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1、2024子宫颈癌的免疫治疗子宫颈癌是常见的妇科恶性中瘤，常规治疗手段有手术、放疗、化疗，但其治疗效果及相关副反应并未给患者带来疗效及生存率方面的有效提升。持续感染人乳头瘤病毒(HPV)会影响免疫细胞活性和浸润能力，导致子宫颈癌。HPV癌基因E6和E7促进肿瘤形成,通过抑制免疫应答与调节,诱导免疫逃逸和肿瘤发展。研究可从研发针对E6、E7的靶向药物出发，以提高治疗效果1L持续感染HPV病毒的女性中，免疫反应出现如Th2免疫反应极化、M2巨噬细胞数量增加、调节性T细胞(Treg)浸润等20HPV相关的恶性肿瘤与MICA基因座的突变、HLA-DRBI和HLA-DQAI之间的位点以及HLA-DPB2附
2、近的位点有为3o遗传学研究证实了HPV相关的恶性肿瘤MICA基因座的突变导致编码出的蛋白质表达减少30肿瘤细胞通过免疫抑制因子增强免疫逃避能力，而免疫治疗包括兴奋免疫系统、增强特异性抗原呈递、改变肿瘤微环境和增加免疫细胞浸润等。1子宫颈癌免疫治疗的常用方法1.1兴奋免疫系统子宫颈癌细胞通过减少干扰素产生、抑制STlNG途径和MHC减少HPV抗原表达等方式逃避免疫系统攻击。Treg在抑制自身免疫性疾病和病毒感染中起关键作用,可能与HPV免疫的干扰有关40在头颈部鳞状细胞癌(headandnecksquamouscellcarcinoma,HNSCC)肿瘤中也发现大量浸润性Treg,但不能解释其与
3、HNSCC的发生是否有关联。Treg与CD8T细胞的比例是临床结果的预测因子,与HPV感染状态无关5o免疫T细胞移植(immunotherapy)通过激活患者自身免疫系统来对抗癌细胞。程序性死亡配体-1(PD-1)和CTLA-4抑制剂能增强免疫系统攻击癌细胞的能力。CAR-T细胞疗法则是个体化的免疫疗法6-9L1.1.1 免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors)免疫检查点起到抑制宿主免疫系统逃逸的作用。帕姆单抗是首个美国食品药品监督管理局(FDA)批准治疗子宫颈癌的抗PD-1单克隆抗体10OPD-1是T细胞上最常见的靶向检查点之一，可以使用抗原的单克隆抗体来进行
4、治疗6,常用于其他类型肿瘤治疗，对局灶子宫颈癌也有一定效果70已开发检查点抑制剂，包括抗CTLA-4,抗PD-1和抗PD-L1抗体。临床治疗中对比帕博利珠单抗联合同步放化疗(concurrentchemoradiotherapy,CCRT)疗效较安慰剂联合CCRT治疗高危局部晚期子宫颈癌更好8-9o因此，帕博利珠单抗联合化疗已用于晚期子宫颈癌的一线治疗。度伐利尤单抗联合CCRT未显著改善晚期子宫颈癌治疗效果io1复旦大学发现联合治疗组比单药和化疗组效果更好m帕博利珠单抗联合化疗贝伐珠单抗可作为新的一线标准治疗方案，适用于复发或转移性子宫颈癌患者。需要密切监测和处理副反应，筛选检查点阳性患者更利
5、于治疗。1.1.2 CAR-T细胞治疗(chimericantigenreceptorT-celltherapy)ACT(adoptivecelltransferimmunotherapy)通过移植经过修改和扩增的免疫细胞来增强免疫功能，以靶向破坏肿瘤细胞。CAR-T细胞治疗是基于基因工程技术的T细胞治疗免疫疗法，通过改造患者自身的T细胞,使其表达特定的嵌合抗原受体(chimericantigenreceptor,CAR)来针对肿瘤细胞。ACT已应用于黑色素瘤、子宫颈鳞状细胞癌和胆管癌等癌症中且均有效12o第四代嵌合抗原受体(CAR)可移植到免疫效应细胞上，能够激活T细胞内的JNKxERK等信
6、号通路。目前，FDA批准用于治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤的CAR-T细胞治疗药物包括：tisagenlecleucel、axicabtageneCiloleucel、brexucabtageneautoleucelo针对子宫颈癌细胞上的PD-L1的PD1CAR-T在设计上较普通三代CAR-T更为复杂13o敲除S0CS1基因能够提高CD4T细胞的持久性和CD8T细胞的作用功效140子宫颈癌CAR-T治疗仍面临着实体瘤分泌趋化因子、血管密集肿瘤微环境阻碍、月兑靶作用等难点，伴随免疫失能、耗竭风险可能。1.2增强特异性抗原呈递子宫颈癌细胞可能通过减少病毒抗原的表达、改变细胞表面标志物表达等机制，避免
7、被免疫细胞识别。GWAS发现HLA位点突变可能增加了HPV相关恶性肿瘤的易感性150HPVE5蛋白阻止肽结合的MHC类和11类分子到达细胞表面，使细胞持续感染、复制和扩散。HPV病毒能显著下调HLA-A、HLA-B和HLA-C分子，但上调与自然杀伤(NK)细胞上CD94-NKG2A抑制性受体结合的HLA-E,HPV失调特定的HLA分子，使NK细胞不能清除病毒感染的细胞16o晚期HNSeC患者的细胞毒性NK细胞活性似乎并未完全消失,因为CD56dim高浸润患者的生存率有所提高。树突状细胞、细胞毒性T淋巴细胞及基于DNA的免疫疗法均旨在增强特异性抗原递呈，是当前研究中希望有望提高治愈率的子宫颈癌免
8、疫治疗策略。1.2.1 基于树突状细胞的治疗(dendriticcell-basedtherapyzDC)树突状细胞在抗肿瘤免疫反应中起重要作用，已在多种恶性肿瘤的临床治疗中取得了一定成效。通过测试DC疫苗接种和免疫检查点抑制剂的联合使用;可以提高反应率。重组人SPAG9(recombinanthumanspermassociatedantigen9成熟的树突状细胞可以激活T细胞NK细胞17,成为子宫颈癌免疫治疗的潜力疗法。目前树突状细胞治疗仍处于摸索阶段,个体化要求高且副反应主要与免疫抑制和联合治疗相关，限制了其在临床大规模试验中的应用。治疗应根据具体问题具体分析。1.2.2 基于细胞毒性T
9、淋巴细胞的免疫疗法(cytotoxicTlymphocytes-basedimmunotherapy,CTLs)CTLs是一类重要的免疫细胞，通过其特殊的T细胞受体(TCR)识别细胞表面的抗原，并触发产生多种抗肿瘤特性的干扰素(IFN)-Y18oCTLs在免疫应答中起关键作用，在控制和清除感染以及控制肿瘤生长方面非常重要。其杀伤步骤有：抗原识别与活化、靶细胞识别、杀伤机制和存活和记忆。在治疗恶性黑色素瘤方面Jpilimumab通常与nivolumab联合使用，以增强免疫反应19而在晚期结直肠癌的治疗中Jpilimumab可能会单独或与其他药物联合使用20oQL1706是一种双重作用的组合抗体,
10、同时针对PD-1和CTLA-4,这一疗法已被用于研究子宫颈癌中卡度尼利抗体的治疗效果210副反应有免疫反应、细胞损伤和自身免疫反应等，还会出现头痛、肌肉痛、食欲不振、皮疹等症状。CTL疗法无法适用于所有患者。1.2.3 基于DNA的免疫疗法(DNA-basedimmunotherapy)预防性HPV疫苗对预防HPV感染非常有效，但对已感染的患者似乎无效。DNA免疫治疗通过输送编码特定抗原的DNA序列，触发免疫反应。治疗性HPV疫苗是针对致癌蛋白E6和E7的抗原进行研究。处于研究中的HPV疫苗如毒素-HPVl6E70KDEL3融合蛋白和PNGVL4aCRT/E7在小鼠和临床试验中显示出对HPV感
11、染和子宫颈癌的治疗效果22Jo现已在研发的疫苗共同存在的问题是疫苗免疫原性弱，需催化剂提效，长肽疫苗有效率超过短肽疫苗230DNA疫苗广泛免疫，模仿减毒活病毒疫苗240DNA的免疫疗法IN0-3112可以产生针对HPV16和18的强抗原特异性CD8+杀伤性T细胞反应25o治疗性疫苗免疫原性弱，需使用佐剂来增强免疫反应,同时需优化抗原设计、配方和递送1oDNA免疫治疗能激活免疫应答，对子宫颈癌治疗有潜力，但需更多研究支持。2改变肿瘤微环境、增加免疫细胞浸润肿瘤浸润淋巴细胞免疫细胞移植(tumorinfiltratinglymphocytes-adoptivecelltransfer,TILs)是
12、一种免疫治疗方案。TILs是肿瘤内的深层淋巴细胞，移植时通过IL-2增强其增殖和存活率，提高临床反应率。TlLS移植利用患者自身免疫反应，提高攻击肿瘤能力，抑制肿瘤发展，无排斥反应。TILs-ACT移植可增强患者的免疫系统对肿瘤的识别和攻击能力，以达到抑制肿瘤发展的效果26oTIL-ACT耐受性好,副反应与联合治疗相关，可增强临床反应，减少免疫抑制和副反应。但要求高，制备费时、花费高，等待时间长，对大部分患者不适用。3免疫同步治疗使用DC-CIK治疗因子诱导的杀伤细胞的免疫疗法（cytokine-inducedkillercell-basedimmunotherapy）联合治疗，DC-QK结合
13、了树突状细胞（DC）和细胞免疫治疗（CIK）,从而增强免疫系统对肿瘤的识别和消灭能力。CIK细胞是在体外共培养时产生的异质细胞群，具有细胞因子诱导杀伤能力。CIK细胞具有T细胞和NK细胞特性,具备抗肿瘤能力，不受MHC限制和T细胞受体依赖270CIK细胞对KB-3-1人子宫颈癌细胞表现出突出的抗肿瘤活性。DC-CIK细胞治疗在体内和体外表现出突出的抗肿瘤活性，并且不易受免疫抑制药物的影响。目前，针对DC-CIK细胞治疗尚无特定药物，个体化治疗难以推广。但DC-CIK联合治疗显示出比单独使用DC或CIK更好的效果，为晚期肿瘤患者带来了希望。未来DC-CIK有望在癌症治疗中发挥重要作用。4子宫颈癌
14、免疫治疗新进展最新研究发现，核糖核苗酸还原酶抑制剂(triapine)与放化疗联合使用对局部晚期子宫颈癌患者的总生存率没有改善作用，与标准放化疗相比也没有显著的提高疗效281然而，美国FDA批准了一种名为蒂索瘤抑菌素(tisotumabvedotin,TV)的抗体药物偶联物,用于化疗期间或之后出现疾病进展的复发或转移性子宫颈癌患者29oTV作为二线治疗的新标准，在亚洲患者中显示出比传统化疗更有效的治疗效果30,副反应包括眼部、周围神经病变和出血。总之，子宫颈恶性肿瘤治疗正向多元、个体化、有针对性的方向发展，更注重增强免疫活性的治疗,但仍存在一定挑战,如价格昂贵、制备时间长、耐药性等。(参考文献略)
