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1、2024草酸盐代谢定义与类型一、草酸盐的代谢草酸参与体内的三竣酸循环。草酸学名乙二酸(OXaIiCacid),分子量为90.2,草酸属强酸。正常情况下，尿中草酸排泄量为228-456umol24h(20-40mg24h,换算系数为11.4)o草酸存在于大多数食物和饮料中，在饮料中，叶茶和粉状咖啡中最高，而在食物中，菠菜和大黄含量最高。在一项比较研究中，离子层析法可以用来测定低浓度的草酸盐，而高浓度的草酸盐可由电泳法测定。在正常人群中，由肠道吸收的草酸很少，摄入高量的草酸盐，代谢后尿液中草酸仅升高3%oHolmes发现利用毛细管电泳法可以精确测量尿草酸量。在对两组受试人群的研究发现，摄入去除草酸
2、盐配方饮食的受试者，其平均尿中草酸量下降67%o尽管整个肠管都具有吸收草酸盐的功能，但主要部位可能是胃和远端肠管。绝大多数草酸盐在肠内是由被动扩散吸收,但也可在刷状缘由膜囊易化扩散(刷状缘膜囊)吸收。饮食摄入的草酸盐近乎一半由细菌分解。常见的细菌为产甲酸草酸杆菌(OXalObaCterformigenes)和假单胞草酸处理菌(PSeUdomonaSoxalaticus)o两种细菌在一定的PH范围内具有酶解草酸盐的能力。产甲酸草酸杆菌是一种寄生在脊椎动物肠道内的特异性草酸盐降解厌氧菌。有一些结石病患者是因为肠道缺少OJormigenes,如囊性纤维化病患者由于长时间抗生素治疗，肠内缺少Oform
3、igenes,从而表现出高草酸尿。约25%的草酸盐从粪便中排泄，其余由尿液排泄。尿液中草酸盐的80%来自于肝脏代谢的内源性产物(40%来自抗坏血酸，40%来自甘氨酸)；10%来自饮食摄入。经醐和非醮途径，抗坏血酸可转变为草酸盐。不足15%的甘氨酸转变为尿草酸盐，但甘氨酸在饮食中广泛性存在，使其成为草酸盐的重要前体。草酸盐在肾小球中可自由滤过，也可由全段近端小管分泌。草酸盐在人类肾小管的转运是双向转运。微穿刺研究证实肾脏净分泌草酸盐，并且这种分泌主要在近端小管。在正常情况下，尿草酸盐大约10-30%来自于近端小管净分泌，近端小管草酸盐的有效分泌，需要细胞由基底外侧面摄取草酸盐，然后通过顶膜向管腔
4、分泌。这一观点被顶膜膜囊的草酸盐-负化物交换和基底外侧膜囊的草酸盐-磷酸盐交换的直接证实所支持。Koul1994在肾近端小管上皮细胞(LLe-PKlCenS)的组织培养的研究也证实，在这些完整存活的上皮细胞上可以利用顶膜膜囊的草酸盐-负化物交换和基底外侧膜囊的草酸盐-磷酸盐交换进行分离转运草酸盐的。Baggio比较了114例草酸钙结石患者和25例对照组人群的草酸盐穿透红细胞膜的速度。结果显示，70%-80%的结石患者中有草酸盐转运速度加快现象。其中有5例还伴有肠道摄入草酸盐的增加。二、高草酸尿症的定义与类型从理论上说，尿草酸盐浓度的改变比同样程度钙的改变更能决定尿草酸钙的饱和度。结石在尿液中形
5、成，尿中草酸的过饱和是结石成因的重要因素。结石形成的风险取决于尿中绝对的草酸排泄总量和浓度，草酸排泄总量有特定的个体差异如性别、体重、饮食等。考虑到个体的差异，关于高草酸尿较为严谨的定义为24h排泄的每克肌肝量所对应的尿草酸为30mg。但常用的高草酸尿(HyPerOXaIUria)的定义仍为尿草酸高于448UmoI24h(40mg24h)o高草酸尿是成人和儿童中最常见的代谢异常的类型，在结石患者中占10-20%o根据病因高草酸尿症主要有四种类型:原发性高草酸尿症(I型和11型)，主要原因为内源性草酸产生过多，多见于儿童；肠源性高草酸尿症，主要因为肠道性疾病所致外源性草酸吸收过多；膳食性高草酸尿
6、症，包括VitC的过量摄入、饮食中草酸及其前体物质的过量摄入、饮食中钙的摄入减少等，其因亦属外源性草酸吸收过多。特发性或轻度高草酸尿症，可能与红细胞转运草酸的功能增强有关，有基因表达的异常(图30)。1 .原发性高草酸尿症原发性高草酸尿症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，尿液中草酸，糖脂,乙醛酸排泄增多。临床表现为难以治愈的复发性草酸钙结石、钙质沉着、尿路感染等，多幼年起病，在20岁以前死于肾功能衰竭。原发性高草酸尿有两种类型：I型是由于肝脏特异的过氧化物酶中丙氨酸乙醛酸转氨醐(AGT)缺陷造成的。11型是由于D-甘油酸脱氢酶缺乏所致又称L-甘油酸尿。(1)原发性高草酸尿症I型主要为内源性草酸合
7、成增加。1978年Williams&Smith起初认为尿液中草酸，糖脂，乙醛酸排泄增多等生化指标异常是由Q-酮戊二酸聚醛酶功能缺陷引起。1986年DanpureandJennings最终确定原发性尿草酸盐过多I型是由于肝脏丙氨酸乙醛酸氨基转移酶(AGT)缺陷所致。人类AGT一般位于肝脏过氧化物醐体。I型原发性尿草酸盐过多可能是过氧化物酶体中AGT完全性缺乏或AGT错误地线粒体转运所致。I型原发性尿草酸盐过多患者肝脏活检表明，2/3患者未检测到AGT活动，剩下的1/3患者只是在线粒体中有明显活动。尽管杂合子减弱了过氧化物酶体中AGT的酶活性,但足够进行正常乙醛酸盐的解毒作用。在正常人的肝脏中，A
8、GT可以催化转氨基反应或将乙醛酸盐解毒为甘氨酸，但这一功能只在其位于过氧化物酶体时可以进行。I型患者AGT的缺乏导致乙醛酸盐氧化为草酸盐。人类AGT基因已被克隆和测序，导致异常转运的突变点也已确定。纵使患者出现晚期肾功能不全，通过肝脏经皮针穿刺活检中AGT数量和分子分布的测定可以确诊I型原发性尿草酸盐过多。I型产前诊断可以通过胎儿肝活检AGT测定或者绒毛膜绒毛的DNA分析进行I型原发性尿草酸盐过多的产前诊断。人类肝脏AGT-CDNA和基因组DNA己被克隆和定序，正常ACT基因(即AGXT)定位于2号染色体长臂(2q37.3)上。丙氨酸乙醛酸氨基转移酶(AGT)缺陷，导致内源性草酸合成增加，血草
9、酸、尿草酸含量明显升高，最终出现全身草酸盐沉着症、尿草酸钙结石、终末期肾病。近几年发现AGXT基因的突变导致AGT错误定位于线粒体或无法形成二聚体等异常可能是原发性高草酸尿症I型的分子基础。原发性高草酸尿症II型原发性尿草酸盐过多11型，或L-甘油酸尿症是非常罕见的疾病。II型较I型更为罕见，临床症状较I型为轻，起病稍晚。肝脏D-甘油酸脱氢酶和乙醛酸还原酶缺陷导致尿液草酸盐和甘油酸盐排泄增多。这两种原发性尿草酸盐过多都导致草酸盐产生增多，每天尿液排泄量在5-3mmolo在儿童时期就形成结石。常表现肾钙质沉着，肾小管间质性肾病变，慢性肾衰竭。约1/3患者最终表现为完全性肾功能衰竭。血清草酸盐升高
10、，草酸盐在心脏，骨，关节，眼睛，及其他组织沉积II型是由于D-甘油酸脱氢酶缺乏，使羟基丙酮酸聚集，不能将羟基丙酮酸转化成右旋甘油酸，从而转向形成草酸和左旋甘油酸，这两种物质被大量排入尿中形成高草酸尿伴左旋甘油酸尿。因此，D-甘油酸脱氢酶缺乏时使羟基丙酮酸代谢发生障碍，除尿草酸盐排泄增加外，还有尿L-甘油酸排泄增加，故11型又称L-甘油酸尿(glycericaciduria)。2 .肠源性高草酸尿症高草酸尿症的常见原因是肠道疾病，包括各种炎性肠道疾病和短肠综合症等。另一方面，小肠切除或短路手术后、脂肪痢或Crohn病时也可以出现与胆酸代谢紊乱和水分丢失过多有关的高草酸尿症。肠源性高草酸尿症一般表
11、现为尿草酸排泄量中度升高，大约60mg24ho其发生机制与肠道脂肪吸收紊乱有关，在消化过程中所产生的胆酸多在近端胃肠道重吸收,当这一功能发生障碍时，就会产生皂化作用，即胆酸与钙、镁之类的二价阳离子结合，使可溶性的钙不再与肠道内的草酸结合，肠内游离草酸被吸收后，就导致了尿中草酸的排泄量提高。此外，肠道内未被重吸收的胆盐和脂酸还会增加结肠粘膜对草酸的通透性，从而进一步增加了尿中草酸的浓度。草酸盐吸收不良的原因很多，包括小肠切除术，空肠回肠旁路术，当结肠上皮暴露于胆盐时就增加了草酸盐的渗透性。此外，粪便中钙大量丧失造成结肠腔低钙环境，这将使草酸盐以可溶性的形式存在。Earnest证实广泛回肠切除的患
12、者,10Omg菠菜饮食中有30%的草酸盐被吸收，而正常受试者或回肠造口术患者只有6%o3 .膳食性高草酸尿症饮食中的草酸过去被认为在尿草酸中扮演相对次要的角色，高草酸尿症中大约1020%的与饮食中的草酸有关。最近证据表明膳食中的草酸是尿草酸的重要来源，并可能占到总尿草酸的50%o在另外一项研究发现，食物来源的草酸占到是直接负责总量的尿中草酸排泄量的80%。饮食中的草酸来源常见于VitC的过量摄入、饮食中草酸及其前体物质的过量摄入、饮食中钙的摄入减少等。摄入较多的富含草酸的食物（如巧克力，坚果,菠菜）和动物蛋白的饮食可以导致高草酸尿症。膳食中钙摄入量低也可以导致高草酸尿，这是因为降低了肠内结合草
13、酸的形成，从而促进了草酸的吸收。抗坏血酸可以转换成草酸，导致增加尿草酸水平增高。多达80%的病人，因为有异常或变异的草酸细胞膜转运机制，从而导致膳食中异常高的草酸盐的吸收。草酸摄入的生物利用度，以及膳食中钙和镁的水平，肠转运时间，磷酸纤维素钠的使用情况（从肠道中转运钙和镁），或肠道草酸结合物的缺乏都可以影响草酸的吸收。乙二醇摄入和接触甲氧氟烷也能通过肝代谢途径引起高草酸。此外，由于肠道内缺乏了特有的厌氧性的嗜草酸杆菌。嗜草酸杆菌可以消化草酸，如果长期使用抗生素或其它原因而使肠内失去这种细菌，草酸的肠道吸收增加。一些研究表明，这种细菌在肠道内的减少与草酸结石的形成有关。嗜草酸杆菌对青霉素，磺胺类
14、耐药，但对大环内酯类，氟喋诺酮类，四环素敏感。人类从3岁起，肠道内始有嗜草酸杆菌，但肠内一旦失去草酸杆菌，肠道内再恢复嗜草酸杆菌非常困难。肠内失去嗜草酸杆菌寄生的尿结石患者平均尿草酸水平要比肠内有正常嗜草酸杆菌的尿结石患者要高40%o在中国滥用抗生素已为普遍现象，这可能是中国人草酸钙结石发病比例较高，感染石发病比例较低的一个重要原因之一。4 .特发性高草酸尿(idiopathichyperoxaluria,IH)特发性高草酸尿又称为轻度代谢性高草酸尿是一个复杂的、多病因的疾病,是环境和遗传因素共同作用的结果。其特征是高钙尿、高草酸尿、低枸檬酸尿和高尿酸尿。一般来说利用不精确的测定方法会发现这一
15、病症的低发病率，但利用精确的测定方法时可发现这一病症的高发病率。Wallace报道的37%的结石病患者具有特发性高草酸尿。1986年，巴乔等人发现大约80%的特发性肾结石的患者的红细胞膜对草酸转运功能的增强，推测与细胞膜的蛋白磷酸化有关。特发性高草酸尿表现为尿草酸轻度、持续性升高,尚未找到明显的病因。在无肠道疾病的情况下，尿中草酸含量轻度升高，约为45-60mg24ho其重要性对于结石的形成不亚于高钙尿症。对于特发性高草酸尿的遗传机制,目前还需要进一步去阐明，基因控制草酸盐代谢、肠内草酸盐的吸收和肾脏草酸盐的排泄将成为关键。近曲小管参与氯化物-草酸盐的交换过程（例如SLC26A6）,并调节血中
16、草酸盐的浓度，SLC26A6基因敲除的小鼠表现为高草酸尿并有草酸钙结石形成。肠道对草酸吸收过多是特发性高草酸尿症和特发性草酸钙结石形成的关键因素，这也提示人们SLC26A6基因在此疾病中的作用。确切的草酸尿排泄增多的病因还有待于阐述。一些研究者主张食物蛋白摄入增加和肾脏草酸盐排泄的改变是其原因。表明一些结石患者具有轻度代谢性高草酸尿，具有尿液羟乙酸盐和草酸盐排泄增多的特征。Wilson研究表明此类患者肾小管排泄草酸盐的异常表现为分级排泄的增加。Marangella认为肠道吸收的增加是结石患者高草酸尿的成因。Hodgkinson发现高草酸尿患者同时也有高钙尿。高钙尿患者的14-C草酸盐的吸收是增加的。当饮食钙受限，草酸盐保持正常时，尿液草酸盐的排泄进一步增多。研究者根据这些观察认为，钙吸收增多的患者草酸盐吸收也是增多的。Kleinschmidt表明复发草酸钙结石患者肠道甲酸醐是减少导致肠道草酸盐降解的减少。草酸盐饮食的限制将导致草酸盐排泄的减少，但这种减少不明显的。饮食钙限制的结果适得其反，尿液草酸盐排泄将会增多。维生素B6能够减少50%的轻度代谢性高草酸尿患者的草酸盐排泄。给予曝嗪类利尿药能够降低草酸盐的排泄和使红细胞膜草酸盐流动趋于正常。
