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1、2024内镜治疗感染性胰腺坏死术后并发症的研究进展摘要：感染性胰腺坏死是重症急性胰腺炎的严重并发症，危及患者生命，多见于病程后期。以内镜下引流术和坏死组织清创术为代表的微创干预是临床治疗感染性胰腺坏死的一线方案，但相关不良事件发生率高低不一,如何预防及高效处理并发症亟待解决。本文就内镜治疗感染性胰腺坏死的相关并发症以及干预措施作一综述。感染性胰腺坏死(infectedpancreaticnecrosis,IPN)是急性胰腺炎的局部并发症之一，通常继发于胰腺假性囊肿或包裹性坏死1,因进展迅速、病情复杂、早期诊断及干预困难，成为急性胰腺炎患者死亡的主要原因之一,病死率可达20%30%2o当患者出现
2、脓毒症的临床征象,如发热38C、持续性全身炎症反应综合征、临床情况恶化或无改善，或CT发现胰腺和(或)胰周组织中存在气体时，应怀疑IPNoCT或超声引导下细针吸取细胞学检查是诊断IPN的金标准,但存在20%25%的假阴性率3L内镜技术的临床应用越来越广，以内镜下引流术和坏死组织清创术为重要组成部分的内镜微创干预成为临床治疗IPN的首选治疗策略2L然而,内镜治疗IPN尚不能避免出血、穿孔、胰屡等并发症发生，甚至会加重器官衰竭4,严重影响患者预后，延长住院时间，降低患者生活质量，因此如何降低并发症的发生风险成为临床亟须解决的问题。本文旨在对内镜治疗IPN的相关并发症以及干预措施进行综述。一、内镜治
3、疗方式超声内镜(endoscopicultrasound,EUS)引导下引流清创技术基本成熟、疗效肯定，已被广泛用于IPN的治疗。根据操作方式不同，可以分为内镜腔内引流术和内镜直视下坏死组织清除术。内镜腔内引流术是指在EUS引导下确定感染病灶的位置和大小，确定穿刺点后通过胃或十二指肠壁穿刺脓肿，最后通过导丝释放支架或联合鼻囊管引流。当IPN坏死固体组织过多时，单纯依靠支架很难彻底引流，这时内镜直视下坏死组织清除术就显得十分重要。内镜直视下坏死组织清除术多在坏死腔穿刺成功后留置导丝，沿导丝置入囊肿切开刀扩张窦道。内镜通路建立后即可进入坏死腔，通过网篮、圈套器、鼠齿钳等器械清理坏死物，并反复用生理
4、盐水或过氧化氢溶液冲洗脓腔，术后留置支架引流。双蘑菇头金属支架(IUmenapposingmetalstents,LAMS),其双凸缘外形和宽直径可提供较好的内镜入路；而双猪尾塑料支架(doublepigtailplasticstents,DPPS)口径小，再次清创时多需要重新扩张窦道。支架的置入有利于后续分次重复进行内镜直视下坏死组织清除术直到坏死组织基本清除。由于内镜治疗IPN需要多个步骤以及多次重复干预(中位数为37次)，在治疗过程中不良事件发生率高低不一，可达10%40%5z6o二、内镜治疗时机大多数临床指南和专家共识建议推迟侵入性干预时间，以IPN坏死物被完全包裹为宜，通常需要34周
5、7,8O2021年荷兰胰腺炎研究小组发表的一项多中心随机试验发现对于减少IPN患者的并发症，立即引流（4周）并不优于延期引流（4周），接受早期干预的患者反而需要更多的侵入性干预，导致并发症风险增加，住院时间延长，死亡率可能更高9o一项Meta分析显示推迟侵入性治疗（4周后）可以显著降低死亡率10L然而对于病情不稳定或迅速恶化的IPN患者，囊壁成熟前的早期干预是不可避免的。有专家质疑延迟4周干预治疗的可靠性，因为高达30%的患者在此前就出现了感染并发症，因此需要更早地干预以控制感染源mYan等12进行一项多中心随机实验,发现立即干预组（放置LAMS后立即行内镜直视下坏死组织清除术）和延迟干预组（
6、12周等囊壁成熟后行内镜直视下坏死组织清除术）的操作相关不良反应没有显著差异，但是立即干预组患者胰腺坏死消退更早。一项纳入742例IPN患者的Meta分析显示，与延迟干预相比，早期干预并不会增加出血以及新发器官衰竭的发生率和住院死亡率,但会导致胃肠道屡或穿孔发生率增加（OR=1.65,95%CI1032.62zP=0.04）以及住院时间显著延长（MD=10.25,95%CI:0.4120.10,P=0.04I13O目前对IPN的最佳内镜干预时机尚有争议,如何准确判断患者是否需要早期干预也是一大难题。三、并发症及干预措施1.出血出血作为内镜治疗最常见的并发症4,14,也是导致患者转为开放手术的主
7、要原因，在IPN治疗中同样不少见，总发生率为15%30%,多发生于穿刺扩张以及坏死腔清创过程中。发生出血的风险与假性动脉瘤形成、引流支架类型、支架留置时长、胰腺周围血管情况、操作者经验等有关。假性动脉瘤破裂是一种较罕见的胰腺炎并发症，发生率为1.3%1O%,常引起腹腔大出血，病死率可高达3O%5O%150Abdallah等16研究发现与未接受内镜腔内引流的患者相比，接受内镜腔内引流的患者假性动脉瘤形成得更早(44d比85d,P=0.02),这可能是由于支架和炎性坏死物与暴露动脉的不断摩擦导致的。同时该研究发现感染性坏死并不会增加假性动脉瘤的发生率(55%比43.6%,P=0.17),但两者之间
8、的联系仍缺乏大样本研究来进一步证实。血管造影栓塞术为假性动脉瘤出血患者的一线治疗方法，成功率可达97%,只有当栓塞术不可行或失败时,才有必要进行手术治疗，如动脉结扎术加引流术或胰腺部分切除术。内镜治疗中常需用到各种材料的支架，其中新型的LAMS具有直径大、抗移位、可直接行内镜直视下坏死组织清除术、所需干预次数少等优点，常用于胰腺坏死引流，特别是包裹性坏死引流，技术和临床成功率很高，但其出血发生率显著高于塑料支架。Lang等17比较了使用DPPS和LAMS引流的疗效和并发症发生率，发现DPPS组只有1%的出血率，而LAMS组出血率达21%(P=0.0003这可能是因为LAMS直径大，引流速度快，
9、导致坏死腔迅速塌陷，周围血管暴露，同时长时间的支架接触和移动导致血管进一步侵蚀和破裂，引起急性严重出血。同样的，Fugazza等18进行一项国际多中心的回顾性研究，对使用LAMS行胰周积液引流的328例患者进行随访，发现出血是术后最常见的并发症，占所有并发症的27.8%,而且多发生于术后早期（14d考虑到出血可能与支架留置时间有关，多项研究建议支架植入术后34周提前移除LAMS,可防止术后迟发性出血3,18,19,2OjoBang等20在一项随机试验中发现3例患者在LAMS放置后3周（n=1）和5周（n=2）出现严重的消化道出血，因此建议接受LAMS治疗的患者在3周后复查CT或腹部超声,如引流
10、成功，可移除支架。Ahmad等19研究发现65.3%的出血事件发生在3周内建议术后第23周即行CT检查以评估引流情况,如引流成功且患者的临床症状有所改善，则在不久后取出支架，否则予以更换DPPSo宋英晓等21报道1例内镜治疗术后出现消化道出血和休克等危重情况的IPN病例。其出血是因为碘造影剂过敏，术前未能行增强CT检查来全面评估胰腺周围血管情况，而在脓肿引流后血管受囊液侵蚀导致的。另外，目前对行内镜直视下坏死组织清除术时完全去除坏死物的必要性也存有争议，因为彻底去除坏死物可能会增加出血风险。在出现感染性胰腺坏死时，减少内镜相关出血事件还需要更标准化的治疗方案，包括术前准备（患者抗凝和凝血异常处
11、理、血管情况评估、引流术式选择）、术中规范化操作（支架选择、生命体征监测）和术后管理（早期复查、早期支架移除、更换塑料支架）等。术中出现少量渗血时，大多可自行停止；持续性出血时临床上通常选择在内镜下进行电凝、肾上腺素注射、球囊压迫或止血夹夹闭止血，必要时行动脉栓塞术，无效者立即转外科手术治疗。同时经验丰富的放射科医师以及外科医师协助可以最大可能地避免出血的发生与医源性脏器损伤，并且有助于做出最佳的处理方案。2 .支架阻塞和移位支架阻塞的发生率为0%5.2%,甚至达17.4%18,22,23,24,而支架内阻塞的坏死物可进一步加重感染。坏死囊腔逐渐缩小过程中，支架可能向胃肠道或囊腔移位，进而引起
12、梗阻。支架移位的发生率在0%6.8%之间，近来也有研究报道21.2%的支架移位发生率25,26Jo这两类并发症发生风险都与支架类型有关。一项Meta分析24纳入2213例IPN患者,结果显示与DPPS相比，金属支架引起的支架阻塞发生率更低，但有更高的支架移位风险，这可能是因为金属支架的大口径允许体积更大的坏死组织通过，潜在地使支架移位，而较小口径的DPPS在坏死腔崩塌时仍能留在原位。另外在亚组分析中发现LAMS和DPPS阻塞发生率差异有统计学意义7.5%比17.4%,P=O.O151但Chandrasekhara等23的Meta分析则显示了不同结果，他们发现LAMS阻塞发生率与DPPS无显著差
13、异（3.8%比5.2%,P=0.78LAMS的长度较短，加上其哑铃型设计，可有效固定支架。一项Meta分析显示，LAMS组移位发生率显著低于DPPS组（0.9%比2.2%,P=0.05）250Garcia-Alonso等26回顾性分析250例使用LAMS患者的长期不良事件,研究发现放置鼻囊管和在LAMS内放置辅助DPPS为支架移位的独立危险因素。也有数据表明通过在LAMS内放置同轴DPPS可以改善因坏死物或组织过度生长而导致的支架阻塞27o但另一项研究发现最初引流时放置同轴DPPS对患者临床结果、不良事件或干预次数并没有显著影响22o支架容易发生移位和阻塞还可能和支架置入时间过长有关，研究发现
14、支架移位和阻塞是最常见的晚期并发症，且支架移位与支架置入较长时间显著相关（P=0.026）18o因此有研究建议引流后4周内取出支架280其他导致阻塞的原因有坏死固体组织含量、支架位置、支架直径和长度等。以固体组织为主的坏死物引流比单纯脓液引流效果更差，极易阻塞支架，久而久之引起支架移位。临床上建议当患者胰腺坏死部位以液体为主，而固体成分不多时可用塑料支架进行引流。一旦坏死固体成分较多（30%）z金属支架更能有效引流,有60%的患者还需行内镜直视下坏死组织清除术,LAMS因其大直径以及防移位设计成为其首选支架4,29o一项关于AXIOS支架相关不良事件的研究发现30,经胃放置支架比经十二指肠途径
15、更容易发生支架移位和阻塞。但临床上经十二指肠放置AXIOS支架较少，目前还没有更多研究比较两种途径的安全性和有效性。支架阻塞需要进行支架更换或放置额外支架，放置鼻囊管用生理盐水冲洗坏死腔也可以降低支架阻塞发生率。对于不需要内镜介入的无症状支架移位,可以采用保守治疗。如支架移行到结肠，可利用柔性乙状结肠镜取出。大多数有症状的支架移位在内镜介入治疗后可以得到改善。3 .胰屡胰屡的发生率在5%左右4,14,31,可以分为胰外屡和胰内瘦。较大胰管的破裂是胰屡形成的根本原因32oIPN本身坏死范围不断扩大会侵蚀胰管，同时炎症影响破损胰管修复，造成继发性胰屡。另外，内镜在IPN治疗过程中可能会不同程度地损
16、伤胰管或胰管分支，如果坏死组织清创不彻底，术后胰腺进行性坏死并感染，也会导致胰屡。胰屡是导致胰腺假性囊肿或包裹性坏死复发的重要危险因素33,常引起病情迁延甚至发展为难治性胰瘦。胰腺假性囊肿是否与主胰管相通同样影响胰屡愈合34o若相通，则胰管支架置入治疗后效果好，否则需进一步行内镜腔内引流术治疗。胰屡总的治疗原则是首先考虑保守治疗，采用禁食、营养支持，持续胃肠减压，合理应用抗生素及生长抑素，同时保持支架引流通畅或联合鼻囊管外引流，经保守治疗后约80%的外瘦和40%的内瘦可自愈。若是合并有胰管破坏或胰管狭窄可行经乳头胰管支架置入术。胰屡反复经内镜和保守治疗效果不佳者，可择期行外科胰尾切除术或外科内
17、引流术。4 .穿孔1%4%的患者可发生操作相关的穿孔并发症14,23,24,35,多发生于穿刺后造屡或坏死腔内引流清创时。支架移位也可以导致穿孔，常见于重复内镜干预患者。因LAMS容易出现支架埋藏综合征，所以在支架移除时穿孔发生率相对较高。预防穿孔的发生需要提高内镜医师的操作熟练度和精确性，避免穿刺针左右晃动，同时根据患者坏死部位情况选用合适的支架和内镜引流清创方式，减少重复干预次数，有效控制并发症的发生。通过金属夹夹闭和置入金属支架一般可以解决穿刺部位的穿孔，而坏死腔内穿孔常需外科手术治疗36o5 .其他支架相关操作会增加IPN患者继发医源性感染的风险。研究发现感染是DPPS组最常见的并发症
18、其发生率高于LAMS组:6.1%比3.2%P=0.008）25,可能是因为DPPS的狭窄管腔引起支架阻塞,进而加重感染，同时支架移位容易导致感染扩散。除了可以术后预防性使用抗生素之外，在危重、对抗生素治疗无效和具有重大危险因素的患者中，还可以考虑使用抗真菌药物37o空气栓塞较罕见,可以通过CO2注气系统来预防38JO其他并发症还有消化道屡、切口疝、胆道狭窄、胰腺内外分泌功能不全等4z39o多脏器功能衰竭及脓毒症是导致患者死亡的最常见原因400四、总结与展望目前，内镜升阶梯（Step-up）治疗策略在临床应用广泛，可使部分病人免于手术。然而，内镜相关不良事件的发生率高低不一，严重时可影响患者预后，同样不容忽视。为减少并发症的发生，IPN内镜治疗应在有一定操作经验的内镜医师以及放射科和外科等多学科协作下进行。今后还需要更多的临床试验来探究内镜治疗IPN相关并发症的危险因素以及最佳干预措施，从而有效预防和处理并发症。
