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1、中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022年版）铜绿彳炭单月包菌（Pseudomonasaeruginosa,P.aeruginosa,PA）是临床常见的革兰阴性杆菌，在自然界广泛分布，可在人体皮肤表面分离到，还可污染医疗器械甚至消毒液，具有易定植、易变异和多耐药的特点。PA下呼吸道感染的种类主要包括肺炎、支气管扩张症（简称支扩）合并感染和慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）急性加重，由多重耐药PA（mu1.tidrugresistantPaeruginosa,MDR-PA）引起的下呼吸道感染病死率高，治疗困难。中华医学会呼吸病学分会感染学组于2014年发表了“铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专
2、家共识”，对规范PA下呼吸道感染的诊断和治疗发挥了积极作用。近年来，PA的流行病学、耐药情况不断发生变化，相关临床研究不断深入，新型抗菌药物研发上市，需要重新认识PA下呼吸道感染。感染学组组织以呼吸与危重症医学为主的多学科专家对2014版共识加以修订，在病原检测、诊断、抗菌药物、耐药菌治疗策略、综合治疗以及感染预防控制方面进行了较大的更新,以期更好她指导临床实践。一、PA的微生物学特点假单胞菌属为需氧革兰阴性杆菌，与不动杆菌属、黄杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱伯克霍尔德菌等同属不发酵糖革兰阴性杆菌，是常见的条件致病菌，尤其是医院感染的主要病原菌之一。PA是假单胞菌属的代表菌株，占所有假单胞菌属
3、感染的70%以上。PA呈球杆状或长丝状，宽约0.51.0m,长约153.0m,一端有单鞭毛，无芽施，无荚膜，成双或短链排列，能产生绿脓素和荧光素等多种色素，专性需氧。影响PA致病性的决定因素是细菌分泌的外毒素、形成的生物被膜以及相关的群体感应(quorumsensing,QS)系统。PA是临床上可形成生物被膜而致顽固性耐药的典型菌种之一，其生物被膜由细菌和细菌自身分泌的胞外复合物组成,生物被膜基质既可以作为结构支架，又可以作为生物被膜中细菌的保护性屏障。胞外多糖是构成生物被膜基质各种成分中最重要的部分，包括Psi、Pe1.和藻酸盐3种类型，在生物被膜的结构维持和抗菌药物抗性中起着重要作用。QS
4、系统主要由QS信号分子、信号合酶以及信号受体或调节蛋白组成，包括1.aS1./R、Rh1.1.R.PQS和IQS系统，它们相互关联并高度集成，每个系统都具有自动调节功能，同时还能调节其他系统的活动；QS系统启动后各子系统基因经过复杂的级联机制可调控PA产生对抗菌药物的耐药、形成生物被膜及产生毒力因子。PA还可分泌致病因子与宿主体内的特定位点相结合而具有强致病性。其中，I1.1.型分泌系统(T3SS)是主要的致病因子，PA可通过T3SS系统将毒力蛋白直接注入到宿主细胞中，干扰宿主细胞的信号传导并改变其功能，创造有利于细菌生存和扩散的环境。二、流行病学(一)疾病流行病学PA的分离率近年来有下降趋势
5、，但仍然是院内下呼吸道感染的重要病原体。我国医院获得性肺炎(hospita1.acquiredpneumonia,HAP)病原谱中，PA占16.9%22.0%,居第2位，其中二级医院PA比例略低于三级医院，在265岁的患者中，PA比例更高。中国院内感染的抗菌药物耐药监冽J(Chineseantimicrobia1.resistancesurveiIIanceofnosocomiaIinfections,CARES)20072016年的10年HAP监测结果显示，PA是仅次于鲍曼不动杆菌的第2位致病菌(20.1%)oHAP中MDR-PA比例较高，碳青霉烯类耐药PA(carbapenemresist
6、antPseudomonasaeruginosa,CRPA)的比例为36.6%44.8%,呼吸机相关性肺炎(Venti1.atOrassociatedpneumonia,VAP)患者的MDR-PA更高。美国疾病预防控制中心(CDC)的全国医院感染研究数据显示，2017年MDR-PA导致32600例医院内感染，2700例患者死亡，感染人数呈下降趋势。PA导致的社区获得性肺炎(communityacquiredpneumonia,CAP)相对较少见。在美国CAP中PA的分离率仅为0.9%1.9%,中国的流行病学调查结果类似(1.0%),但在需要入住重症监护病房(ICU)的重症CAP中PA的比例可以
7、高达1.8%8.3%;在既往感染过PA、罹患支扩、极重度慢阻肺或气管切开患者中PA导致的CAP高达67.0%。PA是与CAP病死率有关的独立危险因素。结构性肺病如支扩、慢阻肺、肺囊性纤维化(cysticfibrosis,CF)患者是PA定植或感染的高危人群。PA是成人支扩患者感染最主要的病原菌之一，也是支扩患者频繁急性加重、住院次数增加和生活质量下降的独立危险因素。研究显示在病原学检查阳性且有临床意义的住院支扩患者中，70.6%检出了PAo3.0%200%的稳定期慢阻肺患者下呼吸道痰标本和经支气管镜吸引标本PA培养阳性，而且定植的频率随着气流受限的加重而增加。多项研究显示采用合格痰作为标本，慢
8、阻肺急性加重期PA分离率约为13.0%35.0%;肺功能越差，PA分离率越高；采用经支气管镜保护性毛刷采集的标本，即使避免了呼吸道污染仍有3.0%10.0%慢阻肺急性加重患者下呼吸道标本中分离到PAo(二)病原菌相关流行病学中国细菌耐药监测网(ChinasurveiI1.anceforbacteriaIresistance,CHINET)资料显示,2021年综合性教学医院PA的分离率占所有分离菌的第4位，呼吸道标本分离菌的第3位。近5年来PA的分离率占革兰阴性菌第34位(10.6%13.3%)o20142019年全国细菌耐药监测网(Chinaantimicrobia1.resistancesu
9、rveiI1.ancesystem,CARSS)涵盖全国1400多家医院的数据显示，PA占据革兰阴性菌的第3位(8.5%91%),其中支气管肺泡灌洗液(bronchoa1.veo1.arIavagef1.uid,BA1.F)标本分离菌中PA占第1位(19.1%),但其构成有下降趋势。PA的耐药性问题值得关注，特别是CRPA,仍然是当前临床抗感染治疗的难题。CHINET数据显示，PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率在20052021年呈平稳下降趋势。近5年数据显示，PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率波动于18.9%30.7%;对多黏菌素B的耐药率较低(05%1.2%),对哌拉西林/他喳巴坦、头抱哌酮/
10、舒巴坦、庆大霉素、环丙沙星、头抱他咤、头抱毗脑和哌拉西林的耐药率20.0%o2014一2019年CARSS数据显示PA对各种抗菌药物的耐药率均MIC%与临床疗效密切相关，此类药物需日剂量分34次给药，可以延长药物暴露时间，加强杀菌作用，提高临床疗效。（1）抗PA青霉素类及其与B-内酰胺酶抑制剂复合制剂：包括哌拉西林、美洛西林、哌拉西林/他喳巴坦、替卡西林/克拉维酸等，其中最具代表性的药物是哌拉西林/他喳巴坦，具有较强的抗PA活性，是治疗PA感染的基础用药之一，常用剂量为4.5g,1次68h,力争脉滴注。主要不良反应为过敏反应、肠道菌群失调。（2）抗PA头抱菌素类及其与B-内酰胺酶抑制剂复合制剂
11、：包括头把他唉、头施哌酮、头抱毗肪、头抱哌酮/舒巴坦，以及近年来新上市的头抱他唉/阿维巴坦、头抱洛扎/他喳巴坦、头施地尔。常用剂量为（均为静脉滴注）：头把他口定，2g,1次/8h；头匏哌酮，2g,1次/8h;头施哌酮/舒巴坦，3g（2：1剂型），1次68h;头抱毗肪，2g,1次812h;头施他口定/阿维巴坦，2.5g,1次8h;头抱洛扎/他哇巴坦，3g,1次/8h；头施地尔，2g,1次/8ho此类药物主要不良反应为过敏反应、肠道菌群失调、肝酶升高等。（3）抗PA碳青霉烯类及其与内酰胺酶抑制剂复合制剂：包括美罗培南、亚胺培南、帕尼培南和比阿培南，及近年来新上市的亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦、美罗
12、培南/法硼巴坦，后两者已被批准用于HAP/VAP,复杂尿路感染和复杂性腹腔内感染。常用剂量为（均为静脉滴注）：亚胺培南，0.5g,1次6h;或1g,1次68h;美罗培南，1g,1次68h,对DTR-PA感染可用至2g,1次/8h,输注时间3h;比阿培南，0.306g,1次68h;亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦，1.25g,1次6h;美罗培南/法硼巴坦，4g,1次/8h。此类药物主要不良反应为肠道菌群失调。（4）单环B-内酰胺类：氨曲南一般不单独用于PA下呼吸道感染，应与其他抗PA有效药物的联合应用。多用于对青霉素类及头匏菌素类过敏者以及产金属酶PA感染者。常用剂量为2g,1次68h,静脉滴注。常
13、见不良反应为静脉炎、皮疹、胃肠道反应。2 .抗PA氟喳诺酮类：主要有环丙沙星、左氧氟沙星和西他沙星，属于浓度依赖性抗菌药物，AUC/MIC与临床有效率相关性最高。日剂量单次给药可提高临床疗效，但其毒性亦具有浓度依赖性。左氧氟沙星因半衰期较长，推荐日剂量单次给药，对于细菌负荷升高或者M1.C较高的菌株，可增大日剂量并一日两次给药，常用方案为0.50.75g,1次d,静脉滴注；重症感染可用至0.5g,1次/12h,静脉滴注。环丙沙星由于半衰期较短，同时日剂量单次给药会明显增加不良反应，故采用日剂量分23次给药，常用方案为0.4g,1次812h,静脉滴注。西他沙星推荐IOOmg,1次d,中重度复杂感
14、染可增加至100mg,1次/12h,静脉滴注。此类药物常见不良反应为胃肠道反应、神经系统反应、肝酶增高等。3 .氨基糖苔类：常用的有阿米卡星、庆大霉素和妥布霉素，应用于临床的还有异帕米星、奈替米星、依替米星，其中以阿米卡星的活性最强。属于浓度依赖性抗菌药物，Cmax/MIC与细菌清除率和临床有效率密切相关，同时肾小管上皮细胞与耳蜗毛细胞对较高浓度的氨基糖苔类摄取有“饱和”现象，因此，日剂量单次给药可在保证疗效的同时，减少耳、肾毒性，并且有助于遏制细菌耐药性，通常推荐的静脉应用剂量阿米卡星为15mgkg,1次/d;妥布霉素和庆大霉素为5.1mg/kg（病情危重时7mgkg）,1次/d。此类药物静
15、脉应用时肺泡上皮衬液药物浓度较低，因此一般不作为肺炎的单药治疗。治疗MDR-PA肺部感染时，在全身用药的基础上联合雾化吸入氨基糖普类药物有助于提高疗效。此类药物常见不良反应为肾毒性与耳毒性。4 .多黏菌素类：包括硫酸多黏菌素B、多黏菌素E甲磺酸钠、硫酸多黏菌素E,主要应用于XDR-PA、PDR-PA感染。由于肺内药物浓度较低以及异质性耐药等问题，即使多黏菌素类对PA敏感（MIC2mg1.）其临床疗效也有限，使用时应联合一个或多个其他有抗PA活性的抗菌药物。多黏菌素类虽然表现出浓度依赖性的抗菌活性，但从药效学角度，812h给药1次最为理想。使用时需要给予负荷剂量，并根据肾功能给予最大剂量治疗。推
16、荐剂量：硫酸多黏菌素B,负荷剂量2025mgkg（相当于2.0万2.5万Ukg）,维持剂量1.25150mg/kg（相当于1.25万.50万Ukg）,1次12h;多黏菌素E甲磺酸钠，负荷剂量30OmgCBA（约900万U）,1224h后给予第1次维持剂量150180mg（约450万545万U）,1次12h;硫酸多黏菌素E,100万50万Ud,分23次给药。此类药物常见不良反应为肾毒性和神经系统反应。对于下呼吸道感染，全身给药可能疗效欠佳，应联合雾化吸入给药。5 .磷霉素：对包括PA在内的多种致病菌均有较弱的抗菌活性，治疗下呼吸道感染一般与其他抗菌药物联合应用。属于时间依赖性抗菌药物，日剂量分次
17、给药可发挥更佳疗效,常用剂量为300mgkg-1d-1,分23次静脉滴注。常见不良反应为轻度胃肠道反应，偶有伪膜性肠炎。（三）抗菌药物的选择和合理使用1 .经验性治疗时抗菌药物选择：对于急性下呼吸道感染患者，如果病情危重或不能排除PA感染的可能（具有PA感染的高危因素），留取病原学检测标本后可以考虑实施覆盖PA的经验性抗菌治疗。值得注意的是，对于CAP患者应选择对肺炎链球菌抗菌活性较好的药物，而头匏他唉、氨曲南就不适合单药用于CAP的经验性抗菌治疗。对于非重症的疑似PA肺炎患者，经验性治疗可选择一种具有抗假单胞菌活性、可单药用于肺部感染的抗菌药物；若患者存在脓毒症等重症情况或有耐药菌感染的危险
18、因素，则选择PA可能敏感的2种不同类别的抗菌药物联合治疗。轻症患者可口服给药，重症患者应静脉给药。药物选择应参考当地细菌耐药的流行病学资料、患者既往下呼吸道PA定植史、感染分离菌的药敏结果以及抗菌药物使用情况等，通常使用酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他喳巴坦、头施哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸）、头把菌素类（头抱他唉、头抱毗脑）和碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南），并给予充分的剂量。青霉素过敏者可用氮曲南替代。氟喳诺酮类和氨基糖首类可在B-内酰胺类过敏或不能使用时选用或作为联合治疗用药。2 .目标治疗时抗菌药物选择：诊断明确的PA下呼吸道感染应根据药敏检测结果选择药物。一项纳入了183例PA导致
19、VAP患者的多中心研究显示，使用联合治疗或者根据药敏结果给予单药治疗在病死率、住院时间、感染复发率差异均无统计学意义。因此，对于无显著基础疾病的患者建议选择一种有抗PA活性且肺组织浓度高的药物治疗，无需联合治疗。对缺乏敏感抗菌药物或敏感药物肺组织浓度低的耐药PA感染则需要联合治疗，应根据可能的耐药机制选择药物；如有条件则可根据联合药敏试验结果选择药物（表1）O表1PA-CAP和PA-HAP/VAP抗菌药物选择方案感染类型经验性治疗目标治疗备注重症非重症首选次选CAPB-内B-内B-内酰胺氮1.具有酰胺类酰胺类土氟喳基糖首PA危险因+氟喳类;氟诺酮类/氮类+环素的CAP患诺酮类喳诺酮基糖普类丙沙
20、星者经验性治/氨基类（环/左氧疗时需使用糖甘类丙沙氟沙星具有抗PA星、左CR作用的抗菌氧氟沙PA或药物星、西DTR-PA2.经验他沙感染：性抗菌治疗星）多黏菌方案应能够素类为基础的联合治疗同时覆盖肺炎链球菌HAP/VAPBMD根据多1.HAP/-内酰R-PA低药敏试验黏菌素VAP常为耐胺酶抑风险：结果制定类为基药菌感染，制剂复单药治治疗方案，础的联需结合药敏合制剂疗青霉优先选择合治试验结果、（哌拉素类肺组织浓疗：患者具体情西林/（哌拉度充分的+B-内况选择药物他喳巴西林药物酰胺类2.通常坦、头等）；CRPA/环丙不采用2种施哌酮第或沙星/B-内酰胺/舒巴三、四DTR-PA:头磷霉素类药物联合坦
21、等）；代头抱抱洛扎/他/碳青治疗碳青霉菌素喳巴坦、头霉烯类3.氨基烯类（头匏抱他唉/阿或B-糖甘类药物（亚胺他哽、维巴坦、亚内酰胺仅用于联合培南、头抱毗胺培南-西类+氮治疗美罗培何等）；司他丁/雷基糖昔4.吸入南、比B-内利巴坦、美类/磷性抗菌药物阿培南酰胺酶罗培南/法霉素应用于等）抑制剂硼巴坦土其MDR-PA的以复合制氟喳诺酮他治目标治疗，上药物剂（哌类/氨基糖疗:氨主要为氨基单药或拉西林昔类基糖首糖普类和多联合下/他喳以多类+环黏菌素类，列药物巴坦、黏菌素类丙沙星通常应在全中的一头把哌为基础的/左氧身治疗的基种：酮/舒联合治疗氟沙础上联合使氟巴坦星；头用喳诺酮等）；孑包地尔类（环氧头施丙沙
22、烯类星、左（拉氧氧氟沙头把、星等）；氟氧头氨基糖抱等）；昔类氟喳诺（阿米酮类卡星、（环丙异帕米沙星、星等）左氧氟有CRPA或DTR-PA感染风险时可联合下列药物：多黏菌素类（多黏菌素B、多黏菌素E）沙星等）MDR-PA高风险：单药或联合治疗-内酰胺酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他喳巴坦、头抱哌酮/舒巴坦等）；头施菌素类（头把他咤、头把毗肪等）;碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、比阿培南等）以上药物单药或联合下列中的一种：氟喳诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星等）；氨基糖昔类（阿米卡星、异帕米星等）注：PA:铜绿假单胞菌；CAP：社区获得性肺炎；HAP：医院获得性肺炎；VAP:呼吸机相关性肺炎；CRPA:
23、碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌；DTR-PA:“难治”耐药性铜绿假单胞菌；MDR-PA：多重耐药铜绿假单胞菌3 .合理应用联合抗菌治疗：联合抗菌治疗主要用于危重症或具有MDR-PA危险因素的下呼吸道感染患者的经验性治疗，以及缺乏敏感治疗药物的耐药PA（如DTR-PA）感染的目标治疗。体外抗菌研究结果显示，某些联合治疗方案有不同程度的协同作用，如碳青霉烯类（亚胺培南）联合阿米卡星或异帕米星，对MDR-PA有4.0%的协同作用,46.0%的部分协同作用。B-内酰胺类与氨基糖甘类或氟喳诺酮类联合后均可提高对PA的抗菌活性，但氨基糖昔类对B-内酰胺类的增效作用略强于氟喳诺酮类。磷霉素与抗PA有效药物联合应
24、用对PA感染具有协同作用，联合治疗时可采用时间差治疗方案，即提前1h应用磷霉素，提高合并应用的其他药物对PA细胞壁的渗透性，增强疗效。磷霉素与氨基糖首类联合应用可减轻后者的耳毒性和肾毒性。14元环与15元环大环内酯类与抗PA有效药物联合应用对PA生物被膜相关感染具有协同作用。常用的联合治疗方案包括抗PAB-内酰胺类+氨基糖昔类或抗PA氟喳诺酮类，或抗PA氟喳诺酮类+氨基糖苔类。对碳青霉烯类耐药尤其是PDR-PA肺部感染，推荐以多黏菌素类为基础的联合治疗方案。4 .耐药PA感染的治疗策略：对于CRPA或DTR-PA所致的肺部感染，若药敏试验显示其对头抱他口定/阿维巴坦、头施洛扎/他喳巴坦、亚胺培
25、南-西司他丁/雷利巴坦、美罗培南/法硼巴坦等新型酶抑制剂复合制剂敏感，可作为一线选择；二线治疗可选择头施地尔。在上述药物不可及或者不能耐受的情况下，可考虑使用以多黏菌素类药物为基础的联合治疗。治疗耐药菌感染的其他可尝试的方法包括雾化吸入抗菌药物、采取联合抗菌方案或者B-内酰胺类药物延长静脉输注时间23h等治疗策略。5 .局部抗菌药物的合理使用：不建议常规使用吸入性抗菌药物治疗PA肺炎，但对于MDR-PA所致感染，吸入性治疗可能是静脉治疗的有效辅助方法，主要用于有结构性肺病变的PA慢性感染、VAP和肺移植术后。通常建议局部抗菌药物应在全身用药的基础上使用，吸入用抗菌药物主要有氨基糖苔类（妥布霉素
26、、阿米卡星、庆大霉素）和多黏菌素类（多黏菌素E、多黏菌素B）,用法用量参见成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识。6 .抗菌治疗的疗程：根据感染类型、初始治疗反应以及治疗目标，PA下呼吸道感染的抗菌治疗疗程建议如下。（1）PA急性下呼吸道感染：多为HAP/VAP,也有少数PA所致的CAP、慢阻肺急性加重或吸入性肺炎。若患者无显著基础疾病、在治疗初期（23d内）发热等临床状况显著改善、感染的PA为敏感菌株，疗程为78d。若患者有严重基础疾病（如中性粒细胞减少）、合并血流感染、重症HAP、初始治疗效果差或起效慢，或缺乏敏感抗菌药物，需要延长疗程至1014d,甚至更长时间。PA所致慢阻肺急性加重的抗
27、菌疗程可参考PA肺炎。PA所致支扩合并感染的抗菌疗程尚无定论，建议为14d左右。若致病分离株对氟喳诺酮类敏感且患者无胃肠道吸收问题，待病情缓解后可根据药敏检测结果选择环丙沙星、左氧氟沙星或西他沙星口服完成疗程。值得注意的是，即使临床治疗有效气道中仍可能存在PA定植。相较于病原菌根除，症状改善是PA急性下呼吸道感染停用抗菌药物更为重要的指标。（2）PA慢性下呼吸道感染：结构性肺病（主要是支扩）合并PA持续感染，生物被膜在其中起着重要作用。长疗程口服大环内酯抗菌药物（14元环的红霉素、罗红霉素、克拉霉素和15元环的阿奇霉素）或吸入具有抗假单胞菌活性的抗菌药物以获得较高的局部药物浓度是对抗下呼吸道生
28、物被膜感染可能的有效方法。对于长疗程抗菌治疗，临床上应根据具体病情结合治疗目标以及利弊选用。对于首次发现PA感染的支扩、CF等结构性肺病患者建议实施积极的病原菌清除治疗，可采用长疗程的全身和（或）吸入抗菌治疗。根据症状是否超过基线水平，起始2周分别推荐环丙沙星（500mg,2次d）口服，或氨基糖普类联合抗PAB-内酰胺类静脉给药，继以412周的妥布霉素或多黏菌素类吸入治疗。对于中重度支扩每年急性加重23次的患者或者急性加重对患者健康影响较大时，为了减少急性加重，可在排除下呼吸道非结核分枝杆菌（NTM）感染后考虑长程口服小剂量大环内酯类药物（23个月，不超过1年），或者吸入妥布霉素或多黏菌素类治疗（表2）o表2结构性肺病合并PA感染的治疗方案结构性肺病清除治疗急性加重治疗减少未来急性加重风险的治疗备注支扩首次分离出根据药敏每年急性国内由于合并PA且病情进试验结果加重23次的支抗菌药物PA感展的支扩患和药物组扩患者：吸入剂型染者建议行PA织浓度，选推荐长期未正式上清除治疗；根用具有抗（23个月）口市，长期抗据症状是否PA活性的服小剂量大环菌药物吸超过基线水抗菌药物内酯
