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1、中国乳腺导管原位癌病理诊断共识(2022版)摘要乳腺导管原位癌具有独特的临床特征、组织形态学和分子特征。本共识全面阐述了导管原位癌相关生物标志物的临床意义，旨在提高导管原位癌标本取材、病理评估以及相关检测的准确性和可重复性，从而促进导管原位癌病理报告内容的规范化，为临床治疗和预后评估提供可靠依据。正文乳腺导管原位癌(ductaIcareinomainsitu,DCIS)是一种乳腺非浸润性上皮细胞恶性肿瘤，局限于导管-小叶系统，显示不同程度的结构异常和细胞核级。在临床、影像、组织形态及基因改变上均具有异质性，有进展为浸润性癌的风险，但并非必然。随着乳腺影像学检查的普及，DC1.S检出率明显增加，
2、占所有新发乳腺癌的20%25%由于DC1.S生物学行为不一，给临床治疗带来挑战。正确诊断DC1.S对于临床治疗方案的确定和患者预后的评估至关重要。2016年中国乳腺原位癌诊疗共识专家组制定了乳腺原位癌诊疗专家共识，但目前还缺乏相应的中国乳腺DCIS病理诊断规范。本共识由中华医学会病理学分会乳腺疾病学组、中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会乳腺肿瘤学组和中国临床肿瘤学会肿瘤病理专家委员会组织编写，由病理医师和临床医师共同制定，涵盖DCIS标本取材、肿瘤生物标志物检测及病理诊断报告内容等各环节规范化操作要点，旨在使DC1.S的病理诊断更精准，为相关临床诊疗提供依据。一、乳腺DCIS取材及切缘评估1 .瘤
3、床取材：手术科室应提供详细的临床病史和病理信息，包括病变解剖部位（左右侧及象限）、影像学检查结果、有无术前穿刺活检及病理诊断、有无乳腺癌病史和家族史等。对于乳腺广泛切除或区段切除标本，外科医师应用缝合线或其他标志物作解剖学定位（如上、下、内、外侧）。病理取材医师应涂染料标记切缘，并结合临床标记和影像学检查进行肿物定位，间隔510mm将整个标本平行切开，作好标记。有条件的单位可对标本进行X线照相。若病变区域的直径5cm,建议全部取材；若病变区域的直径25cm,需间隔1Cm至少取材一块组织，有条件的单位尽可能更多取材。若已有淋巴结转移，表明标本中可能存在浸润癌，应进一步补充取材或深切，以寻找浸润灶
4、，即使补充取材或者深切后仍然未能找到浸润病灶，也应提示临床医师不能排除浸润灶存在的可能。2 .乳腺保乳手术DC1.S切缘的评估：手术切缘是影响DC1.S局部复发的危险因素，DC1.S切缘评估参照中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）。建议DC1.S墨染切缘距肿瘤2rn为安全距离，病理报告中需客观反映切缘状况，注明墨染切缘距肿瘤的实际距离。未实施“墨汁染色”评估切缘的单位，保证阴性切缘是首要的。如果是空芯针活检（coreneedIebiopsy,CNB）和微创旋切标本，则无法评估切缘，若送检的标本破碎，也无法进行病变大小和切缘状态的准确评估。保乳标本的切缘取材应采用垂直切缘放射状或切缘
5、离断的方式取材，具体流程参照肿瘤病理诊断规范（乳腺癌）相关内容。目前国内外已有关于保乳手术的系列调研报道，在目前的中国国情下，仍有部分单位选择冷冻病理评价保乳手术切缘，此时外科医师对切缘做好相关标记非常关键。二、乳腺DCIS基本病理改变及组织学亚型乳腺DC1.S组织学改变主要分为6种常见亚型：筛状型、实性型、粉刺型、乳头状型、微乳头型和Paget病型（图1）。少见情况下，DC1.S也可呈大汗腺型、神经内分泌型、印戒细胞型、黏液型、梭形细胞型、鳞状细胞型及透明细胞型等特殊形态。尽管DC1.S分型具有一定的学术价值，但在实际工作中的可重复性仍需进一步提高，本共识建议可根据各单位临床需求将组织学亚型
6、作为非核心报告内容。图1常见乳腺导管原位癌组织亚型HE低倍放大；A示筛状型：B示实性型；C示粉刺型；D示乳头状型；E示微乳头型；F示Paget病型图2坏死HE中倍放大；A示点状坏死；B示粉刺样坏死图3导管原位癌的核级HE高倍放大；A示低核级；B示中核级；C示高核级图4有无微浸润病灶的鉴别；A示微浸润性癌（箭头）HE高倍放大；B示免疫组织化学双染p63+细胞角蛋白（CK）8/18,p63示浸润癌灶周边肌上皮缺失，CK8/18示单个和簇状微浸涧癌灶鸡尾酒免疫组织化学双重染色高倍放大图5判断有无微浸润性癌时，应特别注意除外空芯针穿刺引起的针道反应和上皮移位；A示针道反应（穿刺引起上皮移位）HE低倍放
7、大；B示穿刺引起上皮移位，形成小簇状上皮细胞巢HE中倍放大；C示免疫组织化学p63显示移位上皮细胞巢外围肌上皮缺失EnViSion法中倍放大坏死表现为管腔内出现片状嗜酸性物质，并伴有核碎裂/核碎屑。坏死主要分为2种类型（图2）：（1）中央（粉刺）坏死：受累的导管扩张，中央部分被坏死区域所取代（坏死区域，导管直径的10%）,于低倍镜下即可容易观察到，经常与高核级DC1.S和更差的预后相关，也可发生在中核级DCIS,低核级DC1.S少见；（2）局灶性（点状）坏死：坏死区域导管直径10%,肿瘤呈小簇状或单个肿瘤细胞坏死，于低倍镜下不易观察到。DCIS的病灶及周围常伴有钙化，钙化可存在于导管内分泌物和
8、/或坏死区域中，应结合影像学改变在显微镜下仔细寻找钙化的存在。本共识建议明确报出DC1.S是否伴有坏死和钙化，以及坏死的类型。三、乳腺DC1.S分级乳腺DCIS分级对评估乳腺癌特异性死亡有一定参考价值，也是术后是否需要放射治疗的参考依据。本共识推荐按照第5版WHo乳腺肿瘤分类，将DC1.S分为低、中及高核级并给出明确报告（表1,图3）。非典型导管上皮增生（atypica1.ductaIhyperpIasia,ADH）和低核级DC1.S的鉴别采用病变范围2mm或累及2个完整导管作为诊断标准，即当ADH细胞充满2个及以上完整的导管，或病变范围超过2mm时，诊断为低核级DCIS。导管内乳头状瘤中使用
9、肿瘤细胞核异型程度和病变范围标准来区分ADH和低核级DCIS。导管内乳头状瘤本身是一种良性肿瘤，因而肌上皮存在。当低核级导管上皮细胞增生范围3mm时，诊断为导管内乳头状瘤伴ADH,而当低核级导管上皮细胞增生范围,3mm时，诊断为导管内乳头状瘤伴DCIS。大汗腺型ADH和低核级大汗腺型DC1.S的鉴别诊断同样遵循特殊的判读标准，目前，被广泛认可的是:导管膨胀，导管内增生的肿瘤细胞核为正常大汗腺细胞的3倍大小，细胞核不规则和/或多个核仁，导管周围可见炎症及纤维化反应，病变范围2mm即可诊断大汗腺型DCIS;当细胞核无明显异型时，结构异型范围(实性、筛状或微乳头样)2mm作为主要依据。但当导管内增生
10、的肿瘤细胞形态为高核级时，则不要求病变范围即可诊断为高核级DCIS。中核级DC1.S的诊断需综合考虑病变范围、影像学特征、核异型程度和肿瘤标志物情况等。但在实际工作中，DC1.S的核级评估具有一定的主观性，其重复性尚待提高，应积极推进人工智能辅助和标准图对比卡等辅助方法的使用。表1乳腺导管倏位第不同分级的组织学形态项目低核级中核级野核铁界发性小.细跑核影亳一致中度.介广低核级和高核级之间大.细4核形态期算大核大小红细阻或正常导管上.皮细胞的1.5-2.0fft介于低核级相高校IS之间红细胞或正常导管I.皮细胞的2.5倍以I斓眼形态代深冬.柒色Mi均匀.Htf不明显.胞小淡染或嚼酸染色质钝粒状或
11、块状,可处核仁帙深染或空泡状,不斑明.染色氏粗大.核仁明显核分赞象罕见成籍乏BJ多虬坏死早电点状或粉刺佯坏死常她粉刎样坏死眄化少见可见常处免级组织化学施澈卡受体(ER)J同Kft受体(PR)常弥漫强阳性.HER2和摘第加蛋门(CK以6阴件.Ki670用折数较低EK.PK.HKR2不同程度用性.CK56BJ性.Ki67阳性指数介r低9级和高核级之间ER、PR常阴性.HER2常阳性,或V.-：阴性.CK56ffR1.rt.7mnfitt表1乳腺导管原位癌不同分级的组织学形态四、乳腺冷冻切片和CNB标本中DCIS的病理诊断1 .乳腺冷冻切片DC1.S病理诊断：术前穿刺活检很大程度上降低了术中DCIS
12、冷冻诊断的比例，但对于保留乳头的乳腺切除术来说，判断乳头后切缘时仍可能采用冷冻切片进行评估。冷冻诊断不适用于乳腺影像学检查提示存在肿物，却无法触及的病变。需要注意的是，ADH和低核级DC1.S的鉴别有赖于病变范围的测量。因冷冻诊断时的标本取材存在局限性，可能会出现对疾病的低估或漏诊。虽然术中冷冻评估DC1.S切除标本的切缘，可能降低再次手术的比率，但对于脂肪组织丰富的标本，冷冻制片不理想；或对ADH与低核级DC1.S无法准确区分时，都应建议术后待石蜡切片进行确诊。另夕卜，采用冷冻切片进行诊断时要警惕DCIS跳跃性病变，因此术前需与临床医师充分沟通术中冷冻评估切缘的局限性。2 .乳腺CNB标本中
13、DCIS的病理诊断：乳腺CNB标本的病理申请单信息中应包括完整的临床资料，尤其影像学检查的结果。CNB标本应行常规石蜡包埋，当有多条穿刺组织时应分开包埋，建议每个蜡块不超过3条组织，HE染色时宜尽可能放3个连切的组织片。如果组织学检查未发现影像学所提示的钙化，应进一步重切HE石蜡切片，需要注意的是，草酸钙结晶通常在HE染色下不易观察到，但在偏振光显微镜下易见。CNB的DC1.S病理报告应包括核级（低、中、高）、是否有坏死及钙化。当ADH和低核级DC1.S鉴别困难时，CNB应报告为ADH或“至少为ADH病变”，因此，建议完整切检肿物进一步行病理诊断。对CNB标本进行DC1.S病理诊断应结合影像学
14、改变，尤其要注意在镜下观察CNB标本中有无钙化。当病理诊断与影像学诊断不一致时，应建议临床重新活检或手术切除肿物以明确诊断。对于CNB标本诊断为DC1.S的患者，后续的手术切除标本有25%30%的风险比率升级为浸润性癌。因穿刺活检标本取材的局限性，导致病理诊断时可能会低估肿瘤的病变程度，这一点需要与临床充分沟通。因此，中国乳腺外科学会建议在乳腺切除术期间进行前哨淋巴结活检，以避免组织病理学低估。五、乳腺DCIS免疫组织化学检测1 .DCIS肿瘤生物标志物检测：约75%的DCIS患者雌激素受体(ER)阳性,但孕激素受体(PR)阳性比例稍低。NSABPB-24研究显示，ER阳性的DC1.S接受他莫
15、昔芬治疗后发生乳腺浸润性癌的风险明显降低。乳腺浸润性癌的所有分子亚型均可见于DCIS,只是这些亚型的分布频率和基因表达在DCIS中有所不同。本共识建议DC1.S应常规进行ER、PR、人表皮生长因子受体2(HER2)的免疫组织化学检测，Ki-67检测也有一定的临床病理意义，可以根据需要决定是否进行检测。其检测流程及判读标准同浸润性癌。DCIS的HER2判读虽然参照浸润癌标准，但为了避免临床误解为浸润性癌的结果，应明确强调这是DCIS的HER2状态。当DC1.SHER2免疫组织化学2+时，一般也无需进行原位杂交检测。同时，可积极探索DC1.S分子改变的临床意义和风险预测。值得注意的是，肿瘤中若同时
16、存在DCIS和浸润性癌成分，应报告浸润性癌成分对应的结果。2 .肌上皮及高相对分子质量细胞角蛋白检测：肌上皮及高相对分子质量细胞角蛋白染色对DC1.S的鉴别诊断十分重要，尤其在DC1.S累及小叶及硬化性腺病时。其中高相对分子质量细胞角蛋白在普通型导管上皮增生（usua1.ductaIhyperp1.asia,UDH）和DC1.S的鉴别诊断中也很有价值。本共识建议在组织形态上对DCIS诊断有疑问时，应进行肌上皮及高相对分子质量细胞角蛋白，如细胞角蛋白（CK）5/6、CK14检测。应当注意的是，DC1.S导管周围的肌上皮细胞通常完整，少见情况下也可以存在部分区域减少或缺失，尤其高核级DC1.S肌上
17、皮标志物表达常有减弱，但基底膜标志物表达可完整，也具有较好的参考价值。必要时可加做显示基底膜的IV型胶原和层黏连蛋白（IarT1.inin）染色作为参考。对于肌上皮染色的评估应当是结合HE形态和免疫组织化学多指标的综合判读，各种肌上皮标志物均有其优缺点，推荐使用Ca1.POnin、P63、CK5/6、平滑肌肌动蛋白（SMA）、肌特异性肌动蛋白（MSA）、平滑肌肌球蛋白重链（SMMHC）等一组标志物的联合应用。六、乳腺DCIS的鉴别诊断DCIS的鉴别诊断主要包括导管增生性病变的一组谱系，如UDH、ADH.微浸润性癌等，以及小叶原位癌（Iobu1.arcareinomainsitu,1.CIS）o
18、1. UDH:易被误诊为中核级DCIS。免疫组织化学显示UDH中高相对分子质量细胞角蛋白（如CK5/6和CK1.4）呈不同程度镶嵌表达，而在DC1.S中则为阴性。ER在大部分DC1.S中呈弥漫一致阳性，而在UDH中通常表现为强弱不一的斑驳阳性。2. ADH:通常发生在末端导管小叶单位，是一种导管内增生，其细胞学和结构特征与低核级DC1.S相似，但部分导管和/或均匀受累程度有限。ADH细胞呈低核级的细胞核特征,细胞均匀一致，坏死罕见，常见钙化。结构特征包括拱桥状、微乳头状以及筛状等。当导管内增生性病变具有低核级DC1.S细胞学和结构特征时，ADH和低核级DCIS的区别是基于范围标准鉴别，详见DC
19、1.S分级内容。CNB标本中ADH的诊断符合率较低（40%60%）o因此，当病变范围有限时，特别是在CNB中，应采用保守的诊断，诊断模式推荐如前文所述。ADH细胞的ER免疫组织化学染色呈典型的弥漫强阳性，缺乏高相对分子质量细胞角蛋白（如CK56）o这种染色形式与低核级DC1.S不能区分。3. 1.C1.S:是需要与DCIS鉴别的一组重要特殊病变，1.CIS瘤细胞具有失黏附性，充满终末导管小叶单位中50%以上的腺泡，分为经典型、旺炽型及多形性。1.C1.S免疫组织化学常表现为E-Cadherin膜染色缺失或其他异常表达模式、p120和B-catenin强的弥漫胞质染色和B-Catenin膜染色缺
20、失。应结合组织形态学及免疫组织化学标志物对1.C1.S和DCIS作出鉴别诊断。经典型和旺炽型1.CIS的ER常呈弥漫一致阳性，Ki-67阳性指数低；多形性亚型常为ER阴性，雄激素受体（AR）可阳性，HER2也可表现为过表达和基因扩增，约10%的多形性1.CIS为三阴性。4. 微浸润性癌：DC1.S与微浸润性癌的鉴别诊断是临床关注的重点。乳腺微浸润性癌是指浸润灶最大径WImm的浸润性乳腺癌，可为单灶或多灶。形态特征表现为小的肿瘤细胞簇或单个细胞浸润。当两者鉴别困难时，本共识建议用一组免疫组织化学抗体（肌上皮和基底膜标志物）确定病变导管周围是否存在肌上皮或基底膜。HE连续切片、应用鸡尾酒免疫组织化
21、学多重染色技术同时标记上皮和肌上皮有助于鉴别有无微浸润病灶（图4）。微浸润性癌多发生于具有HER2过表达、ER阴性、高核级、粉刺样坏死及肿物5Cm等病理特征的DCIS。微浸润癌具有转移风险，应尽可能考虑评估免疫组织化学激素受体和HER2状态。若进一步免疫组织化学切片中微浸润病灶过少或消失，难以进行以上生物标志物评估时可予以备注，建议报告DC1.S的标志物状态。由于HER2原位杂交检测需要计数至少20个细胞，对于细胞数量过少的微浸泗灶不宜行原位杂交检测。需要注意的是，在一些良性病变或DC1.S周围，肌上皮标志物有时也可表达缺失。判断有无微浸润性癌时，应特别注意除外空芯针穿刺引起的针道反应和上皮移
22、位（图5）。七、DC1.S的肿瘤浸泗淋巴细胞（T1.1.）评估T1.1.水平与DC1.S核级、粉刺样坏死、Ki-67阳性指数、ER、PR以及HER2表达状态相关，有微浸润的DC1.S其TI1.水平也较高。因此，本共识建议有条件的单位可试行DC1.S的T1.1.评估。根据临床需求，推荐优先选择手术切除标本的HE染色切片进行评估。DCIS区域内间质或“导管周”TI1.定义为导管或腺泡周围特殊间质中，或DC1.S周边2个高倍视野（义400）间质范围的TI1.。如果DC1.S被纤维化组织包围，则评估紧邻纤维化区域的TI1.。导管内的癌细胞间TI1.、坏死或胶原化区域、术前活检部位，以及正常乳腺组织周围
23、的淋巴细胞等均不纳入评估范围。评估的细胞类型主要包括淋巴细胞和浆细胞，需除外间充质细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞等。同一病例不同切面的所有DC1.S间质区域都应评估，并计算所有间质区域（不是热点区）的平均百分比作为T1.1.最终判读结果。肿瘤区域间质部分TI1.（%）,即单核细胞浸泄的面积占间质面积的百分比。建议将结果评估为连续参数（O1.OO%）,并以四舍五入的原则每10%为等级报告，以提高判读的可重复性。应积极推进人工智能辅助评估的使用。若同时存在DCIS和浸润性癌，则需分别评估，DC1.S周边2个高倍视野（X400）的间质属于DCIS评估范围，其余间质属于浸润性癌评估范围。八、乳腺
24、DCIS规范性报告内容乳腺DCIS病理诊断报告的建议格式参见表2o建议在报告中包括如下内容：患者身份信息（包括姓名、性别、年龄、门诊/住院号、病理号）；送检医师姓名；送检日期；送检部位；标本类型（如空芯针穿刺、微创切除、肿物切除、区段切除、保留乳腺切除术、全乳切除术）；乳腺部位（左乳、右乳）；病变部位；病变大小；乳头（受累、无受累）；皮肤（受累、无受累）；导管原位癌：核级（高、中、低）；是否伴有坏死（点状坏死、粉刺样坏死）及钙化；是否伴有微浸润（单灶、多灶）；是否伴随其他病变（如小叶原位癌、Paget病、腺病、硬化性病变、腺瘤等）；前哨淋巴结状态（无转移，包括孤立性肿瘤细胞；微转移、宏转移的转
25、移个数及最大径）；切缘状态（阳性；导管原位癌距墨染切缘的距离）；免疫组织化学（ER.PR、HER2、Ki-67及肌上皮标志物等）。2乳踪牛管原位密病理诊断报告1$推荐格式（丧中数据仅为示例）姓名:ttwn10mm检状区.切Ifii灰门灰红色.界限不清临床标记各加续:病变区距上切缘Smm.距下切嫌20mm.距内切缘Iomm.即外角切缘Iomm.距乳头热切级Iomm,即联底加绿Iomm病对诊断:（左孔）导管就位编（中候级）.可见坏死与料化;周阳乳乘,I，导臂内孔去状构及柱状细i变I:切绿.EWft、内他切绛、外制切隐.前切缘.iVJj（-免疫织织化学检演：联传络雌激求受体（强,阳性率妁80%）.牛激武史体（中等强度.阳件格约70%）.ER2（k）.Z671阳性指故约10%）.CaIPOnin.p63.细跑角能门”6示肌上皮住报告医前签名：审核医师签名：掇告H削：表2乳腺导管原位癌病理诊断报告书推荐格式（表中数据仅为示例）
