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1、2023肝癌系统治疗进展2023SUMMARY肝细胞癌（HCC）是癌症相关死亡的第二大病因，其发病率在全球范围内不断上升。尽管手术和局部治疗快速发展，仍有50%60%的患者需接受系统治疗。起初，系统治疗的方案选择较少。幸运的是，2018年起，HCC的系统治疗快速发展，大量临床试验取得了振奋人心的成果，许多药物陆续获批用于临床。系统抗肿瘤治疗是晚期肝细胞癌的重要治疗方法。一、靶向单药治疗1. SHARP&ORIENTAL:索拉非尼较安慰剂显著延长患者生存SHARP研究1：相比安慰剂，索拉非尼延长了中位OS达2.8个月Oriental研究2：相比安慰剂，索拉非尼延长了中位OS达2.3个月索拉非尼中
2、位OS:10.7月一安慰剂中位OS:7.9月HR:0.6995%Cl:0.55,0.87P=0.05808162432404856647280012345006007001 时间(周)时间(天)2 1.lovetJM.etal.NEnglJMed2008Jul24;359(4):378-903 .ChengAL1etal.LancetOncol.2009Jan.10(1):25-34.2、REFLECT:仑伐替尼OS非劣效于索拉非尼，显著延长患者中位PFSOSPFS3、ZGDH3:多纳非尼VS索拉非尼用于晚期HCC一线治疗研究结果显示，接受多纳非尼治疗的患者与接受索拉非尼治疗的患者相比，中位P
3、FS相似，中位OS更优。型湖旧朝旧（N328）（H231）务4Ug 耐!旧 (N328)(N331)中位(月)12110.3OS HR(95% Cl) 0 831 (0 699.0.968)期花尼 331 2SS 170 124 7S 39 15 21 O中位(月)3736PFS HR(% Cl) 0 909 (0763.1.082)P0 0570时司（月）多朔虎 326M* 12 740。 期3 虎 331 85 27 16 6 3 1 OKaPIan Mieri 半估的 OS - (FAS)KaPIanMeieri半估的PFS-(FAS, IRC)4、靶向单药一线治疗HCC有效性数据汇总（
4、In期）胡究名称研究设计统计设计OS（月）PFS(月)ORR(%)DCR(%)索拉非尼SHARP双盲,安慰剂对照(三10.72343索拉非尼Oriental双盲、安慰剂对照优效性6.5335仑伐M尼REFLECT开放、随机对照非劣效性13.6vs12.37.3vs3.61&8VS6572.8VS59.0多朝海ZGDH3开放、随机对照12.1vs10.33.7VS3.64.6vs2730.8VS28.7二、免疫单药治疗及PD-1/L1的预后预测价值1.PD-1/L1单抗单药一线治疗晚期HCC的研究探索CheCkAtete 459丽(舟沆”家埼非尼201 碑9月. 用于 fUAfci 加龄whcc
5、201WESMO. ChaM*45Sih公 布.奈达男王名217W. M*flMiKMffiVHIMALAYA2 度伐利尤中IAV.泰IQlrMos2022MScoG. H 次.wa中 aHsostF索拉非尼治疗的悬十ChedcmaleXMO峋即忧用抗N=44(ff三MR)N=174HCwrou表达与治me解之冏无相关性CheckmateXMON=195(PO4.1)N=178(PD-I)HC涮Jtnosafi先PD-1(而非PDL)MoRRia关G030140呻种Bmw贝曲m杭ItlH=90RNAJIW=靶免联合策略的研究探索1JMBRAVE150:阿替利珠单抗+贝伐珠单抗显著延长患者中位P
6、FSPFS事件，n(%) 中位PFS,月 (95% Cl)分 JgHR(95%Cl)中位OS,月(95% Cl)分层 HR (95%CI)和中位OSAtGZOBev索拉非尼(n=336)(n=165)257(76)130(79)6.94.3(5.7.8.6)(4.0.5.6)0.65(0.53,0.81)Atezo + Bev索拉非尼(n = 336)(n = 165)OS 事件，n(%)180(54)100(61)P0.00011)19.213.4(17.0.23.7)(11.4.16.9)0.66(0.52.0.85)P=0.0009b2、ORIENT32:信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物VS
7、索拉非尼显著改善患者OS和PFSHlflWOUD (95% Cl)HR (95% Cl)#. n(%)245(645)44 1.5.7)142(74.3)8.00012 8(2 7.3 2)(MSftQTOI)43.6%32.7%NE.不可用8. 8. HRRjP采用分及Cox模型1对效收皖蛤its,并对MVIftyISEHS(JBe否)、*t#AFP(WECOGPS(0vs 1b. 20事样的双!迎边界为00035. IMg假止日期,2020年S月15日；中位生访时间为IoQ个月.3、SHR-1210-I-310 :卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一 线治疗不可切除HCC中位随访时间7.
8、8个月时，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼对比索拉非尼的中 位PFS分别为5.6 vs 3.7个月(HR=0.52 , P 0.0001 );中位随访 时间14.5个月时，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼对比索拉非尼的中位OS 分别为 22.1 vs 15.2 个月(HR=0.62 , P 0.0001 )。468101214161820时间(月)13179502712991071341810322100-_T0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32*时同(月)Fgjg 272 2 250 231 224 215 18 165 11aeO 5734 2S1910S
9、CSB 271 268 232 214 198 171 149 124 91 70 5331 2217510PFS MRaM: 2021*05AWB.8 gUH. NQH分Q)Aar*MmMIttL gf74、LEAP-002:帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比仑伐替尼一线治疗晚期HCC仑伐替尼联合帕博利珠单抗与仑伐替尼相比，最终分析中位OS为21vs19.0个月(HR=0.840;95%CI:0.708-0.997;P=0.227),未达到OS优效性。中期分析中位PFS为8.2vs8.0个月（HR=0.867;95%CI:0.734-1.024;P=0.0466),未达到PFS优效性。20229C
10、aRM0.Q三B5W32rfR.W040S.在ITT人AeHSoS.PF3.,OSWLiftHWgHWaa边弊三0H)0itt.,fSMH城虔中份曲侬加州fFC-0O2.3分网和咖HUAVF不EHWMK9fiOVT5、靶免联合方案一线治疗HCC有效性数据汇总（In期）除研究名称研究设计统计设计OS（月）PFS(月)ORR(%)DCR(%)阿替利珠单抗贝伐华抗Imbrave150HVL开放、三期Orti192vs13.46.9vs4.330vs1174vs55向S和单抗贝伐单抗类似物Orient-32Ia札开放、ffiO5M1NEvs10.44.6vs2821vs472vs64O卡瑞利珠单抗+阿
11、帕替尼SHR-1210-111-310随机开放.三M221vs15.25.6vs3.725.4vs5.978.3VS53.9G帕博利珠单抗+仑伐日尼#Leap-002HVL盲冬、ffi(WJrtt212vs19.082vs8.126.1vs17.581.3vs78.4阿替中麻单抗卡Cosmic-312随机.开放、三期优效性15.4vs15.56.8vs4.211%VS4%78vs65四.免疫治疗耐药机制及后线治疗选择考量1.免疫检查点抑制剂原发性耐药的可能原因从肿瘤细胞层面来看,可能存在肿瘤免疫原性抗原表达下调如低TMB（10mutsMb）x异质性抗原、参与免疫调节的关键基因突变；抗原递呈缺陷
12、，如32微球蛋白基因突变导致MHC抗原递呈功能缺陷；信号通路突变，如JAK-1和JAK-2突变失活、WNT-catenin突变活化、PTEN-STAT3等。从肿瘤微环境（TME）层面来看，免疫细胞、血管、成纤维细胞、信号分子和肿瘤细胞周围的细胞外基质，许多因素均可导致免疫抑制性TME的发生。T细胞相关因素，如免疫检查点的激活、T细胞耗竭及表型改变；免疫抑制细胞，如调节性T细跑（Treg）、髓系衍生抑制细跑（MDSCs）等;细胞因子和释放到TME中的代谢物,如抑制性细胞因子（TGF-xIL10）,上调免疫检查点（PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM3）,EMT（上皮细胞间质转型），IDo-
13、I（II引躲胺2,3-双加氧酶1）过表达。2、免疫检查点抑制剂继发性耐药的可能原因肿瘤免疫原性降低：通过消除特定亚克隆或删除染色体区域，肿瘤细胞可丢失肿瘤新抗原的一些编码序列，导致免疫原性较低，免于T细胞杀伤，例如，在肺癌及黑色素中发现-2微球蛋白的获得性纯合子丢失，降低MHC（HLA）的表达并破坏抗原呈递,导致ICIs继发耐药。在黑色素瘤，对PD-1抑制剂的获得性耐药也可通过JAK1/2失活突变介导。免疫检查点和免疫抑制细胞因子的上调：可能是获得性耐药的另一原因。例如，抗PD-I治疗继发性耐药的肺癌患者显示PD-1上调。尽管尚不清楚PD-L1表达是否影响ICI应答，但其可能导致T细胞的抗肿瘤
14、作用受到抑制。ICIs在HCC继发耐药机制仍不明确,原发性和继发性ICI耐药机制可能有部分类似。3、继发性耐药后，是否维持免疫治疗需要结合多种因素综合考量。1.ancetOncology杂志发表的一篇关于免疫治疗进展后治疗策略的综述，提出免疫治疗进展后治疗方案的选择需结合下列因素综合评估：前序治疗方案、耐药模式（原发、继发）、进展方式（寡进展、多发远处转移）、患者因素（年龄、合并症等）、免疫治疗安全性。4、关于耐药后，继续维持免疫治疗策略的初步探索HCC一线免疫治疗进展免疫A免疫AAe . a免疫A免疫Aanti-VEGF/TKIs A anti-VEGF/TKIs APOGhoc分析： Ce
15、ckMate459POSMXx分析: I Mbrave 150免疫ARWS:免疫+TKIanti-VEGF/TKIs A anti-VEGF/TKIs BIMbraVe251(NCTWrOeM)免疫ESHR-1210-lll-330 (NCT049S13)anti-VEGF/TKIs A anti-VEGF/TKIs BS*YH001 (NCT05J12M2)五.预后生物标志物的探索CSCO原发性肝癌诊疗指南2022指出,需要加强对肝癌进行分子病理学水平的精准诊断和治疗的研究。寻找特定肿瘤分子标记物，选择敏感人群，才能从根本上实现量体裁衣的个体化治疗。遗憾的是，HCC目前尚无公认的预后/疗效预
16、测生物标志物，相关探索方兴未艾。G030140研究根据Ib期数据确定AFP临界值(治疗后6周AFP较基线降低75%和升高10%),探索AFP的反应与患者接受T+A治疗后OS和PFS的相关性。研究结果显示，在IMbraVe150患者中，AFP下降75%作为临界值的敏感性为0.59,特异性为0.86;AFP上升10%作为临界值的敏感性为0.77,特异性为0.44。两个AFP临界值均与较长的OS和PFS相关，尤其是在乙型肝炎病毒病因患者中(HR0.5;P0.01)该研究表明，治疗后6周AFP反应是T+A治疗患者的预后潜在标志物。相关数据表明,基线低FGF21相比于基线高FGF21,不论使用索拉非尼或
17、仑伐替尼，患者均能有更长的OS;基线高FGF21,仑伐替尼相比于索拉非尼是更优选择，可以获得更长0S。该研究表明，血清FGF基线检测有助于一线索拉非尼/仑伐替尼的优化选择。G030140研究阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗HCC患者的CtDNA分析。在48例受试者中，10例CR,11例PR,12例SD和15例PD(RECIST1.1),分别在基线期(CID1)、治疗期(C2D1,C4D1)和疾病进展时收集系列血浆样品，进行CDNA分析。结果显示：PD患者相较于CR患者其基线CtDNA水平更高。大多数应答者(CR+PR)在C4D1时CtDNA水平下降或不可检测。该研究表明，CtDNA动态监测或可成
18、为肝癌接受T+A治疗预后的标志物。一项研究入组初治晚期不可切除HCC患者接受替雷利珠单抗联合索拉非尼的治疗，并进行循环肿瘤细跑(CTC)检测。研究结果显示，在入组的32例患者中，CTC表面PD-L1检测为阳性患者的1年无进展生存(PFS)率显著长于阴性患者(54.1%vs28.6%zP=0.036),提示CTCPD-L1阳性患者将更有可能从免疫为基础联合治疗中获益。该研究表明，CTC用于预测替雷利珠联合索拉非尼治疗的有效率。从2018年12月至2020年9月，在复旦大学附属中山医院正在进行的一项观察性、前瞻性队列研究(NCT04639284)中，连续61例合格的不可切除或晚期HCc患者在开始一
19、线联合治疗前3天内采集外周血样本。研究结果显示，应答组的初始CD8+T细跑频率低于无应答组（P=0.010）。然而，应答组和非应答组之间细胞毒性CD8+T细胞的频率（P=0.712）无差异。这些结果表明，治疗前外周初始CD8+T细胞频率较低的患者可能更有可能对治疗产生应答。肿瘤包绕型血管（VETC）是肝癌中存在的一类新型血管，它们相连成网,将肝癌组织分割并完全包绕。具有VETC的肝癌细胞在血管内皮的包裹中成团释放入血，以一种不依赖于肿瘤细胞运动侵袭的方式转移。一项研究表明，在VETC+的肝癌患者中，索拉非尼体现出了更明显的生存获益（P=0.004）,而VETC患者中，索拉非尼治疗组与非索拉非尼治疗组间OS没有显著差异。这提示VETC是潜在的HCC患者索拉非尼获益人群的预测因子。
