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1、儿童肺部侵袭性曲霉菌感染的诊治进展2024摘要曲霉菌属在自然界中广泛分布，温湿度适宜时，曲霉菌可长成菌丝并产生分生泡子，通过空气传播定植于人体呼吸道中。当宿主免疫功能低下时，则易出现与致病性曲霉菌相关的疾病，多数表现为肺部受累，即侵袭性肺曲霉病(invasivepulmonaryaspergillosisJPAI与成人患者相比,儿童IPA患者的影像学表现多不典型，目前血清学标志物相关研究尚不充分，对儿童IPA的诊断较为困难。同时，儿童安全的抗真菌用药仍有待探究。该文就儿童IPA的流行病学、致病机制、临床表现、诊断技术以及治疗等方面进行概述。曲霉菌属(aspergillusspp.)在自然界中广
2、泛分布，种类繁多，其中少数为机会致病菌，包括烟曲霉、黄曲霉、构巢曲霉、黑曲霉及土曲霉等，以烟曲霉感染最为常见。温湿度适宜时，曲霉菌可长成菌丝并产生分生泡子,通过空气传播定植于人体呼吸道中。宿主免疫正常时，曲霉菌抱子和菌丝往往被清除；而当宿主免疫受损时，则易出现多表现为肺部受累的曲霉菌相关疾病,即侵袭性A市曲霉病(invasivepulmonaryaspergillosisJPA由于IPA具有发病隐匿、难以诊治和高病死率等特点，IPA的早期诊断和合理治疗仍面临挑战。与成人患者相比，儿童IPA患者的影像学表现多不典型，血清学标志物相关研究尚不充分，对儿童IPA的诊断较为困难。故本文就儿童IPA的流
3、行病学、致病机制、临床表现、诊断技术、治疗等方面进行阐述。1流行病学曲霉菌为条件性致病，其发生感染多与宿主免疫状态和肺部结构特征有关。有IPA风险的儿童人群范围广泛，常发生于原发性免疫缺陷病或继发免疫功能低下的儿童中10Burgos等2对纳入139例的儿童侵袭性曲霉病（invasiveaspergillosis,IA）队列研究发现，80%病例发生肺部受累，常见的基础疾病包括血液系统恶性肿瘤（62.6%）,遗传性免疫缺陷（11.5%）,实体器官移植（11.5%），实体瘤（6.5%）等。尽管IPA发病率较低，但其病死率仍处于较高水平。近期一项研究表明，IPA的年发病率为0.001%,在ICU的危重
4、患儿中增加到0.02%,而IPA的1年总体病死率则高达32%3o2致病机制曲霉菌会产生一种称为分生泡子的小泡子，这种泡子因其较小能够避免咳嗽和黏膜纤毛清除并进入更深的肺部4L宿主免疫系统正常时，吸入的分生泡子会被免疫系统迅速消除。而在宿主免疫受损或者吸入大量泡子，超过了机体防御能力时，这些抱子便会在肺泡定植并繁殖4o这一过程中，固有免疫通过呼吸纤毛运动和上皮细胞分泌的酶破坏呼吸道中大部分吸入的分生抱子，随后，肺泡巨噬细胞（alveolarmacrophage,AM）产生的某些可溶性识别受体（PTX3、SP-D）与剩余的分生泡子结合,增强了AM的吞噬作用。此外，AM还通过Toll样受体（TLR）
5、和Dectin-I识别并吞噬分生泡子，释放炎性趋化因子和细胞因子，包括肿瘤坏死因子（TNF）-cCXCL2,并募集其他免疫细胞来摧毁幸存的曲霉泡子和菌丝。其中，中性粒细胞利用中性粒细胞胞外陷阱的形成、脱颗粒和乳铁蛋白的产生来灭活正在萌发的分生泡子和菌丝。树突状细胞吞噬并处理萌发的分生泡子，将抗原呈递给T细胞，最后激活对曲霉的适应性免疫反应50除此之外这些参与者也可活化T细胞免疫:TH1细胞激活后释放干扰素、白细胞介素(IL)-2和IL-12从而起保护作用；与之相反，TH2细胞激活后释放的IL-4和IL-IO则是会促进感染的发生与进展1o3临床表现PA缺乏特异性的症状和体征，发热可能是早期感染的
6、惟一症状。但大多数严重免疫抑制的患者也可能不会出现发热症状,尤其是接受类固醇治疗的患者6o根据曲霉菌定植的位置不同，患者也可表现出咳嗽、咳痰、咯血、胸膜炎性胸痛、呼吸困难等症状或体征口o高危患儿伴有胸痛和(或)咯血对曲霉菌或毛霉菌感染有警示意义，若伴有鼻窦炎和鼻骨破坏、胸壁脓肿等肺外表现，则高度提示曲霉菌感染可能7L4IPA相关诊断技术4.1 影像学检查IPA的特征性CT表现主要有晕轮征、空气新月征及空洞等，不同的CT征象随IPA病程进展呈动态演变。然而，多数儿童IPA患者的CT影像学表现并不典型，尤其在免疫功能低下的患儿中常出现非特异性表现8o在儿童中，以斑片状阴影多见，其次则是肺部结节影，
7、而其他的IPA的特征性病变在IPA儿童中较少出现，甚至部分病变在非IPA儿童中更为常见9一项多中心研究发现，在110例IPA患儿中，59%儿童发现有肺部结节，而仅有10.9%和2.0%的儿童出现晕轮征和空气新月征21因此，影像学检查结果往往不能达到诊断目标，还需要进一步地检查以明确诊断。与此同时，有研究发现PET-CT对活动性病变和后遗症有良好的区分能力，因此，这项检查则可以作为停止真菌治疗的标准104.2 支气管镜检查对于疑似IPA的儿童患者，排除禁忌证（如严重心肺功能不全、严重缺氧、活动性出血等）后通常建议进行支气管镜检查1o当支气管镜检发现黑褐色、灰色或白色分泌物，附着的胶状物,伪膜形成
8、，或者气道有焦痂，肉芽组织增生，黏膜坏死或溃疡等，提示存在真菌感染可能。但支气管镜检不具有特异性，还需结合其他检查来确定IPA的诊断704.3 直接镜检和培养直接显微镜检查可对所有可用的呼吸道样本进行,包括痰液标本和支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolarlavagefluid,BALFX尽管显微镜检查对曲霉菌和其他丝状真菌的区分度不佳，但因其对分隔菌丝（例如曲霉菌）及非分隔菌丝（例如毛霉菌）的较好的鉴别能力，使其在抗真菌治疗的药物选择方面有较好的指导意义11o临床样本培养阳性一般可作为诊断的标准。4.4 （1,3）-D葡聚糖定量检测试验（G试验）G试验在儿童真菌感染中具有一定的诊断价
9、值，其阳性可作为IPA临床诊断标准12L研究显示，G试验在血液肿瘤患儿中诊断真菌感染敏感度为55%,特异度为63%131然而，由于免疫功能正常儿童的血清平均（1,3）-D葡聚糖（G）水平高于成人，因此G试验的最佳截断值（cut-off）尚不清楚9o同时，影响G试验因素较多,使用抗菌药物（如阿莫西林克拉维酸等输注血液制品（白蛋白等Y透析、菌血症等均可能造成G试验假阳性14-15o因此，G试验作为儿童IPA的筛查工具，其诊断价值有限。4.5 半乳甘露聚糖(galactomannan,GM)试验GM为曲霉菌细胞壁的多糖成分，是曲霉菌最早释放的抗原。同时，有研究报道，GM试验检测敏感度和特异度分别为8
10、0%和95%,受试者工作特征(ROC)曲线下面积达0.9216o因此，GM试验在儿童曲霉菌感染中具有较高诊断价值。另外，有研究表明，每周进行2次取样,GM试验单次阳性结果的特异度为27.1%,连续两次阳性结果的特异度为71.8%,连续3次阳性结果的特异度为85.9%170因此，高危儿童应首选连续GM采样，以避免假阳性结果导致不必要的抗真菌药物使用18o同时，有研究发现，在141例中性粒细胞减少性发热持续时间超过96h的儿童中，血清GM试验联合胸部CT的影像学表现检测IPA的阳性预测值和阴性预测值分别为76%和87%,这表明二者联合有助于早期诊断1904.6 肺组织活检目前诊断IPA的金标准是肺
11、活检90该侵入性检查在儿童患者中较难进行，因此，当其他检查无法定论时，才考虑进行肺活检。大多数情况下儿童肺活检往往获得的样本量不足，培养检查的敏感性差现已引入聚合酶链式反血PCR技术来鉴定组织样本上的曲霉菌DNA904.7 PCR血清、合格痰液、BALFx组织标本的PCR检测尤其适用于免疫功能低下或缺陷患儿7o有研究报道，PCR联合GM试验共同检测IPA疑似患者的BALF,其灵敏度可达96%,特异度高达100%20O然而，与其他霉菌如青霉菌、镰刀菌和米根霉的交叉反应对结果的可靠性也有一定的影响1L4.8 宏基因组第二代测序(metagenomicsnextgenerationsequencin
12、g,mNGS)感染病灶部位标本和BALF是mNGS较佳检测标本。mNGS可以精确区分真菌物种及亚型,甚至可覆盖罕见真菌，检测真菌的耐药基因。但mNGS需要有效采集真菌感染的病灶部位，并且存在识别错误、假阳性和假阴性等可能。其阳性结果需结合其他检查共同解读704.9 血清抗原抗体检测由于中性粒细胞减少或重度免疫缺陷患者难以产生完全免疫应答并产生可检测的抗体，所以一般认为抗体检测对IPA的诊断价值不大。然而，在非中性粒细胞减少患者中，由于保留了一些免疫反应，并且病程相对更长，该检测有一定的辅助诊断价值1z705诊断标准根据我国最新出版的儿童侵袭性肺部真菌感染临床实践专家共识(2022版)提出的诊断
13、标准，对IPA进行分级诊断，即为确诊、临床诊断、拟诊和未确定4个级别7,21-22I,(I)确诊：在伴有临床表现及影像学特征时，有微生物学检查阳性；(2)临床诊断：在伴有临床表现及影像学特征时，无微生物学检查结果支持,有高危因素存在及G试验、GM试验阳性；(3)拟诊：在伴有临床表现及影像学特征时，无微生物学检查结果支持，存在高危因素同时无G、GM试验结果支持或者无高危因素同时有G、GM试验结果支持;(4)未确定：仅有高危因素及临床表现。近年来,一些特定条件下的曲霉病进入视野，如重症监护室曲霉病及流感相关肺曲霉病等，但行之有效的诊断标准仍有待进一步完善。6相关治疗6.1 抗真菌治疗儿童侵袭性肺部
14、真菌感染临床实践专家共识（2022版）7强调分级治疗，对有高危因素儿童预防性治疗，对未确定诊断儿童经验性治疗，对拟诊者和部分未确定诊断者诊断驱动治疗，对确诊者和临床诊断者目标治疗。6.1.1 单药治疗IPA治疗首选伏立康嗖或两性霉素B（含脂质体）,首选药物治疗无效或不能耐受的患者选用备选药物卡泊芬净、米卡芬净或伊曲康嘤、泊沙康嗖。然而，在新生儿中使用两性霉素B脂质体的安全性仍有待探索90目前，新的抗真菌药物仍在试验中，其中包括可用于吸入的三嗖类药物23,这为儿童IPA的未来用药展示了新的方向。6.1.2 联合治疗对于单药治疗无效或初次治疗难以耐受者、多部位或耐药真菌感染者，考虑联合用药。肺曲霉
15、菌感染者推荐伏立康嗖联合卡泊芬净或者两性霉素B脂质体联合卡泊芬净治疗。尽管目前并没有研究可以证明联合治疗的优势，国外部分指南也不建议使用两种抗菌药物来治疗IPA,但在嗖类耐药率较高的情况下，联合用药有一定的价值所在2406.2 Sfi出疾病治疗IPA常常伴有高危宿主因素，因此抗真菌同时需要对原发疾病进行治疗。对于一些需要进行免疫抑制治疗的原发病，可权衡利弊后继续使用，以避免移植物抗宿主病、自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病等恶化25o值得一提的是，对于慢性肉芽肿病患儿，其肺部曲霉菌感染出现过度炎症反应表现时，小剂量短疗程使用糖皮质激素更有利于疾病的治疗7L6.3 外科治疗当出现肺外病灶（例如脑曲霉病I局限性病灶、危及生命的咯血时，手术切除也是一种可供选择的方法。6.4 预防措施对于存在宿主高危因素者，除了需针对原发病进行治疗,还需要采取一些非药物预防措施。包括缩短机械通气时间，早日恢复肠内营养，减少不必要的糖皮质激素的使用，治疗环境严格定期地消毒等。7结语总之，尽管目前对于IPA的诊断手段增多，但儿童CT特异性的缺乏、部分标本获取困难及各种因素对检测结果的干扰，使得早期、准确的诊断仍具有挑战性。同时，对于新生儿IPA患者缺乏足够安全、有效的药物。因此，更有效地诊断手段及更安全的治疗药物仍有待探索。参考文献（略）
