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1、2024脓毒症相关急性肾损伤解读摘要脓毒症相关急性肾损伤(SePSiSassociatedacutekidneyinjury,SA-AKI)被定义为脓毒症背景下急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)的存在。在遗传易感性的背景下，脓毒症可通过多种机制导致SA-AKI的发生，基于病理生理机制的差异，SA-AKI归属于不同的“内型”，且表现为不同的“亚表型”。生物标志物和预测模型的结合具备早期识别AKl高风险患者和明确SA-AKI“内型”的潜力。容量复苏及血液净化是SA-AKI治疗的优化策略。此外，基于儿童的SA-AKl临床研究值得期待。关键词脓毒症；急性肾损伤；诊断；急性疾病质量
2、倡议；专家共识一、背景脓毒症以宿主对感染反应失调为特征，可以导致包括急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)在内的多种器官功能障碍口】。脓毒症相关AKl(sepsisassociatedAKI,SA-AKI)可表现出不同的表型和预后2-3，但相较于单独发生的脓毒症或AKI,其总体预后更差4-5O2023年2月，急性疾病质量倡议(AcuteDiseaseQualityInitiative,ADQI)工作组发布了第28届ADQI工作组共识报告：SA-AKI(以下简称“共识”)，该共识就SA-AKl的定义、病因、病理生理学机制、生物标志物、治疗策略等方面提出了建议，并为SA-AKI的
3、进一步研究制定了共同框架。笔者现联合共识专家组成员KoynerJay教授就该共识进行解读。二、SA-AKI的定义和流行病学基于脓毒症和AKI的定义口，7，SA-AKI作为一种异质性综合征，定义为脓毒症背景下AKI的存在，其可与感染或宿主对感染的反应直接相关，也可以是脓毒症或脓毒症治疗的间接后果8。脓毒症诱导的AKI（sepsisinducedAKI,SI-AKI）可以被认为是SA-AKl的一种亚型，即脓毒症直接导致的肾脏损伤。根据定义，Sl-AKl排除了脓毒症并发症或者脓毒症治疗等间接导致AKl的情况（如抗菌药物诱导的肾毒性或腹腔筋膜室综合征导致的AKl）Nr。囿于现有的检测手段，Sl-AKl
4、和SA-AKl的鉴别较为困难。此外，SA-AKl还需要排除AKl先于脓毒症发生的情况。共识提出，当脓毒症诊断后7d内发生AKl时，应考虑SA-AKI,并进一步分为早期SA-AKl（AKl发生在脓毒症诊断后48h之内）和晚期SA-AKl（AKl发生在脓毒症诊断后48h至7d之内）。与早期SA-AKl发展相比，晚期SA-AKl伴有不良的临床结局和更高的病死率11,因此区分早期和晚期SA-AKI可能有助于患者的分层管理。由于缺乏明确的定义、患者群体异质性大，SA-AKI的病因、发病率和病死率均呈现出较大的差异。根据2020年的一项系统评价，SA-AKl的发病率和病死率分别为14%87%和11%77%
5、,可能的致病危险因素包括脓毒症休克、机械通气、革兰阴性菌血症、使用血管升压药、使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)抑制剂、慢性肝脏疾病、慢性肾脏病(ChroniCkidneydiSease,CKD)高血压、糖尿病和吸烟等口2】。三、SA-AKI的病理生理学机制基因型和暴露因素的相互作用使SA-AKI的临床表型和亚表型呈现出多样性。不同的病理生理学机制(内型)可能表现为类似的表型ms,但某种治疗方式可能仅针对特定的内型有效，因此辨别SA-AKI的内型是精准治疗的关键。对于同一个脓毒症患者，多种病理生理学机制可能同时导
6、致AKl的发生，比如全身和肾脏炎症、补体激活、RAAS失调、线粒体功能障碍、代谢重编程、微循环功能障碍和循环异常等(图D；而其他一些因素也可能间接导致SA-AKI,如暴露于肾毒性药物、高氯血症和腹腔筋膜室综合征等。共识指出，建立内型tkWS.免位理”小仔歆折RAAS助能失汹&MG功越降碍 山修程依循环功能降毋 人颈坏失*、./=一-_一一，:一11.111Lf;S AKI 内野I内假2fl3 内电，内僧4内到5W小管.野小城,足班这批伤坦统他很取1正表中2亚%中3l*M*4HMItfeIrlIHfXl2MMtt：AMGOImIr咕应性修品:FR k1746良修史:“;FH卜件(endotype
7、)、亚表型(subphenotype)和表型(phenotype)的映射关系是未来研究的一个主要方向2,146。B氧卜一事TM巾IR博电ttW*.遗属为AKD或CKD菱炖和I:皮充质M分化图1SA-AKI的病理生理学机制注:PAMPS:病原体相关分子模式；DAMPs:损伤相关分子模式；RAAS:肾素-血管紧张素-醛固酮系统；SA-AKI:脓毒症相关急性肾损伤；SI-AKI:脓毒症诱导的急性肾损伤；KDIGO:改善全球肾脏病预后组织；BM:生物标志物；eGFR:估算肾小球滤过率；AKD:急性肾脏病；CKD:慢性肾脏病；在遗传易感性的背景下，脓毒症可诱导免疫调节、炎症、补体激活等，进一步导致SA-
8、AKl的发生。SA-AKl按照病理生理机制归属于不同的“内型”，临床表现为不同的“亚表型”，最终可导致肾脏功能恢复或进展为AKD或CKD两种结局共识认为，基因背景、表观遗传、免疫抗性和免疫耐受的相互作用是影响个体SA-AKI易感性的关键因素。关于脓毒症患者基因变异和AKI风险之间的相关性，既往研究尚未得出统一结论口7-。基因的表观遗传修饰可由DNA甲基化或组蛋白修饰等介导，继而诱导免疫细胞和肾小管上皮细胞的交叉耐受，抑制先天性和适应性免疫反应20-23o缺血或肾毒性药物相关AKI的动物经脂多糖处理后也会产生过度炎性反应24-25,这种“生物记忆”可能归因于组蛋白修饰酶提高了炎症基因的表达率25
9、-27o免疫抗性指免疫系统消除微生物感染的能力，通过炎性反应降低机体的易感性28-29,而耐受机制则可保护机体免受过度炎性反应造成的伤害，其具体机制在多种AKI的临床前研究中得到了阐明3。-34oSA-AKI的恢复情况受到基因背景、肾脏损伤严重程度、基础肾功能等因素的影响。肾脏的适应性修复包括肾小管上皮细胞和内皮细胞的增殖和再分化，而不良修复过程则包括肾间质纤维化、组织缺氧、氧化应激反应、细胞衰老，进一步导致储备肾功能的丢失、肾小球高压和CKD的发生发展3536o许多临床研究将未经亚组筛选选择的SA-AKl患者人群作为实验对象，导致研究人群异质性过大、难以得出准确的结论。为了探究SA-AKl不
10、同病理生理学机制与治疗策略之间的关系，共识提倡将患者根据内型或治疗反应性的亚表型进行分组，以进一步定义早期和晚期SA-AKI,并发现有效的治疗方式。既往研究表明，地塞米松能降低脓毒症患者对肾脏替代治疗的需求37,重组碱性磷酸酷能保护脓毒症患者肾功能、降低病死率38,血管紧张素2和左西孟旦对脓毒症中的肾脏功能亦有保护作用394,但暂不明确促细胞修复和抑制纤维化是否可以降低AKI的发病率和严重程度4244。虽然线粒体损伤是SA-AKI的一大特征，但目前尚无以线粒体为治疗靶点的药物进入临床研究阶段。四、生物标志物第23届ADQl共识提出结合“损伤性生物标志物”和“功能性生物标志物”来提高AKI定义的
11、敏感性ns1。血浆前脑啡肽和胱抑素C已被认为可以作为识别脓毒症患者AKI风险的功能性生物标志物46-48,但相较于血清肌酢，这些生物标志物的半衰期较短，因此它们在诊断和改善预后方面的临床价值有待验证49-5。AKI的损伤性生物标志物，如中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白、金属蛋白酶2组织抑制剂(tissueinhibitorofmetalloproteinase2,TIMP2)X胰岛素样生长因子结合蛋白7(insulin-likegrowthfactor-bindingprotein7,IGFBP7）等，也被认为能较为准确地预测SA-AKl,Kb,51-55.另外，数字化工具也可以用来预测SA-AKI
12、,包括基于电子病历大数据或人工智能驱动的预测模型56-59；生物标志物和预测模型的结合可以将SA-AKl患者划分为特定的表型和亚表型57,-6io共识呼吁，未来的研究可以重点关注如何利用生物标志物+预测模型来鉴别SI-AKI和SA-AKI,并鉴别SA-AKl的内型和亚表型（图2）。图2SA-AKI的表型注：SA-AKI:脓毒症相关急性肾损伤；急性肾损伤在不同阶段均具有不同特征，目前可根据合并症、临床和环境变量、实验室检查等指标区分SA-AKI的表型，未来将应用机器学习算法和生物标志物快速判断SA-AKl的“内型”和“表型”，从而实现精准治疗早期对SA-AKI进行危险分层，有助于建立个性化的住院
13、【62和门诊63护理策略，从而降低后续SA-AKl的风险，并更有针对性地寻找潜在治疗靶点。值得注意的是，一些生物标志物和临床风险评分系统主要应用于危重患者，但是否适用于一般的脓毒症患者尚有待进一步探究。既往研究主要集中在SA-AKl风险的预测，对于已经确诊SA-AKI的患者，由于病情变化速度快、混杂变量多，评估SA-AKl预后的生物标志物研究相对较少。五、SA-AKI的治疗策略1 .补液和容量复苏：抗感染治疗、液体复苏、稳定循环是SA-AKl治疗的关键，其目的是通过液体再分配增加血管容量，保证肾脏和其他重要脏器的氧供。中心静脉压因受到右心室功能的影响，其作为SA-AKI的血流动力学指标的价值尚
14、不清楚。在进行液体复苏时，对液体反应性的评估有助于预防补液不足或过度补液，同时也应密切监测尿量、腹内压、每日和累计液体平衡。需要注意的是，在血管渗漏的情况下盲目补液可能加重组织间隙的液体过载，但并不能改善有效血容量，临床上应关注血管内皮的渗透性。由于病理生理特征存在差异，早期和晚期SA-AKI可能需要不同的治疗方案。早期SA-AKI的治疗重点在于保证血流动力学的稳定性，而减轻液体负荷与晚期SA-AKI更相关。目前正在进行的CLOVERS试验和ARISEFLUIDS观察性研究65将为详尽的液体复苏方案提供更多证据。第12届ADQI共识会议指出，SA-AKl的容量管理包括4个阶段：复苏、优化、稳定
15、、降阶梯，概括了SA-AKl患者液体治疗的概念框架66。临床研究67-68和meta分析69-70都发现，相较于0.9%的氯化钠溶液，平衡晶体液并未显示出临床优势，而SMART试验71则报告平衡晶体液可显著减少第90天的主要不良肾脏事件和复合终点（死亡，肾脏替代治疗或持续肾功能损伤），SALT-ED试验72亦得出了类似的结论。当需要补充大量液体时，可以将白蛋白作为首选胶体，然而，目前没有数据支持其在脓毒症患者容量复苏中的常规使用，其能不能改善脓毒症患者的预后尚待进一步的研究结果73。需要注意的是，相较于晶体或白蛋白，羟乙基淀粉、明胶和右旋糖酥的使用可能增加患者的死亡风险和其他不良结局74-75
16、。共识认为，无论是否拥有中心静脉通路，血管活性药物都是血流动力学优化的关键。目前，去甲肾上腺素仍然是脓毒症和SA-AKI的一线血管升压药76-77。另外多项研究表明其他血管升压药（如垂体加压素）可能对SA-AKl的特定亚型有效口6,78o与早期使用血管升压药可能产生的液体潴留效果相反，早期应用利尿剂可以治疗容量负荷过重并降低病死率U9,利尿剂的治疗剂量和AKI的严重程度相关80-81O2 .血液净化：体外血液净化技术能够辅助控制体内水、电解质和酸碱平衡，在多器官功能障碍时维持内环境稳态。肾脏替代治疗属于此类。此外，体外血液净化还可以通过去除内毒素、细胞因子和炎性因子来控制脓毒症患者的免疫紊乱，
17、即免疫调节治疗（immunomodulatorytherapy,IMT）82-86o体外血液净化模式的选择应视患者的需求决定，但由于缺乏高等级的循证证据，不同国家和地区的临床实践差异极大。SA-AKl患者肾脏替代治疗的适应证与其他原因导致的AKI无异m,应基于临床评估和治疗目标，而不是仅根据肌醉水平和少尿的发生76。关于肾脏替代治疗的时机，最新的随机对照试验表明相较于“保守”启动时间，更早地开始治疗并不能改善患者生存率B?共识认为对于需要肾脏替代治疗的SA-AKl患者，可联合肾脏替代治疗和IMT,两者同时开始或肾脏替代治疗先于IMT;而对于无需进行肾脏替代治疗的SA-AKI患者，IMT也可单独
18、开展。由于缺乏充分的证据支持，IMT在脓毒症或SA-AKl患者中的应用，共识无法给出明确的建议。IMT和肾脏替代治疗共用血管通路和体外循环923。免疫吸附治疗清除内毒素的启动时机与内毒素活性测定有关，活性测定值为0.60.9EU的患者是较为合适的IMT目标群体Ns0o新型合成聚合树脂可用于吸附高浓度的损伤相关模式分子(damage-associatedmolecularpatterns,DAMPs)和其他调节因子，从而帮助患者恢复免疫稳态Na”o但是，非选择性的IMT可能导致电解质、营养物质和药物的丢失，尤以氨基酸与微量营养素为甚，因此有必要对患者内环境进行严密监测C1OOo共识认为，需要有经
19、训练的专业人员和多学科团队来评估患者的亚表型及恰当的体外血液净化模式口口。鉴于SA-AKl表型的多样性，一种体外血液净化模式可能仅对某种特定表型有效，而无益于其他表型，甚至产生有害的结果。合适的患者群体、恰当的治疗策略、务实的终点指标是本领域临床研究得出有效结论的前提。不同地域、不同机构、不同表型的SA-AKI患者病死率具有显著差异，因此共识推荐采用血流动力学、器官功能、ICU住院情况等中间指标作为研究终点事件，而不仅仅是病死率等硬终点指标。六、儿童SA-AKI儿童不是缩小版的成人，即使儿童与成人在SA-AKI的病理生理学上具有共同之处，儿童SA-AKI的特征依然值得关注。由于大量SA-AKI
20、研究都是基于成人的脓毒症3.0定义，这些研究结果在儿科领域的应用也受到了一定限制。第26届ADQI共识提出了关于推进儿科AKI研究发展的建议，强调了社会经济条件、家庭和社区支持、生长发育等因素在儿童AKI中的关键影响口02o有研究则提出了适用于预测儿童AKI的肾绞痛指数(renalanginaindex)103和儿童AKI预后生物标志物104o在SA-AKI的液体治疗方面，成人患者和儿童患者之间似乎存在较大差异,例如平衡晶体液在儿童AKl中更具优势口网。目前有工作组正在制订适用于儿童的脓毒症定义，但适用于儿童的SA-AKl定义依旧空缺。共识认为，有必要开展基于新生儿和儿童的SA-AKI临床研究
21、，从而为儿童患者提供更好的循证医学证据。七、小结AKI是脓毒症常见的并发症或合并症。SA-AKI定义为脓毒症背景下AKI的存在，而Sl-AKl则特指AKI继发于脓毒症的情况。早期SA-AKI被定义为AKI发生在脓毒症诊断后的48h内，而晚期SA-AKI则发生在脓毒症诊断后48h到7d内。多种机制都可导致SA-AKI的发生发展，归属于特定的“内型”，并转化为临床上可观察到的“表型”和“亚表型”。“内型”虽然不能被直接观察到，但可以被生物标志物和临床特征所间接识别。我们虽然主要通过观察“表型”来直观地制订治疗措施，但对“内型”的深刻判断可以更为精确地指导个体化的医疗决策，如特定患者应选择何种血管活
22、性药物、何种血液净化模式。儿童并不是临床研究的禁区，针对SA-AKl患儿的研究将有助于走出成人脓毒症的认知局限，更好地理解成人和儿童SA-AKI的内在联系和区别。参考文献1. SingerM,DeutschmanCS,SeymourCW,etal.Thethirdinternationalconsensusdefinitionsforsepsisandsepticshock(sepsis-3)J.JAMA,2016,315(8):801-810.DOI:10.1001/jama.2016.0287.2. WiersemaR,JukarainenS,VaaraST,etal.Twosubphen
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