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1、特殊情况下的抗菌药物应用抗菌药物在特殊生理与病理情况下的体内过程与一般正常生理条件下不同，因此其用药剂量与给药方案必须调整。否则，不仅影响疗效，而且会增加药物毒性反应。(1)肾功能减退时抗菌药物的应用某些药理特点突出的抗菌药却具有一定的肾毒性；凡是肾功能减退者易于感染；大多数的抗菌药主要经肾排泄，这些都显示肾功能减退者的抗菌药物如何合理应用十分重要。合理用药的原则：根据患者肾功能损害程度、药物的肾毒性、主要排泄途径、感染严重程度、药敏结果、是否血透或腹透等因素综合决定抗菌药的品种与剂量；尽量避免使用肾毒性药物，必须使用时应严格调整剂量；剂量调整通常以减量法、延长间期法和二者结合三种方式调整给药
2、方案。减量法即将每次剂量减少，而用药间期不变，该法的血药浓度波动幅度较小。延长间期法每次给药剂量不变，但间期延长，血药浓度波动大，可能影响疗效。减量法或减量与延长间期结合较妥当；实行血药浓度监测，个体化给药是应用毒性明显的药物的安全有效方法。肾功能不全者宜选用的抗菌药在卫生部颁布的抗菌药物临床应用指导原则中已作阐述。药物选择也可根据致病菌的种类，尽量选择表3(附后)中前二组药物。第一组药物大多对肾脏无明显毒性；且主要经肝胆系统排泄，或在体内代谢，或经肾与肝脏双途径排泄。在患者肾功能轻度损害时，可仍给常规剂量；当属中度以上损害时剂量略减少或延长间期。第二组药物大多无明显肾毒性或具轻度肾毒性，主要
3、经肾排泄。根据肾功能损害程度适当调整剂量。第三组药物都具明显的肾毒性，且主要经肾脏排泄，故通常避免选用。当适应证明确必须选用时，应按肾功能损害程度严格调整剂量，有条件的可作血药浓度监测，实行个体化给药。第四组药物具不同类型的明显毒性反应，肾功能不全者不予应用。简易法：按肾功能试验结果估计肾功能损害程度调整剂量（表4）。其中内生肌酎清除率反映肾功能最具参考价值，血肌酎其次，血尿素氮影响因素较多。肾功能轻度、中度和重度损害时，其抗菌药每日剂量分别减低至正常剂量的2/31/2,1/21/5,1/51/10,其方法简明,适用于门急诊用药。根据内生肌酎清除率调整用药方案：可按附表3给药,该法较准确。内生
4、肌酎清除率测定较繁琐，如未获数据，可以公式粗略估算。表L肾功能损害程度估算肾功能试验正常值肾功能损害轻度中度重度内生肌酊清除率（mlmin）9012050901050442(5)血尿素氮molL(mgdl)3.25.35(9-15)7.14-12.5(2035)12.21.4(3560)21.4060)内生肌肝清除率（男）=（140年龄）（标准体重kg）72*血肌肝值明”1（女）=内生肌酎清除率（男）0.85标准体重（男）=50+2.3X（实际身高英寸数-50）=50+2.3义（实际身高cm2.54-50）2.54标准体重（女）=45.5+2.3X（实际身高英寸数一50）=455+2.3（实际
5、身高金/2.54-50）2.54其它：可按药物说明书上介绍的各种图、表、公式调整用药剂量与给药间期。个体化给药：应用氨基糖苔类、万古霉素类、两性霉素B等药物时，有条件的应进行血药浓度监测，使峰浓度与谷浓度控制在有效而安全的范围：庆大霉素、妥布霉素和奈替米星分别为58mgL和0.5L5mgL;阿米卡星和卡那霉素分别为2025mgL和l4mgL;链霉素分别为20mgL和5mgL;万古霉素分别为3040mgL和5Iomg/L；氯霉素（新生儿）分别为20mgL和IonIg/L。两性霉素B的峰浓度不宜超过2mgL肾功能不全者应用磺胺甲嗯嗖、TMP或氟胞咯哽时，也应尽量进行血药浓度监测，其峰浓度分别不得超
6、过115mgL3mgL和80mgLo（2）肝功能减退时抗菌药物的应用目前临床上常规应用的肝功能检验结果并不能确切反映肝脏对药物代谢和排泄的能力，因此对肝功能减退者应用抗菌药尚无较精确的剂量调整方法。总的来说，肝功能减退者应避免使用具肝毒性、或主要经肝胆系统排泄、在肝内代谢比例高、血药浓度显著增高的抗菌药。肝损者避免使用的药物包括四环素类、红霉素酯化物、氯霉素、利福平、两性霉素B、酮康嗖、咪康哇、磺胺药等。林可霉素、培氟沙星、异烟肿等可减量慎用。能以正常剂量用于肝功能减退者的药物有主要经肾排泄或在肝内代谢比例低的品种，如青霉素与个别头抱菌素类（头抱嗖琳、头抱他定）、氨基糖苔类、万古霉素类、多粘菌
7、素，某些氟喳诺酮类（环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星等）与磷霉素等。严重肝病患者使用经肝胆排泄比例较高的头抱菌素（头抱嘎吩、头抱曲松、头抱哌酮、头泡嘎的）、广谱青霉素类、红霉素、克林霉素、甲硝哇和对肝脏有一定影响的氟胞喀唳、伊曲康哇其剂量应减少慎用。肝、肾功能同时减退者在应用青霉素和头抱菌素类时也应予减量。（3）抗菌药物在老年人中的应用老年人抗菌药的药理特点：肾功能生理性减退。一般35岁以后每增1岁其内生肌酎清除率约下降Iml/min,药物的清除半减期延长，血药浓度比正常人高，故用药剂量需按肾功能减退程度调整。老年人的血肌酎值不能正确反映其肾功能状态，特别是超过442HmolL(5mg
8、dl)时更突出。老年人的肝脏对抗菌药的代谢、灭活和清除功能降低。体液量减少，脂肪组织中的药物浓度高；血清白蛋白减少，游离药物浓度较高。总之，老年人的血药浓度偏高，易造成药物过量，易发生毒性反应。老年人细菌感染特点：免疫功能降低，胃、胆汁和尿中常有细菌生长，易发生感染，常见感染通常依次为慢性支气管炎、肺炎、尿路感染、皮肤软组织感染、胆道感染、心内膜炎、菌血症和败血症等。常见致病菌为革兰阴性杆菌,其次为金葡菌、肺炎球菌、肠球菌属和真菌等。常有心血管、呼吸道疾患、前列腺肥大、糖尿病等疾病基础。抗菌治疗原则：宜选用杀菌剂，但尽量避免毒性明显的药物。常用青霉素类、头抱菌素类等B内酰胺类。剂量宜低，一般为
9、成人剂量的2/33/4。可按肾功能减退程度调整。青霉素剂量不宜过大，且需分次给药，以防“青霉素脑病”。有条件的应作血药浓度监测个体化给药，特别是必须选用毒性明显的品种如万古霉素类、氨基糖昔类时。不良反应多见，且易于疏忽，需严密观察主动发现，及时处理。重视综合治疗，纠正水、电解质紊乱，密切注视心、肝、肾功能变化。(4)抗菌药物在新生儿中的应用新生儿抗菌药的药理特点：体内酶系统不成熟，影响药物代谢灭活。肾功能发育不全，经肾排泄的药物清除减缓。血浆白蛋白与药物结合能力低，游离药物浓度高。胞外液容量大，药物清除相对缓慢，清除半减期延长。这些因素大多使血药浓度增高，毒性反应增多。抗菌治疗原则:通常宜选用
10、安全有效的杀菌剂如青霉素类、头抱菌素等。剂量应按体重计算。新生儿的药动学过程随日龄而变化，故应按日龄调整剂量与用药方案。避免使用毒性明显的药物如氨基糖苗类、氯霉素、多粘菌素、万古霉素、吠喃类、四环素类、磺胺药等。必须应用氨基糖昔类、万古霉素类抗菌药时，应作血药浓度监测。氟喳诺酮类通常不选用。避免肌注给药，以免药物刺激致疤痕形成影响步行。在儿童中规范应用抗菌药比成人确有更多的难处，主要表现在：作为发热性的疾病，儿科感染其鉴别诊断的范围虽然比成人小得多，但从病史、体检、实验室等辅助检查各方面获得阳性结果从而作出诊断的难度较大。规范收集临床标本、明确病原的难度大，即使作痰培养、中段尿培养都有相当难度
11、。国内缺少小儿致病菌耐药长期监测的资料以指导合理选药。某些抗菌药在儿童中应用的资料不全，常不能明确可否使用或明确具体用药方案，不良反应的发现也较成人困难。病家对规范用药不能完全接受，增加了医务人员的压力。面对现况，更需要在规范用药上下功夫。国内大系列关于儿童常见致病菌的种类及其药敏的报道很少，更缺乏相应细菌耐药性监测网络定期发布的信息，因此难以全面系统的归纳。总体上，从城市儿科医院收集的标本测定结果看，常见致病菌及其药敏状况与成人有许多相似之处，少数致病菌存在特异。革兰阴性菌的比例约60%。革兰阴性菌中肠杆菌科细菌超过三分之二，其中一半以上为大肠杆菌，常是呼吸道分泌物、尿培养等最多见的细菌。三
12、分之二的大肠杆菌对氨苇西林呈耐药，对一代、二代和某些三代头抱（喂肠）的耐药率可超过40%。与成人相似，对B一内酰胺酶抑制剂复合剂、碳青霉烯类和阿米卡星非常敏感,但对环丙沙星的耐药率很低，这与儿童中忌用氟喳诺酮类抗菌药有关。至于克雷伯菌属、变形杆菌、肠杆菌属、沙雷菌等对上述抗菌药的敏感率一般比成人为高。近十余年腹泻患儿大便培养以志贺菌属最多见，以往鼠伤寒杆菌比例增多的状态已改变，志贺菌属对氨芾西林、一代头抱、庆大霉素、磺胺等耐药明显，对部分三代头抱、氨曲菌等的耐药率也见增长（12.550%）,对头抱他定、阿米卡星等仍很敏感。肠杆菌科细菌所以耐药，产超广谱B内酰胺酶（ESBLS）是一重要原因，其中
13、以克雷伯菌属、大肠杆菌属产酶率为突出，产酶率可达40%以上，对酶抑制剂复合剂、碳青霉烯类等呈高度敏感，对头抱高度耐药。嗜血杆菌属、卡他莫拉菌的培养条件特殊，规范获取标本要求严，因此，这些细菌所占的比例仅约十分之一，要比实际比例为低。流感杆菌对复方磺胺的耐药率高，其产酶率已近30%,对氨芾西林的耐药率也近30%。对二代头抱敏感率见下降，有1020%对头抱克罗耐药。对氯霉素敏感，对三代头抱、阿奇霉素、碳青霉烯类极为敏感。绝大多数卡他莫拉菌产酶，对二代、三代头泡、阿莫西林/克拉维酸、大环内酯类、SMZ-TMP等敏感。成人中极为常见的铜绿假单胞菌在儿童中致病明显为少。在阑尾炎脓液标本中常可分离到，但对
14、头抱他定、四代头抱、碳青霉烯类、头抱哌酮/舒巴坦、庆大霉素等极敏感。不动杆菌、产碱杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等其他非发酵菌在儿科尚未成为重要致病菌。革兰阳性菌的比例稍比成人高（约40%）。分离到的葡萄球菌中以凝固酶（一）葡萄球菌为多，这与成人中以金葡菌为多不同，而耐甲氧西林菌株也以凝固酶（一）葡萄球菌（MRCNS）为高（约70%）,耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的比例（约15%）明显低于成人（6080%）oMRSA和MRCNS对万古霉素、替考拉宁、全部敏感，对利福平、磷霉素耐药率低。大多MRSA对SMZ-TMP敏感，但MRCNS大多对SMZ-TMP耐药。大多数甲氧西林敏感的葡萄球菌对耐酶青霉素、头泡
15、、氨基糖苔类、新大环内酯类、克林霉素、磷霉素、利福平、SMZ-TMP等敏感。肠球菌属多来自尿路，以粪肠球菌为多。对万古霉素、替考拉宁全敏感，对氨羊西林、吠喃妥因也较敏感，对庆大霉素的耐药率见增长。屎肠球菌较耐药。肺炎球菌中值得重视的是耐青霉素(PRSP)和不敏感菌株(PISP)o虽然PRSP目前仅210%,但PlSP的比例高，不少城市已超过5060%PSSP对青霉素、头抱等均敏感，但对大环内酯类、林可霉素类耐药率已增高。PISP、PRSP对三代、四代头抱、万古霉素、碳青霉烯类、利福平非常敏感，已出现耐三代头抱的菌株。其他链球菌属绝大多数为A组B溶血性链球菌，对青霉素、头抱菌素、酶抑制剂复合剂、
16、林可霉素类很敏感，但常对大环内酯类耐药。(5)抗菌药物在孕妇中的应用妊娠期抗菌药的药理特点：血浆容量大，药物分布容积增加，血药浓度较妊娠前为低，故剂量应采用常规量上限。孕妇对某些药物的毒性作用较敏感，如四环素和红霉素酯化物易致肝毒性。氯霉素、四环素类、磺胺药、TMP.吠喃类、氟喳诺酮类、红霉素酯化物、氨基糖苔类、万古霉素、异烟月井等易透过胎盘，对胎儿产生不良反应。抗菌治疗原则：孕妇任何感染需用抗菌药时必须考虑对母体和胎儿的影响，我国参照美国FDA对抗菌药在孕期应用时的危险性分类规定来选药。即B类药：动物研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但对人类研究未见危险性，孕妇有明确指征时
17、慎用。包括青霉素类、头抱菌素类、青霉素/B一内酰胺酶抑制剂、氨曲南、美罗培南、厄他培南、红霉素、阿奇霉素、克林霉素、磷霉素、两性霉素B、特比蔡芬、利福布丁、乙胺丁醇、甲硝嗖、吠喃妥因等。C类药：动物实验显示毒性、人类研究资料不充分，其应用对孕妇益大于危险性，故孕妇在确有用药指症时,充分权衡利弊决定是否选用。包括亚胺培南、氯霉素、克拉霉素、万古霉素、氟康嗖、伊曲康哇、酮康嗖、氟胞喀唳、磺胺-TMP、氟喳诺酮类、利奈嗖胺、乙胺喀唳、利福平、异菸股、叱嗪酰胺类等。D类药：已证实对人类有危险性、孕妇避免应用，但确有应用指征、且益大于可能风险时严密观察下慎用，药物包括氨基糖昔类、四环素类。X类药：对人类
18、致畸，危险性大于受益，孕妇禁用，药物包括奎宁、乙硫异烟胺、利巴韦林。综上所述，孕妇最适选用B类药，忌用X类，避免用D类。确需用氨基糖苔类、万古霉素、氯霉素、磺胺、氟胞咯哽时，必须作血药浓度监测以调整给药方案。(6)抗菌药物在哺乳妇女中的应用在乳汁中药物浓度高、且对乳儿有影响的品种有磺胺药、TMP四环素类、氨基糖昔类等，故乳妇应用时应暂停哺乳。青霉素类与头抱菌素类在乳汁中的浓度低，口服吸收率不高,对乳儿安全，以往曾推荐哺乳妇使用，且可继续授乳。但现今考虑到少量药物仍对乳儿带来潜在影响，出现不良反应，故哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳。（7）免疫缺陷患者的感染获得性免疫缺陷多由创伤、营养
19、不良、肿瘤、药物、脾切除及某些病原体感染所致，糖尿病、肝、肾功能衰竭以及年老患者也存在一定免疫功能低下。免疫缺陷患者感染发生率高，临床表现不典型，真菌、分枝杆菌等病原多、多重耐药菌感染多、混合感染机会多，且由于病原体的杀灭主要借助于外来抗感染药物，而抗感染治疗的疗效远不如免疫功能正常者，故感染常难控制。免疫缺陷患者感染常见病原体中，细胞免疫缺陷者感染以李斯德菌、各种胞内感染（如军团菌、结核杆菌与其它分支杆菌、病毒、弓形体等）、真菌、耶氏肺抱子菌等多见；中性粒细胞减少者感染以条件致病菌（如绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、葡萄球菌）、具荚膜的细菌（肺炎球菌、流感杆菌、脑膜炎球菌）及真菌为主；体液免疫
20、缺陷者感染以具荚膜的细菌和病毒为主；而肿瘤及使用导管、异物者发生的感染以局部寄殖菌与革兰阳性菌为主。总的规律为革兰阴性杆菌为多，但革兰阳性菌、分支杆菌、真菌、多重耐药菌见增多趋势。免疫缺陷患者感染用药前更应尽力作相应病原检查，并及早进行经验治疗。初始经验疗法常要求尽量覆盖可能的致病菌，采取强有力的抗菌方案，力求奏效后再参照病原培养及药敏结果调整用药方案，即“降阶梯策略”。如常见的中性粒细胞低下（500X107L）患者肺部感染，可予氨基糖昔类（如阿米卡星、庆大霉素）+哌拉西林或头泡他定或头抱哌酮，或单用三、四代头抱菌素或单用碳青霉烯类药物；青霉素过敏者改氨曲南+万古霉素；如有弥漫性肺浸润加用SM
21、Z-TMP；有多发性肺实变者加用红霉素或新大环内酯类药物；导管感染加用万古霉素；有明显腹部感染体征者加用甲硝哇;疑有真菌感染或经正规广谱抗菌药治疗无效者，可予氟康哇抗真菌治疗，疑有曲霉菌感染时可选用两性霉素B或伊曲康嗖或伏立康哇治疗。明确病原微生物后可进一步选择作用更强的抗菌药。且应尽量选用强杀菌剂，相应增加给药剂量，采用静脉给药，疗程要足够长，较重感染应联合用药，如果患者使用了免疫抑制剂，更应注意合理调整给药方案。使用激素的患者，感染症状易被掩盖，需予注意。对于免疫缺陷患者需提高免疫能力，同时给予相应的免疫疗法提高患者的免疫功能（表2）至关重要。表2.免疫缺陷患者的免疫治疗免疫缺陷情况提高免疫功能方法严重粒细胞缺乏粒细胞集落刺激因子免疫球蛋白缺乏大剂量丙种球蛋白胸腺发育不全胸腺肽、胸腺移植严重或先天性免疫缺陷骨髓移植糖尿病严格控制血糖恶性肿瘤转移因子、干扰素、香菇多糖、左旋咪嘎等全身营养状况差、低蛋白血症加强支持、输注白蛋白
