《2024遗传性腺瘤性息肉病综合征治疗的临床实践指南.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2024遗传性腺瘤性息肉病综合征治疗的临床实践指南.docx（32页珍藏版）》请在课桌文档上搜索。
1、2024遗传性腺瘤性息肉病综合征治疗的临床实践指南美国结直肠外科医生协会(AmericanSocietyofColonandRectalSurgeons,ASCRS)致力于促进结直肠肛门疾病的科学化预防和管理，以确保为患者提供高质量的诊疗服务。临床实践指南委员会由在结直肠外科领域有所专长的协会成员组成。该委员会旨在引领国际为结直肠肛门相关疾病定义优质医疗，并根据可获得的最佳证据制定临床实践指南。这些非强制性的指南提供可用于临床决策的信息，并不指定特定的治疗形式。本指南旨在服务于希望获得指南所讨论情况的处理信息的所有执业医师、医疗工作者和患者。本指南不应被视为囊括了所有适当的诊疗方法，也不应被视
2、为排除了其他旨在获得相同结果的合理诊疗方法。对于任何特定处置，必须由医生根据患者的个人情况做出是否适当的最终判断。一、问题陈述约20%30%的结直肠癌患者有结直肠息肉或结直肠癌的家族史，约5%10%的病例与遗传性结直肠癌综合征有关L2。最常见的息肉病综合征是家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis,FAP),其临床表型令人印象深刻，通常包括数千个腺瘤性息肉FAP是一种常染色体显性遗传综合征，癌变率接近100%,如果不接受治疗肯定会发展为结直肠癌。FAP患者还具有终身发生结肠外表现和其他恶性肿瘤的风险，如胃、十二指肠、胰腺、甲状腺、脑和硬纤维瘤。在大多数FAP
3、患者中发现了位于染色体5q21的结肠腺瘤性息肉病（familialadenomatouspolyposis,APC）抑癌基因是一种致病基因52APC启动子1B的超甲基化也与息肉病有关7。然而,多达25%的新诊断FAP患者没有家族遗传史；这些新发FAP患者是通过新的变异或嵌合而发病的6.8。一般来说,第169至1393密码子之间的致病变异与经典的FAP有关,而APC基因5端（5端至158密码子）和3端（3至1596密码子）的病理性突变与较少的结肠息肉的临床表型有关9o由碱基切除修复基因MutY同源物（MYH）的双等位基因致病性变异会导致称为MAP的常染色体隐性遗传息肉病综合征41。尽管基因检测技
4、术不断进步，但仍有大量息肉病患者无法确定致病性变异基因。本临床实践指南将回顾FAPsMUTYH,与其他基因相关的腺瘤性息肉病、未确定基因型的腺瘤性息肉病以及与腺瘤性息肉病综合征相关的肠外表现的诊断和管理。遗传性非息肉病结直肠癌包含在单独的临床实践指南中。二、方法学本指南是对之前于2017年发布的遗传性息肉病综合征管理临床实践指南的更新L2016年12月1日至2023年2月1日期间,对MEDLINExPubMedsEMBASEsWebofSCienCe和CoChrane数据库综述进行了有组织的、系统的检索。关键词组合包括遗传、继承、基因、家族性和直肠、结肠、肠、结直肠和腺瘤性结肠息肉病、息肉病、
5、腺瘤、MYH相关性息肉病、硬纤维瘤、纤维瘤病、锯齿状息肉病、息肉病综合征、FAP、MUTYH工MYH或腺瘤性结肠息肉病Mesh、肠息肉病Mesh、纤维瘤病、侵袭性Mesh、腺瘤性息肉病大肠杆菌蛋白Mesh。检索仅限于英文,仅包括人类受试者的摘要和报告，重点放在前瞻性试验、荟萃分析、系统评价和实践指南上。当高质量证据不足时，纳入同行评审的观察性研究和回顾性研究。简而言之，在剔除8491篇重复文章后,共识别出17119篇文章的标题,并对8628篇文章的标题和摘要进行了审查。总体而言，有6356篇文章因以下原因被排除在外：包括评论、信件、不相关、无关、病例报告、重复发表或无摘要。共筛选出2272篇文
6、章，其中2180篇因存在更高级别的证据而被排除。从以前的ASCRS指南、对主要文章的内嵌参考文献进行的定向搜索以及个别作者确定的手稿中又添加了其他文章；最终文件中总共包含了154篇文章（图1）。三、证据等级采用”建议、评估、发展和评价的等级（GRADE）”系统确定每项声明的最终建议等级和证据等级11o证据的确定性反映了我们对效果估计的置信程度。来自随机对照试验的证据初始为高确定性，而来自观察性研究的证据初始为低确定性。对于每种结局，证据分为高、中、低或极低（表1）。证据可因偏倚风险、不一致、间接性、不精确性和发表偏倚而被降级。源自观察性研究的证据的确定性在存在大幅度效应或剂量-反应关系时可被评
7、级为较高。根据GRADE方法，建议被标记为“强“或“条件性二表2列出了建议和GRADE证据摘要。当证据基础或治疗指南不完全一致时，由委员会主席、副主席和两名指定评审员达成共识后决定结果。分会制定的建议由临床实践指南委员会全体成员进行审核。该报告随后得到了ASCRS执行理事会的批准,并在结直肠疾病杂志上进行了同行评审。一般来说,每个ASCRS临床实践指南大约每5年更新一次。编写本指南没有收到任何资金，作者也声明没有与本材料相关的竞争利益。本指南符合研究和评估指南评估（AGREE）清单。表L采用GRADE（推荐、评估、开发和评价的等级）方法的强推荐和条件性推荐的解读意义强推荐条件性推荐多数患者应接
8、受该治疗。般不根据患者的价值观和偏好，可能作出不同需要正式的决策支持来帮助患的选择。采用共同决策。决策支持可能有者根据其价值观和偏好作出决助于患者作出符合其个人风险、价值观和定。偏好的决定。GRADE确定性分级高作者确定真实效果与估计效果相似中作者相信真实效果很可能与估计效果相近低真实效果可能与估计效果差异明显很低真实效果很可能与估计效果差异明显表2GRADE推荐的总结和强度摘要推荐强度GRADE证据质量1以下患者通常应考虑息肉病综合征：结直肠癌患者的终生腺瘤大于10个，且诊断时年龄小于50岁,有硬纤维痛病或息肉病综合征的其他结肠外表现的病史，或家庭成员已知患有FAP或MAP=强中等2对疑似腺
9、痛性息肉病综合征患者的管理应包括询问全面的家族史和推荐患者进行遗传咨询和多基因突变检测。强中等3具有已确定致病性变异的息肉病患者的高危家族成员通常应接受已知家族性突变的检测。强低4如果5mm的直肠腺瘤均可在内镜下切除,可考虑保留直肠，采用经腹全结肠切除回肠直肠吻合术(Totalabdominalcolectomywithileorectalanastomosis.TAC-IRA)对于不能采用内镜切除的直肠腺癌，可选择全结直肠切除-回肠造口或回肠贮袋肛管吻合术。条件性低5FAP患者的十二指肠腺瘤筛查应于20-25岁开始用侧视式纤维胃镜行基线检查，并应根据内镜检查结果进行后续定期检查C强低6FAP
10、患者雁患甲状腺癌的风险增加，可能要在青少年后期开始进行甲状腺癌筛查，每年进行体检和超声检查。条件性极低7只要腺瘤病变能在内镜下切除，U7Y双等位基因致病性突变的患者应常规进行每年肠镜检查。建议患者的一级亲属接受遗传咨询和，基因检测。条件性低8对MYH双等位基因致病性突变患者手术切除的时机和手术范围的推荐取决于内镜下清除息肉的可行性、直肠息肉负荷以及是否存在恶性肿瘤。条件性极低9对于MAP患者，建议从30岁开始进行上消化道内窥镜检查，之后根据内窥镜检查结果每隔一段时间进行一次检查条件性极低10保留结肠或直肠的FAP或MAP患者可考虑对腺痛进行化学预防。条件性局11息肉病相关性腹腔内硬纤维瘤的首选
11、初始治疗是药物治疗，而非手术。郑中等12有症状且药物治疗无效的腹腔内硬纤维痛患者方才考虑手术条件性低13对于没有明确的致病性变异的临床息肉病患若,应根据其表型进行管理。条件性极低四、推荐腺瘤性息肉病综合征的筛查及基因检测1 .以下患者通常应考虑息肉病综合征：结直肠癌患者的终生腺瘤大于10个，且诊断时年龄小于50岁，有硬纤维瘤病或息肉病综合征的其他结肠外表现的病史，或家庭成员已知患有FAP或MAPo推荐强度：基于中等质量证据的强推荐。FAP,定义为具有100个结直肠腺瘤，以APC基因为致病变异的染色体显性遗传疾病12-叫过去，结肠镜检查发现腺瘤100个的患者通常临床诊断为息肉病。然而，息肉形成是
12、一种年龄依赖性现象，腺瘤较少或家族史提示息肉病的患者应进行基因检测2。指南建议对累计息肉数目大于1020个患者进行基因检测，因为超过20个腺瘤患者携带遗传性基因突变的风险10%4,15。2012年的一项横断面研究中，对8903名患者的样本进行了APC和MYH突变分析,结果发现,在息肉数量1000个的患者中，82%发现了致病变异；在息肉数量为100-999个的患者中，63%发现了致病变异；在息肉数量为2099个的患者中，17%发现了致病变异；在息肉数量为1019个的患者中,9%发现了致病变异1。此外，在50岁之前诊断出结直肠癌会增加罹患致病基因变异的风险，并应鼓励其进行基因检测电2。在一项对45
13、0名50岁以前的结直肠癌患者进行的前瞻性研究中，72名患者（16%）被发现有一种已知的致病突变，并影响治疗策略16o重要的是，进行基因检测不一定要有息肉病的家族史，因为没有息肉病或结直肠癌家族史并不能排除息肉病综合征的诊断；在多达25%的FAP患者中可能会出现APC基因的新发变异，而MAP是隐性遗传的21,22。在一个临床考虑fap但没发现APC基因突变的家庭中，筛查和治疗应遵循与对已证实的致病变异患者推荐的原则相同的原则。2 .对疑似腺瘤性息肉病综合征患者的管理应包括询问全面的家族史和推荐患者进行遗传咨询和多基因突变检测。建议强度：基于中等质量证据的强推荐。建议为患有或疑似患有腺瘤性息肉病综
14、合征的患者提供检测前和检测后遗传咨询423-25。在进行基因检测之前，应审查个人和家族病史以及检测方案和潜在结果I3如果进行检测，遗传咨询师将提供有关检测的后续工作和对检测结果的指导26。检测后咨询包括解读基因检测结果的意义，以及对患者和高危家庭成员的实际和临床意义。咨询师还可以为高风险家庭成员的检测提供支持（即级联检测），并根据息肉病表型进行多学科治疗27。理想情况下，患者和家属都应参加登记筛查计划。在Barrow等人的一项荟萃分析中，回顾的所有33项研究显示，在涉及遗传登记和咨询的家庭中，结直肠癌发病率（降低79%）和死亡率（降低59%）显著降低28。尽管如此,仍有研究报告称，这些登记处的
15、转诊率较低，遗传咨询的利用率也普遍较低29。例如，英国的一项横断面多中心研究发现，在347名有10个或更多腺瘤符合检测条件的患者中，只有28人（8.1%）进行了转诊评估3。当临床怀疑为腺瘤性息肉病综合征时，应使用多基因测序对患者进行致病变异检测，因为仅检测APC和MUTYH基因可能会遗漏某些息肉病患者232。终生累积大于20个腺瘤且无遗传异常的患者被归类为病因不明的结肠息肉病(colonicpolyposisofunknownetiology,CPUE)o多基因检测非常重要，因为除了典型的APC致病变异外,NTHL-LAXINx体质性错配修复障碍(constitutionalmismatchr
16、epairdisorderzCMMR-D)、聚合酶校正相关性息肉病(constitutionalmismatchrepairdisorder,PPAP)和MSH3相关性息肉病的致病变异都会导致腺瘤性息肉病的临床表型。如果无法进行基因检测，也应筛查家庭成员是否有肠道外表现，如牙齿异常、骨瘤、软组织肿瘤、先天性视网膜色素上皮细胞肥大(congenitalhypertrophyoftheretinalpigmentepithelium,CHRPE)等。3 .具有已确定致病性变异的息肉病患者的高危家族成员通常应接受已知家族性突变的检测。推荐强度：基于低质量证据的强推荐。当患者是家族中第一个被诊断为FA
17、P的患者(即先证者)时，该患者需要进行基因检测。如果发现致病变异体，则应筛查原发性患者的高危亲属是否存在相同的致病变异体。与使用多基因组测序法进行筛选相比，这种定向筛选方法更经济、更快捷。大多数指南建议儿童在青春期开始接受检查，因为在这个年龄之前患癌的风险被认为很低。结直肠癌的总体患病风险几乎为100%,平均诊断年龄为39岁。根据观察数据，尚未发现FAP患者在9岁前患上结直肠癌的报道,汇总5个欧洲息肉病登记处的数据发现，只有0.2%的患者在15岁前患上癌症，13%的患者在20岁前患上癌症32-35。筛查策略依赖于FAP的两个特征。首先，典型FAP患者几乎都有直肠受累；其次，尽管息肉在年轻时就已
18、形成，但从息肉发展为癌症的过程并不会加快36。应在1214岁时为高危儿童提供筛查性基因检测。通过筛查性基因检测确认患有FAP的儿童，以及无法进行基因检测的高危儿童，应从1214岁开始接受结肠镜监测检查。如果孩子有直肠出血或黏液分泌物的症状，无论年龄大小，都应考虑进行结肠镜检查37。对于成年后既无息肉病表型又无遗传学诊断的患者子女，指导决策的数据非常有限。不过，在20岁之前每两年重复一次结肠镜检查是合理的38。在没有腺瘤的情况下，这些患者的监测间隔可以逐渐延长。FAP的手术治疗4 .如果能内镜切除所有5mm的直肠腺瘤，可考虑保留直肠，采用经腹全结肠切除回肠直肠吻合术(Totalabdominal
19、colectomywithHeorectalanastomosis,TAC-IRA)o对于不能采用内镜切除的直肠腺瘤，可选择全结直肠切除-回肠造口或回肠贮袋肛管吻合术。推荐强度：基于低质量证据的条件性推荐。FAP患者的手术目标是预防癌变，同时最大限度地改善生活质量。一般来说，由于FAP患者的息肉负荷大，仅在结肠镜下尝试切除腺瘤并不足以预防癌症，因此需要预防性手术切除高危的病变粘膜。在确定手术时机、切除范围和手术计划时需要考虑多种因素。息肉的大小和数量可以指导儿童和年轻人FAP患者的手术干预时机39。对79名FAP患者的回顾性研究表明，对于息肉大小5mm的患者，只要连续内镜监测未显示息肉病进展，
20、手术可以安全地推迟数月至数年40o治疗FAP的手术方式通常包括：经腹全结肠切除术+回直肠吻合(ieorectalanastomosis,IRA）、结直肠切除术+吻合器回肠贮袋肛管吻合术（proctocolectomywithilealpouch-analanastomosiszIPAA）、结直肠切除术+粘膜切除术+手工缝合IPAA,以及全结肠直肠切除术+末端回肠造口术。虽然没有比较结直肠切除术+IRA与+IPAA的随机试验，但对12项非随机研究（包含1002名患者）的荟萃分析表明，IRA患者的功能结果更好，但发生直肠癌的可能性为5%6%。因此，建议采取个体化的手术方式nV。在重建性结直肠切除术
21、（restorativeproctocolectomy,RPC）+IPAA术式出现之前，为避免做永久性回肠造口术，FAP患者以前通常进行经腹全结肠切除术+IRA,并需接受残留直肠发生癌变的风险43。自RPC广泛应用后，是否保留直肠的决定是基于功能的考虑和息肉病的表型（即保留直肠的程度）而做出的1,31,32,43-45。一项来自欧洲四个中心的基于人群的数据分析评估了776名IRA患者（其中576名来自IPAA应用前的年代）,发现IPAA年代前的直肠癌变累积风险为10%,而IPAA年代的为2%33。就影响风险的直肠息肉负荷而言，一项针对213名FAP患者的队列研究发现，直肠息肉少于20个的患者（
22、n=128）的直肠癌变发生率为1.6%,而直肠息肉超过20个的患者（n=37）的癌变率为10.8%46.新加坡息肉病登记处的一项队列研究对来自88个家庭的122名FAP患者进行了20多年的调查，结果表明，选择IRA或IPAA（初次手术直肠息肉均相对较少）的患者，在中位时间98个月的随访后，癌症复发和无病生存率均无差异47o此外，最近的一项研究表明IRA发生二次直肠切除术率较低48。作者分析了1993年至2015年间接受IRA的234名患者，中位随访时间为171个月，6.1%的患者接受了直肠切除术,其中2.5%的患有直肠癌。通常建议对保留直肠的患者进行每年一次的内镜下息肉或恶性肿瘤监测，但可根据
23、息肉负荷延长至每2年一次49。直肠、回肠储袋或直肠残端的监测和息肉切除术可能会延迟或减少清除息肉的进一步手术。支持直肠切除术的因素包括患有直肠癌、明显的直肠息肉负荷（20个同时性腺瘤、高度不典型增生的腺瘤、大腺瘤（30mm）或有严重的侵袭性表型家族史（1000个同时性腺瘤），以及患者有最大程度降低癌症风险的愿望。结直肠切除术+IPAA术后发生远期腺癌的风险非常小。文献中报道了少数的癌变病例，多数发生在保留的直肠或肛管过渡区（ATZ）粘膜中5。-54。最近的一项荟萃分析比较了接受IPAA的FAP患者与溃疡性结肠炎（UC）患者的差异，结果显示储袋体部发生癌症的几率，FAP为0.01%,UC的为0.
24、003%550多年来，在FAP手术中是否行ATZ粘膜切除术一直存在争议。与吻合器IPAA相比，粘膜切除术联合手工缝合IPAA的功能可能会更差32。粘膜切除术+手工筵合IPAA后发生远期腺瘤的风险低于吻合器法IPAA（7年时为10%vs.31%,10年时为22%vs.51%）5657o在癌变发生率方面，两种手术方法之间没有显著差异57。总体而言，虽然证据质量较低，但现有数据并不支持常规行粘膜切除术。建议每年对残留的直肠和ATZ粘膜以及回肠储袋进行内镜监测以检测腺瘤/异型增生。虽然储袋肿瘤的总体患病率估计仅为0.01%左右,但它却是FAP患者储袋切除的主要原因5455,58,59。如果息肉负荷延伸
25、至齿状线或ATZ,导致吻合口上也有腺瘤，则应进行粘膜切除术。对于括约肌功能较差、远端直肠癌变、癌症需要放疗或希望避免回肠肛门储袋功能性后遗症的患者,可以考虑行全结肠直肠切除术+回肠末端造口术。在行IPAA之前进行盆腔外照射可能会导致不良的短期和长期功能性结局，包括吻合口漏、失禁，但这并非储袋手术的绝对禁忌证60o止匕外，由于随后发生直肠癌的风险很高，对愿意接受内镜随访的患者，要把回肠直肠吻合术当作医患的一个共同的治疗决策，这是很重要的。由于社会、经济或心理健康问题，一些患者的随访能力是有限的。FAP的结肠外表现5.FAP患者的十二指肠腺瘤筛查应于20-25岁开始用纤维胃镜行基线检查，并应根据内
26、镜检查结果进行后续定期检杳。推荐强度：基于低质量证据的强推荐。由于FAP患者十二指肠息肉和癌变的发生率增加，我们建议对其进行筛查，但对于十二指肠肿瘤的全面治疗尚需个体化，并且多学科合作中应包括高年资的内镜医师和肝胆外科医生。这种处理的细节内容超出了本指南的范畴。三项前瞻性研究和多项回顾性研究均支持对FAP患者进行筛查以检出十二指肠息肉病61-64。在一项欧洲多国的前瞻性研究中，对368名FAP患者每两年进行一次上消化道内镜筛查，到70岁时，十二指肠腺瘤和癌症的累积发病率分别为90%和4.5%61.尽管这比普通人群中十二指肠肿瘤的发病率高出100300倍,但癌症的绝对发病率仍较低，且从腺瘤转化为
27、癌的时间较长，因此很难设计出一项研究来证实可否通过内镜筛查来降低十二指肠癌的发生率。FAP患者在30岁之前很少发生十二指肠癌，在无症状的情况下,可以从20至25岁开始筛查。Spigelman分类是基于息肉数量、大小和组织学以及不典型增生的程度，对十二指肠癌的发生风险进行分层65（表3）o在一项前瞻性队列研究中，对114名FAP患者进行中位时间为10年的随访，有6名（5.2%）患者发生癌变，而在11名患有最晚期息肉（即SpigeImanIV）的患者中，有4名（38%）出现了癌变。这些数据表明，内镜治疗可能适合SpigeImanI至III型的病变，对于SpigeImanIV型的患者，应考虑保留胰腺
28、的十二指肠切除术66多伦多内镜监测计划中的一项FAP患者的前瞻性队列研究显示，根据前瞻性制定的内镜管理策略，癌变过程缓慢，发生的平均时间为距初次内镜检查后的15年时，并且仅在167名患者中出现5例（3%）67。基于共识，开始内镜检查筛查最佳年龄的间隔时间应基于先前上消化道的食管胃十二指肠镜（esophagogastroduodenoscopy,EGD）检查结果。一般来说，建议在正常检查后每5年进行一次EGD;对于SpigeImanI期，建议每2至3年进行一次EGD;对于SpigeImanII期，建议每1至2年进行一次EGD;对于SpigeImanIII期，建议每6至12个月进行一次EGD63。
29、SpigeImanIV期患者应由多学科团队讨论，对采取持续内镜监测或手术切除，进行个体化的决策。如果患者确实进行了胰十二指肠切除术，由于存在下文详述的胃息肉风险，因此继续行胃部监测是合理的。表3FAP十二指肠息肉的Spigelman分型分类记分123息肉大小(mm)1-45-1010息肉数量1-45-2020组织学类型管状管状绒毛状绒毛状不典型增生中中中SPigelman分期：0期：。分；I期：1-4分；H期：5-6分；川期：7-8分；IV期：9-12分在西方世界，胃腺瘤和胃癌并不是FAP主要的结肠外表现，发病率分别为2%10%和1%68。在亚洲FAP人群中，风险显著增加，几乎是7到10倍。在
30、十二指肠息肉病的内镜检查监测中常发现胃息肉，其中胃底腺息肉(fundicglandpolyps,FGP)是最常见的病变69国际胃肠道遗传性肿瘤协会(InternationalSocietyofGastrointestinalHereditarytumors,InSiGHT)1974年至2015年间1435名FAP患者的息肉病登记数据显示，有8例胃癌的发病年龄较轻，体征轻微或无症状，由于经常出现转移性疾病，预后较差69。尽管进行了内镜监测，大多数患者在确诊时就已是晚期肿瘤70o另一项研究报告了1958年至2017年间140名FAP患者的上消化道病变，发现5例胃腺瘤(2例为高级别腺瘤)和4例胃癌，
31、因此，作者建议长期内镜监测71o相反，大型肿瘤登记处的一项研究发现胃腺癌病例在明显地增加。在1979年至2006年期间，没有诊断出病例。然而,在2012年至2016年期间，出现了9例胃癌。重要的是，这些都是在有每年内镜监测的情况下发生的，这些病例均发生于胃底腺息肉病和近端胃息肉的息肉样肿块69O肾上腺肿物在FAP患者中也更为常见。有证据表明，7%的FAP患者或突变异携带者会罹患肾上腺肿物,而普通人群的这一发病率为3%72-74o重要的是，通常这些肾上腺肿物是无功能的，并且尚未发现比普通人群中发现的更具恶性潜能。因此，它的治疗方法应与在普通人群中发现的肾上腺肿物类似。6 .FAP患者罹患甲状腺癌
32、的风险增加，可能要在青少年后期开始进行甲状腺癌筛查，每年进行体检和超声检查。推荐强度：基于极低质量的证据的条件性推荐。FAP患者中有1%2%会发生甲状腺癌，而普通人群的患病率为0.2%758。目前尚无前瞻性研究评估FAP患者在甲状腺体检和超声检查的筛查策略。一项针对192名FAP患者的接受全面筛查（针对所有以及任何可能相关的肿瘤）的回顾性研究发现，72名（38%）患者患有甲状腺结节，5名（2.6%）患者患有甲状腺癌79。在另一项针对50名接受超声检查的FAP患者中，7名（14%）患者随后进行了细针抽吸活检术，其中2名（4%）患者被发现患有甲状腺乳头状癌8。随后的一项回顾性研究对筛查发现的癌症患
33、者与意外患癌者进行了比较，发现筛查可检出较小的肿瘤，且淋巴结转移较少81o尽管FAP患者的甲状腺筛查项目增加了甲状腺癌的检出率，但尚不清楚这是否会降低全因死亡率。2018年，一项使用荷兰息肉病登记处的研究报告称，582名已知APC致病性突变者中有74名患有85例的结肠外恶性肿瘤64。在这项研究中，15%的FAP患者中查出甲状腺癌，并仅导致1例癌症相关死亡。癌症是该队列患者死亡的主要原因，占所有死亡的59%o其中结直肠癌占42%,十二指肠癌占21%,因此作者提出，胃肠道以外的癌症筛查对总体生存率的益处可能有限。MYH-相关性息肉病（MYH-AssociatedPolyposis,MAP）7 .只
34、要腺瘤病变能在内镜下切除，MUTYH双等位基因致病性突变的患者应常规进行每年肠镜检查。建议患者的一级亲属接受遗传咨询和MUTYH基因检测。推荐强度：基于低质量证据的条件性推荐。一般而言，结直肠的MAP表型与FAP的轻表型类似，但是具有MUTYH双等位基因致病性突变的患者可能呈现出明显更加散发的肿瘤，或在年轻时出现癌症。MAP患者发生结直肠癌的平均年龄为47岁（范围，29-72岁）82邳。由于MUTYH双等位基因致病性突变导致30岁之前患结直肠癌的情况非常少见，这类患者息肉数量较少，其中某些患者可以在内镜下随访病切除息肉。直肠癌在MAP患者中相对少见86,87。一项包含了23名来自21个家庭的M
35、AP患者的研究（中位随访时长为10年）发现，53%的息肉分布在右半结肠,40%分布在左半结肠，仅7%位于直肠88。一项对9268名结直肠癌患者进行的基于人群的研究确定了27名携带MUTYH双等位基因致病性突变的患者，相较散发病例（非携带者），这类患者存在更多的结肠近端肿瘤85。荷兰一项基于注册的队列研究显示,62%的MAP相关癌症发生在结肠脾曲的近侧89O一项基于米兰国家癌症中心的回顾性研究评估了130名来自98个家庭的MAP患者，他们发现63.8%的患者在诊断肿瘤时是有症状的90o在这项研究中，75名患者（57.7%）在确诊时发现了癌症，59名患者（78.7%）存在少于100枚的腺瘤。与既往
36、研究不同的是，在这个队列中，左半结肠癌更加常见，发生在55.3%的患者中。尚未进行基因检测的先证者的兄弟姐妹被建议从18-20岁起每隔一年进行一次肠镜检查2,2。，89。由于近端结肠肿瘤的出现频率很高，在这种情况下不应使用乙状结肠软镜进行筛查。8 .对MUTYH双等位基因致病性突变患者手术切除的时机和手术范围的推荐取决于内镜下清除息肉的可行性.直肠息肉负荷以及是否存在恶性肿瘤。推荐强度：基于低质量证据的条件性推荐。MUTYH双等位基因致病性突变增加了60岁以上患者出现高外显率结直肠癌的患病风险。30%-40%的未发现APC致病性突变的腺瘤性息肉病的病例可能是由于MUTYH双等位基因致病性突变导
37、致的加。亦有携带相关基因突变而无息肉病的结直肠癌的病例报道9L92。由于疾病表型的多变性，尚无足够的证据支持统一的管理方式。这种情况下，多种因素会影响到手术决策，包括预计患者对内镜监测的依从性、伴发病和癌症的存在。在直肠息肉相对较少（20个息肉）和息肉较小（9mm）且倾向于保留生育能力的情况下，全结肠切除联合回直肠吻合可能是首选的治疗方法93,94。初次手术的年龄可能也是一个影响因素。在一项包括427名接受回直肠吻合术的患者的队列研究（中位随访时间15年）中，11.2%发展为直肠癌，且18%因息肉病加重而需要直肠切除术。在25岁前接受回直肠吻合术的患者具有2倍更高的概率需要在未来进一步接受直肠
38、切除术95。如果进行了回直肠吻合术，推荐对于保留的直肠进行长期的每年内镜监测以及未来的每2年监测，虽然这在很大程度上来自专家意见496。MAP的结肠外表现9 .对于MAP患者，建议从30岁开始进行上消化道内镜检查，并根据内镜检直结果定期进行后续其他检查。推荐强度：基于低质量证据的条件性推荐。MAP的结肠外表现包括十二指肠癌以及如骨瘤、牙囊肿及皮脂腺肿瘤在内的肠外肿瘤。由于壶腹周围息肉的发生率高，对壶腹区的完整检查非常重要。MAP的上消化道肿瘤风险相关数据没有FAP那么显著，文献报道的十二指肠肿瘤发生率介于17%34%9乙98。一项基于登记数据的欧洲多中心队列研究，纳入来自181个家庭的276名
39、患者，该研究报道了17%的十二指肠息肉患病率和4%的终生十二指肠癌终生风险98。在MAP患者中观测到发生十二指肠腺瘤的概率相比FAP低很多，但相比普通人群仍旧高很多。美国胃肠病学会和大不列颠结直肠协会推荐从2530岁起通过食道、胃、十二指肠镜进行筛查2,4。监测检查的时间间隔取决于十二指肠腺瘤的数目以及包括大小、组织学、异型性在内的腺瘤特征65。可以借助Spigelman标准对这些患者进行管理，但需要注意的是，这些标准是从FAP文献中外推的，并不是专门为MAP制定的。虽然MAP患者的卵巢癌、膀胱癌和皮肤癌的发生率可能升高，由于数据不足，尚无针对这些肠外恶性肿瘤的特异性筛查方法4O腺瘤的化学预防
40、10 .FAP或保留了结肠/直肠的MAP患者可考虑进行腺瘤的化学预防。推荐强度：基于高质量证据的条件性推荐。应用如舒林酸（SUIindaC）或塞来昔布的非苗体类药物进行化学预防，能通过多种潜在机制在FAP患者中诱发暂时的息肉退缩，例如前列腺素水平增加、上皮COX-2表达减少、诱导KRAS致病性基因突变以及干细胞行为改变99。重要的是1。巾4,尽管有十几项随机对照和观察试验评估了在这种情况下的化学预防，但美国食品药品监督管理局并未批准任何药物用于息肉病的化学预防。在5项研究舒林酸应用的随机对照试验中，4项报道了息肉负荷的显著减少单一阴性试验是对表型未受影响但具有APC致病性变异的患者进行的一级预
41、防试验；这些发现可能并不代表具有高外显率的息肉病表型的术后患者群体103o一项随机临床试验应用舒林酸及厄洛替尼（Erlotinib,批准用于胰腺癌和非小细胞肺癌的酪氨酸激酶抑制剂台疗FAP患者十二指肠息肉，由于化学预防组相比安慰剂组的显著优越性（治疗组相比安慰剂组，中位减少的息肉数量和尺寸分别为-8和-19mm）而被提前终止，尽管研究组出现了更高的1级和2级并发症发生率，其中包括发生在87%患者中的座疮样皮疹104o提前设计的二次分析评价了结直肠腺瘤的形成和退缩：在82名患者中（41名安慰剂组和41名舒林酸/厄洛替尼组），6个月治疗组的结直肠息肉数量显著更少，净减少率为69.4%（95%CI2
42、8.8%109.2%;P=0.009）116o在7项研究选择性COX-2抑制剂对于十二指肠息肉负荷的疗效的随机试验中，6项报道了阳性结果105-110,117o一项关于塞来昔布和二氟甲基鸟氨酸（difluoromethylornithine,主要被批准用于昏睡病）的国际随机对照临床试验显示，相比安慰剂组的27%,二氟甲基鸟氨酸的加入能够实现40%的腺瘤负荷减少I。另外一项研究二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid,一种Omega-3脂肪酸）的随机临床试验也得出了阳性结果。三项随机临床试验研究了维他命U维他命E、钙或以上组合的疗效，得出了混杂但总体阴性的结果112巾4。需要重点区
43、分的是，所有上述试验的设计均是为了检测腺瘤负荷的差异，但并未直接研究临床价值显著的癌症风险结局。硬纤维瘤硬纤维瘤是局部侵袭性、间质单克隆增殖的缺乏转移潜能的肿瘤。大概10%-15%的硬纤维瘤是FAP相关的，这些肿瘤往往在手术创伤后出现（接近72%在FAP结肠切除术后）,且大多数发生在腹腔内或腹壁中纤维瘤病的临床病程可以从无需干预的稳定疾病，到迅速发展导致肿瘤相关并发症或自行消退，均有可能。与散发性硬纤维瘤相比，FAP相关肿瘤出现的年龄更小，且是FAP患者的主要死因（与21%的死亡有关）119/20。在硬纤维瘤患者中，CTNNB1致病性突变和APC致病性突变是互斥的,因此，检测到体细胞CTNNB
44、1致病性突变可有助于排除FAP的诊断。同时，CTNNB1野生型的硬纤维瘤患者，尤其是肿瘤发生于腹腔内时，应当引起对FAP的怀疑，并促使完善更广泛的诊断性检查118/21,122。由于硬纤维瘤相对罕见，尚无对疾病位于腹壁时的基于高质量证据的管理策略推荐。一个由国际专家组成的硬纤维瘤工作组推荐无症状的腹壁硬纤维瘤患者采取观察的初始策略。该工作组有一结论：手术仍然可以被认为是治疗腹壁硬纤维瘤的二线方法。由于数据局限于非常低质量的证据，很难对这一主题提出明确建议。有关硬纤维瘤的进一步阅读，请直接参考共识文件121o11 .息肉病相关性腹腔内硬纤维瘤的首选初始治疗是药物治疗，而非手术。推荐强度：基于中等
45、质量证据的强推荐。对于临床及影像学稳定或退缩的硬纤维瘤患者，应当观察还是积极应用药物治疗尚未得到充分研究。另外，仍缺乏比较抗激素疗法、非留体类抗炎药（NSAID）、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、低剂量或常规化疗方案的相关文献。虽然一些回顾性研究已报道了抗激素疗法和/或NSAlD对于息肉病相关性硬纤维瘤的潜在疗效,唯一一项评估抗激素疗法联合舒林酸的前瞻性II期临床研究仅显示出了有限的疗效123。与此同时，酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（Imatinib）在三项前瞻性II期临床研究中显示出活性并及疾病稳定性（60%80%）124.126。然而,考虑到硬纤维瘤存在的自然退缩现象，这些非随机临床研究难以确实证
46、明伊马替尼的疗效。一项安慰剂对照的随机III期临床试验评估了索拉非尼（sorafenib）硬纤维瘤中研究最多的TKI药物一一报道了7倍更低的硬纤维瘤进展风险，以及治疗组（n=49）33%的应答率和安慰剂组（n=36）20%的应答率127。治疗组的2年无疾病进展生存率为81%,而安慰剂组为36%o一项关于nirogacestat（Y-分泌酶抑制剂）的随机对照临床试验显示出2年后临床症状的显著改善以及肿瘤体积的显著缩小（41%vs.8%,P0.001）128。这些研究结果的实用性存疑，因为并非所有患者均患有FAPo同时，包括甲氨蝶岭联合长春碱及意环类在内的化疗方案已在回顾性及前瞻性II期临床研究中
47、被证实具有30%40%的应答率129-131。12 .有症状且药物治疗无效的腹腔内硬纤维瘤患者方才考虑手术。推荐等级：基于低质量证据的条件性推荐。一直以来，对有无症状的硬纤维瘤进行整块切除是治疗的基础。然而，考虑到手术并发症的风险，切除后复发率高，以及不可预测的生物学行为，目前推荐的主要治疗方法是密切随访，而不是药物或手术干预121O对于不断增大的位于关键解剖部位（如肠系膜根）的FAP相关硬纤维瘤或引起肿瘤相关并发症（如梗阻、瘦管形成、疼痛），应考虑多学科治疗，包括全身治疗、放疗和/或手术干预。FAP相关硬纤维瘤的随访通常需要间隔3至6个月进行横断面影像检查。然而，最佳影像学评估频率是个体化的
48、，取决于肿瘤的解剖位置、进展风险以及与进展相关的症状知否存在2。/32。建议自硬纤维瘤诊断后23年内定期进行影像学评估，如果临床和影像评估无特殊，间隔时间可延长至612个月。多个单中心回顾性报告试图探讨手术在其中的疗效，但患者的异质性、缺乏标准化和不可避免的治疗偏倚限制了结果的普适性。一项针对495例硬纤维瘤切除术（仅4%与FAP相关）的大型单机构回顾性研究发现,年龄小（25岁）、肿瘤大（10厘米）和位于腹腔内（而不是腹壁）是复发的危险因素133。来自法国国家数据库比较初始手术与随访的结果显示无事件生存率无差异（53%vs.58%;P=0.4134。同样，荷兰的一项回顾性研究调查了FAP登记数据，报告了78名FAP相关硬纤维瘤患者的长期无进展生存率，无论手术或非手术治疗方法如何，77%的患者在中位随访8年期间内未出现进展135。在上述索拉非尼前瞻性研究的安慰剂组中，安慰剂组中20%的患者没有表现出肿瘤进展127。鉴于现有数据，大多数硬纤维瘤患者的一线治疗通常应侧重于随访132o尽管初始随访策略可能导致高
