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1、HPVDNA检测应用于健康体检人群子宫颈癌初筛的专家共识子宫颈癌是威胁我国女性生命健康的主要癌症。根据世界卫生组织(Wor1.dHea1.thOrganization,WHO)国际癌症研究署(InternatiOna1.AgencyforResearchonCancer,IARC)的统计，2020年我国子宫颈癌新发病例和死亡病例约为11万和5.9万例，分别占全球新发病例和死亡病例的18%和17%o要完成WHO提出的2030年全球消除子宫颈癌的阶段性战略目标，我国面临着艰巨的任务。2020年11月，WHO发布了加速消除子宫颈癌全球战略，强调推广高质量的子宫颈癌筛查方法的重要性。这是一个历史性的里
2、程碑，标志着包括中国在内的全球194个国家首次共同承诺消除一种癌症。由于HPV检测具有高临床灵敏度以及高阴性预测值，能更好地捕获癌前病变及子宫颈癌高风险人群，使筛查间隔时间更长，建议各国逐渐过渡到以HPV检测为初筛首选的筛查策略。2021年7月，为支持2030年全球消除子宫颈癌的战略目标，WHO发布了第二版子宫颈癌前病变筛查和治疗指南，推荐HPVDNA检测作为子宫颈癌初筛首选方法。2022年1月，国家卫生健康委员会为进一步规范子宫颈癌筛查工作，研究制定了子宫颈癌筛查工作方案，更新了子宫颈癌筛查流程，确立了高危型HPV检测用于子宫颈癌的初筛。子宫颈癌筛查是女性健康体检的重要内容,为正确、规范地开
3、展HPVDNA检测，中国医师协会妇产科分会阴道镜及子宫颈病变专业委员会和中华健康管理学杂志编辑委员会组织相关专家撰写了本共识，为子宫颈癌筛查新策略的推广和应用提供切实可行的循证建议和规范化指导。第一部分概述一、HPV与子宫颈癌的病因学和流行病学子宫颈癌是目前唯一病因明确的癌症。通过流行病学和病原学研究，已经明确高危型HPV持续性感染是子宫颈癌及其癌前病变发生的主要原因。对子宫颈癌组织标本的研究发现，约99%以上的子宫颈癌都伴有高危型HPV感染。根据HPV生物学特征和致癌性,将HPV分为高危型和低危型。高危型HPV主要与子宫颈癌前病变（包括宫颈高级别鳞状上皮内病变、原位腺癌）和浸润性子宫颈癌的发
4、生相关低危型HPV主要与生殖器宛如尖锐湿疣等）发生相关。WHO/IARC在2007年出版的人类致癌物质研究-人乳头瘤病毒中，对来自世界各地的200余项研究，约3万例不同级别宫颈病变患者的HPV检测结果进行了荟萃分析，比较了不同HPV型别在不同级别子宫颈癌前病变和子宫颈癌中的分布频率，确定了与子宫颈癌相关的13种高危亚型（HPV16x18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68)WHO发布的第二版子宫颈癌前病变筛查和治疗指南，参考IARC的研究，根据HPV的致癌性确立了与子宫颈癌相关的14种高危亚型(增加了HPV66)其中HPV16/18型的致癌性最强，二者共同导致70
5、%以上的子宫颈癌。在我国开展的以普通女性人群为基础的子宫颈癌筛查研究显示，高危HPV在普通女性人群的粗感染率为17.7%农村和城市感染率略有不同，宫颈鳞癌患者中HPV16型是最常见的型另0(76.6%)其次是HPV18型7.9%),子宫颈腺癌HPV16/18型的感染率分别为33.65%、28.86%HPV16/18型与大部分子宫颈癌前病变有关，其他高危型如HPV33、52、58型也在子宫颈病变中起着比较重要的作用。二、子宫颈癌筛查的主要方法目前，我国采用的子宫颈癌筛查手段主要有细胞学检查、HPV检测和醋酸肉眼观察(Visua1.inspectionwithaceticacid,VIA)o(一)
6、细胞学检查细胞学检查是一种广泛使用的筛杳方法，是在显微镜下通过观察子宫颈脱落细胞形态学来判断子宫颈病变程度，包括传统的巴氏涂片和液基细胞学两种不同的制片技术。20世纪许多发达国家因细胞学筛查技术的应用，子宫颈癌的发病率和死亡率已有明显下降。但是细胞学检查主要依赖细胞病理医生的主观经验判断，准确性偏低，可重复性较差，其对于子宫颈上皮内瘤变(cervica1.intraepithe1.ia1.neop1.asia,CIN)2级及以上病变(即CIN2+)的特异度90%,灵敏度仅为53%81%.(二)HPV检测HPV检测分为mRNA检测和DNA检测。DNA检测包括普通聚合酶链式反应(Po1.ymera
7、sechainreaction,PCR)反向点杂交法,杂交捕获法,实时荧光定量PCR法等。HPV检测在子宫颈癌筛查的应用，经历了细胞学检查的辅助诊断，与细胞学联合筛查，单独用于子宫颈癌初筛3个阶段。国内外大量证据表明，HPV检测筛查CIN2+的灵敏度可达97%,特异度达85%o评价HPV检测技术最重要指标是临床灵敏度和阴性预测值,应最大限度地减少临床假阳性和假阴性。2014年美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准了首个单独用于子宫颈癌初筛的HPVDNA检测产品(CobasHPV)o目前，实时荧光定量PCR法是唯一获得美国FDA批准，单独用于子宫
8、颈癌初筛的HPV检测方法。(=)VIA因成本低廉、对基础设施条件的要求较低，卫生资源条件有限的国家和地区一般采用VIA方式。但目前相关证据显示，VIA检查灵敏度和特异度较低，难以质量控制，不适合绝经后妇女筛查，对降低子宫颈癌发病率的作用较弱。2021年WHO最新指南建议，使用VIA作为初筛的方案应迅速过渡到HPVDNA检测。第二部分HPV检测的评价和推荐一、国际权威机构和组织对HPV检测的评价和推荐（一）国阴道镜与子宫颈病理学会（AmericanSocietyforCo1.poscopyandCervica1.Patho1.ogy,ASCCP）2020年ASCCP发布了2019ASCCP基于风
9、险的子宫颈癌筛查结果异常和癌前病变管理指南，在2015年推荐子宫颈癌HPV初筛指南基础上再次更新，从基于检测结果的筛查策略转变为基于“风险”的筛查策略。指南指出：HPVDNA检测是风险评估的基础，虽然细胞学检查具有较好的特异性，可以用于评估即时风险，但是相比于HPV检测而言，其较低的灵敏度及阴性预测值，使其预测长期风险的应用价值较低。单独HPVDNA检测或联合检测可用于延长随访时间的指导或避免不必要的阴道镜检查。鉴于HPV初筛（特指美国FDA批准可用于初筛的CobasHPV和Onc1.arityHPV两个产品）效果优于单独细胞学筛查，并等同于联合筛查，推荐未来更广泛地应用HPV初筛。(二)美国
10、癌症学会(AmericanCancerSociety,ACS)2020年ACS发布2020年普通风险人群子宫颈癌筛查指南更新，建议2565岁女性首选初筛HPV(指2种FDA批准的初筛HPVDNA检测产品)来筛查子宫颈癌：随机对照试验以及其他相关研究表明，相比于细胞学筛查，HPV筛查具有较高的灵敏度以及较长时间的阴性预测价值，并且HPV初筛具有与联合筛查相同的效益,更少的伤害，随着美国向HPV单独初筛的过渡，未来联合检测或细胞学筛查将被逐渐替代。()WHOWHO在加速消除子宫颈癌全球战略中指出：相比于其他筛查手段，HPV检测更具灵敏度及高阴性预测值。各国应逐渐过渡到将HPV检测作为子宫颈癌筛查的
11、首选方法。为此，WHO更新了子宫颈癌前病变筛查和治疗指南,推荐将HPVDNA检测作为子宫颈癌初筛的首选方法，替代目前被广泛使用的VIA或细胞学检查，并强调无论现在使用的是何种筛查方法,下次常规筛查都应首先采用HPVDNA检测。HPVDNA检测可采用临床医生采集的子宫颈样本或受检者自采样。基于经临床验证的PCR技术是自采样HPVDNA检测的首选方法，对CIN23+的灵敏度和特异度几乎等同于医生采样；当无法获得基于PCR的检测方法时，自采样也可以考虑采用信号放大法，但整体灵敏度及特异度低于医生采样。开展自采样检测的取样及样本处理需进行验证。二、我国子宫颈癌筛查的实践研究20092019年,我国启动
12、适合农村和城市地区的子宫颈癌筛查方案的研究。这一研究是基于国家子宫颈癌和乳腺癌筛查(两癌筛查)项目，目的是建立适宜中国国情的筛查方案。20092015年,采用细胞学、醋酸/卢戈碘液染色肉眼观察法(Visua1.inspectionwith1.ugosiodine,VI1.I)进行筛查。根据中国疾病预防控制中心及癌症中心的统计，20102015年,我国子宫颈癌筛查覆盖率由20.7%升至25.7%,子宫颈癌发病率由9.84/10万增至11.78/10万。随着筛查覆盖率的逐年增加，子宫颈癌发病率大幅下降的拐点并未出现，反而逐年上升。提示细胞学检查和VIA/VI1.I检测可能对降低我国子宫颈癌的发病率
13、作用有限。2015年，我国两癌筛查项目开始试点HPV初筛。2021年，郎景和院士和乔友林教授的团队在JAMA”上发表的一项重要研究成果发现，高危型HPV检测作为初筛方法，CIN2+的检出率约是细胞学检查或VIA/VI1.I的2倍；高危型HPV检测阴性的女性，在2年内发生子宫颈癌高级别病变的风险极低；结论认为，相较于细胞学检查或VIA/VI1.I检杳，高危HPV检测能够检出更多癌前病变，也更能确保检测阴性结果的女性在2年内不会发生病变。因此，在我国基层机构现有条件下，采用高危型HPV检测作为子宫颈癌初筛策略的效果较好，是满足中国子宫颈癌筛查的更优选择，支持将其纳入中国国家筛查计划。第三部分子宫颈
14、癌HPV初筛人群和流程一、ASCCP指南高危HPV初筛人群和流程2015年，由美国ASCCP和美国妇科肿瘤协会(SocietyofGyneco1.ogicOnco1.ogy,SGO)牵头，来自7个组织的13位专家共同制定了高危HPV检测用于子宫颈癌初筛的过渡期指南,推荐高危HPV检测用于225岁女性人群的子宫颈癌初筛流程(图1)。注：ASCCP为美国阴道镜与子宫颈病理学会；HPV为人乳头瘤病毒；ASC-US为非典型鳞状上皮细胞不能明确意义；NI1.M为未见上皮内病变或恶性细胞图1ASCCP过渡期指南高危HPV初筛流程图ASCCP发布的2019ASCCP基于风险的子宫颈癌筛查结果异常和癌前病变管
15、理指南，在2015年过渡期指南的基础上再次更新，从既往基于诊断策略转变为基于“风险”策略，强调当前检查结果与既往史结合，依据可靠的风险评估体系，评估无症状受检者未来发生CIN3+的风险阈值，从而确定个性化的筛查管理流程（图2）。HPVDNA检测是这一风险评估的基础。注：ASCCP为美国胆道镜与子宫颈病理学会；QN3+为子宫颈上皮内瘤变3级及以上病变二、WHO第二版子宫颈癌前病变筛查和治疗指南HPV初筛人群和流程在即筛即治策略中，WHO推荐了2种HPVDNA检测初筛方案：“筛查-分流-治疗流程（图3）及筛查-治疗流程（图4）。注：WHO为世界卫生组织；HPV为人乳头瘤病毒；HIV为人类免疫缺陷病
16、毒；VIA为醋酸肉眼观察；1.1.ETZ为子宫颈转化区大环形切除术；CIN3为子宫颈上皮内瘤变图3WHO推荐的HPVDNA检测初筛筛查-分流（基因分型）-治疗流程图注：WHO为世界卫生组织；HPV为人乳头瘤病毒；1.1.ETZ为子宫颈转化区大环形切除术；CIN3为子宫颈上皮内瘤变3级图4WHO推荐的HPVDNA检测初筛筛查-治疗流程图WHO指南指出，对于初筛结果阳性或初筛-分流结果阳性即进行治疗，有利于扩大筛查覆盖率，降低子宫颈癌的发病率和死亡率。结合我国子宫颈癌防治的条件和医疗常规，国内专家共识意见强调：对于初筛阳性者需经阴道镜评价，以阴道镜指引下取活检的病理结果作为诊治依据，防止漏诊或过度
17、治疗。因此，对于HPV检测后的处理流程，需遵从我国专家共识的指导意见进行。三、国家卫生健康委发布的高危型HPV初筛人群和流程国家卫生健康委发布的子宫颈癌筛查工作方案中，高危型HPV初筛方案针对3564周岁妇女，流程先行妇科检查，肉眼检查异常或可疑者，直接进行阴道镜检查；肉眼检查未见异常人群经HPV检测样本取样后进行高危HPV检测，流程简示见图5o注：HPV为人乳头瘤病毒图5国家卫生健康委发布的子宫颈癌筛查HPV检测流程简示图第四部分HPV检测的型别、分型、定性与定量2015年I1.月，国家药品监督管理局(Nationa1.Medica1.ProductsAdministration,NMPA)
18、出台了人乳头瘤病毒(HPV)核酸检测及基因分型、试剂技术审查指导原则，确立了与WHO一致的13种高危HPV亚型，确认HPV16/18型的基因分型是有临床意义的。HPV基因分型应以临床研究结果为基础，而不应盲目扩大分型范围。鉴于此类试剂的样本采集方法不利于量值溯源，无法保证定量检测结果的准确性，因此建议此类检测为定性检测。WHO在第二版子宫颈癌前病变筛查和治疗指南中特别强调：HPVDNA检测特指对一组高致癌性HPV基因型的检测,包括14种高危HPV型般增加HPV66)。其中，HPVI6/18型是风险最高的基因型。特指的分型是指将HPV16/18型与其他致癌型别进行区分，从而可以明确地从HPV阳性
19、的女性中鉴别出子宫颈癌风险最高的人群。建议将HPVDNA16/18分型检测纳入HPVDNA检测中。国家卫生健康委在子宫颈癌筛查工作方案中明确规范，高危型HPV检测筛查子宫颈癌的方案中，采用的技术平台及其产品至少要包含WHO明确确认的14种高危型别，推荐对HPV16/18进行分型分流。第五部分HPV检测的原则和质量控制一、国际权威指南的质量控制原则和要求2012年，ACS、ASCCP以及美国临床病理学会(AmericanSocietyofC1.inica1.Patho1.ogists,ASCP)联合发布子宫颈癌预防和早期筛查指南，指出子宫颈癌初筛应最大化体现筛查的益处：能够筛查出可能进展为浸润癌
20、的癌前病变，同时要最小化筛查的潜在危害，即：避免对一过性HPV感染及其相应良性病变的探查和不必要的治疗，因为它们不一定会有恶性进展，HPV检测对CIN2+及CIN3+诊断的灵敏度应290%。二、我国权威指南的质量控制原则和要求中华预防医学会妇女保健分会组织编写的子宫颈癌综合防控指南指出，用于子宫颈癌筛查的HPV检测,应以CIN2+作为研究判定终点，检测CIN2+和CIN3+的灵敏度应该至少90%;应平衡好检测的灵敏度和特异度，减少漏诊，即假阴性（异常子宫颈报告为正常），以避免失去早期发现和治疗的机会；同时，也要减少误诊，即假阳性（正常子宫颈被认为异常），导致不必要的焦虑、过度的检查或治疗。三、
21、NMPA的指导原则2015年11月NMPA发布人乳头瘤病毒（HPV）核酸检测及基因分型、试剂技术审查指导原则，对HPV检测试剂的质量控制做了相应的规范，强调HPV核酸检测试剂的应用应符合相关临床诊疗和筛查指南的要求，指出：由于子宫颈癌筛查涉及面广，故由假阴性和假阳性HPV检测结果引起的潜在公共卫生损害风险较为显著。假阴性结果可能导致子宫颈癌诊断和治疗不及时，假阳性结果可能导致不必要的频繁筛查和侵袭性处置。因此，确立良好的性能指标并充分理解HPV检测的临床意义，对于此类产品的安全有效性评价至关重要。产品性能如不符合临床需求，可能导致对患者所作的决策错误。总体来说，此类试剂分析及临床性能的评价应有
22、严格的控制，同时亦应重点关注临床的合理应用和检测结果的科学解释。第六部分共识意见综合上述,专家组对我国健康体检中HPVDNA检测初筛子宫颈癌的应用、流程、原则及质量控制等做出界定，形成如下共识：【共识意见1】推荐高危型HPVDNA检测作为体检人群首选的子宫颈癌初筛方法相比其他筛查方法，HPV检测不仅可以最大限度地筛查出高风险人群，而且可以延长筛查间隔，具有更好的成本效率。同时，对筛出的风险人群已经有了进一步切实可行的筛查管理策略，从而可以早期发现癌前病变，避免子宫颈癌的发生。【共识意见2高危型HPV特指WHO确认的14种高危HPV亚型；推荐HPV16/18分型检测用于进一步风险人群的分层，检测
23、应为定性检测。由于前往体检的人群大多是健康的受检者，应最大限度地综合考虑筛杳的获益、经济负担和危害，避免过度检测。扩大非高危亚型的检测和盲目扩大分型，所获得的阳性结果可能误导临床医生错误的处置和治疗，导致众多健康体检人群不必要的焦虑和经济负担。由于此类试剂的样本采集方法不利于量值溯源，无法保证定量检测结果的准确性，因此建议采用定性检测。【共识意见3推荐HPVDNA检测人群为25岁以上,有性生活的女性,综合国际与国内的HPV初筛流程，本共识确定筛查流程如图6所示。注：HPV为人乳头瘤病毒；ASC-US为非典型鳞状上皮细胞不能明确意义图6健康体检人群HPV初筛流程图【共识意见4】进行HPVDNA检
24、测可采用临床医生采集的子宫颈样本或受检者自采样，首选经临床验证的基于PCR技术的DNA检测方法。自采样HPV检测提供了一种新的筛查方式，方便更多女性接受和获得，从而提高筛查覆盖率；使卫生医疗机构能够克服社会文化、经济、交通等障碍开展筛查。自采样需遵循专业指导，首选经临床验证的基于PCR技术的DNA检测方法。【共识意见5】推荐优选国内外权威机构认可的应用于子宫颈癌初筛的HPV试剂，或经国家药品监督管理局临床一致性考核，检测性能与初筛试剂高度一致的产品。HPV检测试剂对结果影响巨大，产品质量的可靠性尤其重要！目前我国市场上的HPV检测产品种类繁多，质量良莠不一。初筛使用的HPVDNA检测试剂须经NMPA严格的临床验证，证实用于子宫颈癌筛查结果可靠的产品方可使用。
