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1、2024长效红细胞生成刺激剂治疗肾性贫血中国专家共识要点红细胞生成刺激剂（erythropoiesis-stimulatingagents,ESAs）是临床上治疗肾性贫血的常用药物，目前可供临床医师选择的有短效ESAs和长效ESAs0短效ESAs在我国已广泛使用，历史悠久，国内外有众多指南共识。长效ESAs具有半衰期长、输注频次低、患者治疗依从性好等优势，近年来临床研究取得重要进展，但是尚缺乏长效ESAs临床规范使用的指导意见。为此，中国非公立医院协会肾病透析专业委员会组织相关专家制定了长效红细胞生成刺激剂治疗肾性贫血中国专家共识，本共识主要介绍了长效ESAs的分类、作用机制与药效学特点，在肾
2、性贫血治疗中应用的适应证、时机、方案，特殊人群应用，不良反应及处理等，以指导长效ESAs类药物在肾性贫血治疗中的规范化使用。长效ESAs分类、药物特点1）新型红细胞生成刺激蛋白（NESP）通用名为达依泊汀z是全球首个上市的长效ESAs制剂。其利用重组DNA技术对依泊汀a的分子结构加以改造,在原来ASn24、Asn38和Asn83糖基化位点基础上,分别在Asn30和Asn88位点上新增了两个N连接的糖基化位点。与依泊汀湘比,NESP的N末端糖链增加至5个,唾液酸含量提升了近1倍，体内稳定性明显增加；同时，由于相对分子质量增加(37OOO)导致药物的肾脏清除率下降，半衰期明显延长。2)甲氧基聚乙二
3、醇红细胞生成素一种持续性EPO受体激动剂(CERAXCERA是在完全糖基化的依泊汀赖氨酸N末端氨基或氨基通过酰胺键连接1个甲氧基聚乙二醇链进行修饰。聚乙二醇化的依泊汀一方面通过增加药物相对分子质量(60000)从而降低肾脏清除率,另一方面可通过产生空间位阻效应，使修饰物免受蛋白酶水解，增加其稳定性，两者协同降低了药物的总清除率,显著延长了药物半衰期。3).促红细胞生成素模拟肽(EMP)EMP是一种化学合成模拟EPO的环状小分子肽，能够与细胞表面的EPO受体特异性结合,在体内外发挥与EPO相似的生物学效应。由于EMP在结构上与内源和重组EPO分子不同，与内源EPO无交叉抗原性，因此可以很大程度上
4、减少抗EPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)的发生。培莫沙肽是在2个环化EMP分子结构基础上进行聚乙二醇化修饰，增加了EMP的溶解度和稳定性,并降氐了肾脏清除率。培莫沙肽在体内具有更高的生物活性，能够选择性与具有促红细胞生成作用的EPO同源二聚体受体(EPOR/EPOR)高亲和力结合，促进红细胞的生成和成熟，并减少与非促红细胞生成作用(如介导血管内皮细胞增殖、迁移和血管形成等）相关的异二聚体受体（EPORc-R）结合。，因此可能减少不良心血管事件的发生。长效ESAs在肾性贫血中的应用1 .治疗对象推荐意见推荐长效ESAs用于治疗非透析依赖慢性肾脏病（CKD）患者合并的肾性贫血（IA
5、推荐长效ESAs用于治疗透析依赖CKD患者合并的肾性贫血（IA入建议对于短效ESAs低反应的肾性贫血患者，可使用长效ESAs进行治疗（2CI建议对于短效ESAs治疗出现低反应的患者，在积极对因治疗的基础上，可予长效ESAs进行治疗。2 .治疗时机推荐意见推荐长效ESAS治疗肾性贫血的起始治疗时机为血红蛋白(Hb)100g/L(ICl推荐长效ESAs治疗肾性贫血时，Hb靶目标维持110g/L,但不超过130gL(1AX2021年版中国肾性贫血诊治临床实践指南和2012年KDlGo指南等多项指南均推荐Hb100g/L时开始ESAs治疗。此外，在使用长效ESAs治疗肾性贫血时，应通过全身系统检查排除
6、引起贫血的其他疾病，如营养不良性贫血、出血性贫血、溶血性贫血及其他血液系统疾病，并尽可能纠正加重肾性贫血的其他因素，如慢性炎症、铁代谢紊乱及造血原料不足等。在使用长效ESAs治疗肾性贫血时，应通过全身系统检查排除引起贫血的其他疾病，如营养不良性贫血、出血性贫血、溶血性贫血及其他血液系统疾病，并尽可能纠正加重肾性贫血的其他因素，如慢性炎症、铁代谢紊乱以及造血原料不足等。3 .治疗方案推荐意见根据CKD患者治疗前Hb水平和临床情况决定长效ESAs的起始治疗剂量(IDi推荐对于ESAs初治的患者，达依泊汀湖起始剂量可给予固定剂量(20g)或根据体重计算(0.45gkg),1次/周,皮下或静脉注射;C
7、ERA的起始剂量为0.6gkg,1次/2周，皮下或静脉注射;培莫沙肽的起始剂量为0.04mg/kg,1次/4周,皮下注射(IA)0推荐对于正在使用短效ESAs治疗的患者，可根据目前短效ESAs的使用量按比例直接转换为长效ESAs(IA入建议根据长效ESAs初始治侬间Hb水平的上升速度以及维持治疗期间Hb水平的稳定性进行个体化剂量调整耨Hb水平维持于110-120gLfHb的增长速度控制在每4周1020g/L以内(2D1对于ESAs初治的肾性贫血患者的起始剂量、给药频率及给药方式可见表2。对从短效ESAs转换到长效ESAs治疗的患者，起始剂量可根据转换前短效ESAs的使用剂量按照表3进行转换。此
8、外多项国际In期临床研究中，达依泊汀珀勺转换率为200：1e但一些前瞻性、观察性研究认为，维持250:1-350：1的转换率可能更有益于Hb水平的稳定上升，特别是对于短效ESAs使用量5000IU/周的患者。大型队列研究已充分证实Hb上升速度过快和/或水平过高均与CKD患者的不良预后密切相关。因此，在ESAS使用期间需密切监测Hb水平。建议每12周监测1次Hb,直至趋于稳定，随后每4周监测1次。并根据表4调整长效ESAs的剂量。注：上调和下调可按照原剂量25%的比例进行调整,必要时可按照50%的比例进行调整。达依泊汀可以按照阶梯剂量进行逐级调整,如10pg、20pg、30pg、40pg、50g
9、和60go*当Hb水平稳定后，达依泊汀何由每周给药1次调整为每2周给药1次。CERA和达依泊汀（非透析者）可由每2周给药1次调整为每4周给药1次，剂量是当前剂量的2倍此外，达依泊汀讨口CERA静脉给药与皮下注射的生物利用度及疗效均相当。因此，临床上可根据患者的意愿和临床情况自由选择达依泊汀讨口CERA的给药方式。对于培莫沙肽,鉴于其自身药物性质，只能选择皮下注射。4 .铁剂使用推荐意见推荐在使用长效ESAS治疗前和治疗期间，定期检测血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度等铁代谢相关指标，至少每月检测1次，而对于贫血维持治疗阶段或Hb较为稳定的患者，至少每3个月检测1次(IeI在长效ESAs治疗期间，应维持
10、血清铁蛋白200-500gL,转铁蛋白饱和度20%50%(2B%在特殊人群中的使用推荐意见在儿童、老年人群、肝功能不全、肾移植术后、肿瘤等特殊人群肾性贫血的治疗中，可考虑使用长效ESAs(2BX儿童患者关于长效ESAs在CKD儿童中应用的临床研究相对较少,尤其在中国CKD儿童中使用长效ESAs的安全性及有效性尚未明确。结合现有研究证据，在118岁的CKD患儿中，对于ESAs初治者，建议达依泊汀的起始剂量为0.45gkg,1次/周，在非透析的CKD儿童中,可延长给药间隔，给予0.75gkgJ次/2周，与成人CKD推荐用量一致。而对从短效ESAs转换到达依泊汀a治疗的儿童，起始剂量可按照短效ESA
11、s:达依泊汀a240：1进行剂量转换。欧美2项多中心、开放标签、11期临床研究分别纳入了617岁和3个月18岁正在接受其他ESAs治疗的CKD儿童，研究结果显示，调整为CERA后仍能安全且有效维持Hb在靶目标水平内。基于以上研究，在3月龄至18岁以下的CKD儿童中，对从短效ESAs或达依泊汀转换为CERA治疗的儿童，建议按照以下公式确定：起始剂量=每月短效ESAs的使用总量IU)/125,或每月达依泊汀a使用总量g/0.55,用药频率为每4周1次。老年患者65岁以上患者可无需调整起始剂量。国内外关于各种长效ESAs的RCT研究中,均包含65岁以上老年人群，部分研究中这一比例超过50%,且老年患
12、者与年轻患者之间未观察到明显的安全性或疗效的差异。老年CKD患者通常合并多种心血管疾病,血栓栓塞等不良事件发生风险相对较高，因此，在使用长效ESAs时需进行个体化调整。肝功能损害患者达依泊汀a主要通过肝脏代谢清除，所有达依泊汀a的研究中均排除了合并活动性肝病的患者，因此，目前没有肝功能受损患者的使用数据，建议合并肝功能损害的CKD患者慎用达依泊汀o一项非随机、多中心、小样本研究指出严重肝功能损害不会影响CERA的药代动力学,故对于合并肝功能损害的CKD患者,理论上使用CERA时可无需调整使用剂量。关于培莫沙肽在肝功能受损患者中的应用，一项群体药代动力学模型分析指出，轻度肝功能想损害不会影响培莫
13、沙肽的稳态暴露，但其在临床实践中的意义尚不明确，需开展进一步的研究。肾移植术后患者肾移植术后贫血患者可无需调整起始剂量。肾移植术后贫血发生率高达30%40%,与移植肾失功和全因死亡风险增加密切相关。一项RCT研究和一些小样本观察性研究，证实了达依泊汀a和CERA是改善肾移植术后贫血的有效治疗手段。在这些研究中，长效ESAs的用药剂量和频率与成人CKD的推荐用量基本一致。肿瘤患者结合现有证据,对于接受骨髓抑制化疗、Hb100g/L的肿瘤患者，进行个体化风险和获益评估后，可考虑予以达依泊汀a治疗，推荐起始剂量为500g或6.75gkg,每3周1次，皮下注射，使用期间需密切监测，个体化调整用药，避免
14、Hb水平超过120gLo不良反应及处理推荐意见建议使用长效ESAs期间,应观察患者是否出现过敏、高血压、血栓栓塞及纯红细胞再生障碍性贫血等不良反应，一经发现应予以积极治疗（1,未分级1血压升高是ESAs类药物使用过程中最常见的不良反应,现有循证医学证据不足以确定哪类ESAs在保持血压水平稳定方面更具有优势。因此，在使用长效ESAs治施间，应密切监测血压，必要时采用合适的饮食干预或降压药物来控制血压。对于血压难以控制的患者，建议减少ESAs用药剂量或暂停给药。在临床实践中，使用长效ESAs时应密切监测Hb的水平，及时调整药物剂量，避免Hb升高过快引起心脑血管血栓栓塞事件发生。使用长效ESAs类药物期间有极少数患者可出现超敏反应，包括过敏症、血管性水肿、支气管痉挛、皮疹以及尊麻疹，以及重度皮肤不良反应包括水疱、皮肤剥脱反应、多形性红斑、SteVen5-/*5。门综合征、中毒性表皮坏死松解症。一旦发生上述情况，应立即停止使用。参考文献：1.中国非公立医院协会肾病透析专业委员会共识专家组.长效红细胞生成刺激剂治疗肾性贫血中国专家共识(2024年版)J.中华肾脏病杂志,2024,40(2):146-157.
