的处理较为困难，方法有：选用长半衰期的非麦角类DAs,其中普拉克索、罗匹尼罗、罗替高汀证据较为充分，毗贝地尔证据不充分。每日1次的DAS缓释片较常释片的血药浓度更平稳，可能改善开-关现象的作用更满意，以及依从性更高。如罗匹尼罗的PREPARED研究表明缓释片相对于常释片能够
10、带来更长关期时间的减少。对于口服药物无法改善的严重关期患者，可考虑采用持续皮下注射阿扑吗啡或左旋多巴肠凝胶灌注。手术治疗（丘脑底核-DBS或GPi-DBS）异动症治疗：异动症包括剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍。对剂峰异动症的处理方法为：减少每次复方左旋多巴的剂量，若伴有剂末现象可增加每日次数。若患者是单用复方左旋多巴，可适当减少剂量，同时加用DAs,或加用COMTIo加用金刚烷胺或金刚烷胺缓释片，后一剂型是目前唯一获批用于治疗左旋多巴相关的异动症口服药物。加用非经典型抗精神病药如氯氮平。若在使用复方左旋多巴缓释片，则应换用常释剂，避免缓释片的累积效应。对双相异动症（包括剂初异动症和剂末异动
11、症）的处理方法为：若在使用复方左旋多巴缓释片应换用常释剂，最好换用水溶剂，可以有效缓解剂初异动症。加用长半衰期的DAs或加用延长左旋多巴血浆清除半衰期、增加曲线下面积（AUC）的COMTI,可以缓解剂末异动症，也可能有助于改善剂初异动症。肌张力障碍包括清晨肌张力障碍、关期肌张力障碍和开期肌张力障碍。对清晨肌张力障碍的处理方法为：睡前加用复方左旋多巴缓释片或DAso也可在起床前服用复方左旋多巴水溶剂或常释剂。对关期肌张力障碍的处理方法为：增加复方左旋多巴的剂量或次数。加用DAs.COMTI或MAO-BIo对开期肌张力障碍的处理方法为：与剂峰异动症的处理方法基本相同。3）非运动症状的治疗帕金森病的非运动症状涉及许多类型，主要包括睡眠障碍、感觉障碍、自主神经功能障碍和精神及认知障碍。非运动症状在整个帕金森病的各个阶段都可能出现，某些非运动症状，如嗅觉减退、快速眼球运动期睡眠行为异常（RBD）、便秘和抑郁可以比运动症状出现得更早。非运动症状也可以随着运动波动而波动。非运动症状严重影响患者的生活质量，因此在管理帕金森病患者的运动症状的同时也需要管理患者的非运动症状。
