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1、2024难治性癫痫通过治疗阻止癫痫复发，并且在治疗停止之后，能够维持无发作的状态，是癫痫患者及其家属和医生的共同愿望。随着医学的发展，癫痫在治疗上有了很大的进步，大部分患者癫痫发作用现有的治疗手段能够得到长期的控制，其中半数以上的患者经过足疗程的AEDs治疗，停药后可以终生不再发病。目前仍有20%30%的癫痫病例应用现有的医学手段不能获得满意的治疗效果，即称为难治性癫痫。谈难治性癫痫定义之争难治性癫痫虽被各国学者所认识，但早期缺乏统一的认定标准，因而多年来各国学者从不同的角度赋予了难治性癫痫不同的含义。对于难治性癫痫,美国NIH概括为使用一切可行方法仍未能有效控制的癫痛,即广义的难治性癫痫，其
2、中一切可行性方法包括了药物、手术、迷走神经刺激术等，狭义的难治性癫痫则指耐药性癫痫。对于耐药性癫痫定义，历来争议颇多，如KwanR等人曾将耐药性癫痫定义为在两种AEDs治疗后，每月发作仍多于1次。在Shahwan等人的临床研究中，发作频率相对于服药前减少低于50%被纳入耐药性癫痫。2010年国际抗癫痫联盟(IntematiOnalLeagueAgainstEPilePSyJLAE)推出的专家共识中则提出耐药性癫痫的定义为：在经过足量、足疗程、合理选用的AEDs(单药或联合用药)之后,仍然不能有效控制发作的癫痫。2015年中国医师协会神经内科分会癫痫专业委员会专家共识将耐药性癫痫定义为：两种或两
3、种以上抗癫痫药物治疗失败(单药或多种药物的组合),并且每种方案均是患者能够耐受的，根据患者发作情况正确地选择合适的治疗方案，则被认为是耐药性癫痫，与2010年ILAE提出的定义基本吻合。耐药性癫痫的定义没有统一标准，因此对于患者的预后可能存在不同的结论，为临床治疗及研究结果带来不确定性和不可比较性。具有癫痫外科手术指征、无禁忌的耐药癫痫患者可行手术治疗，以提高其生活质量并减少致残事件发生，但术前使用不同的耐药癫痫的定义对患者进行筛选，同样会造成术后预后的巨大差异。因此，对耐药癫痫采取统一的定义标准意义重大。值得注意的是，耐药性癫痫是一种动态的概念，随着新型AEDS的问世，取得疗效的癫痫病例可能
4、将不再划分为耐药性癫痫。尚未定论的发病机制药物载体或靶点异常抗癫痫药物(AEDS)的作用位点各有不同,故发生耐药的机制也可能不同。1 .载体学说即多药转运体学说如果患者对一种AEDs产生耐受,那么对其他AEDS也会有耐药现象。由此推测，难治性癫痫的耐药机制可能是非特异性的，并提出了多药耐受(mulidrugresistance,MDR)的概念，进一步的研究发现，MDR基因由mdr1、mdr3组成，且由mdr1起主导作用。近年来，药物靶分子的敏感性降低或缺失及药物进入中枢神经系统的能力减弱受到了关注，后者可能是由一些在中枢神经系统具有活跃防御功能的多药转运体所致，包括ATP-结合盒超级家族中的转
5、运蛋白，由一组高度保守序列的ATP依赖的跨膜转运蛋白组成,其中研究最多的是P-糖蛋白(P-glycoproteinzPgp)和多药耐药蛋白(multidrugresistance-associatedproteinzMRP)o另外，其他转运蛋白如主要穹窿蛋白(majorvaultProtein,MVP)在难治性癫痫中的作用也逐渐被发现重视。2 .靶点异常学说此种学说认为抗癫痫药物细胞靶点的异常导致药物敏感性下降而导致耐药。此种学说的不足之处在于不能很好地解释患者对一种AED产生耐药，可能对其他AEDs也会有耐药现象。此学说认为药物靶点的变化对癫痫耐药产生具有重要作用。神经网络及环路的重组40%
6、以上的题叶癫痫都是难治性癫痫,尤其是题叶内侧癫痫。这类患者多数有海马硬化和萎缩、胶质细胞增生。手术切片发现，海马锥体细胞和粒细胞存在轴索发芽，齿状回细胞有明显的苔葬纤维芽抱形成。这种苔葬纤维芽抱伸入外分子层，与附近的神经元形成异常的突触联系。细胞内的立早基因C-fos.C-jun是神经元结构重塑的最初反应，可以将神经元活动的短暂变化转变成神经结构的长期改变。系统注射海人藻酸后,脑内C-fos.C-jun等立早基因的表达会明显增加，可以引起神经细胞死亡。神经元病理性凋亡或者死亡后遗留的间隙由新生的突触伸入填充，导致神经网络及环路的重组。因而目前认为神经网络和环路的重组是难治性癫痫形成的重要原因之
7、一。基因表达异常难治性癫痫中有许多特殊的临床表现和演变规律都与基因异常有关，许多难治性癫痫都是由于基因突变引起的。例如，伴有听觉异常的常染色体显性遗传的局限性癫痫患者常有富亮氨酸神经胶质瘤灭活基因的突变；线粒体RNA基因的7472insC和T7512C突变可以引发进行性肌阵挛性癫痫。耐苯妥英钠Wistar大鼠癫痫模型脑线粒体的基因表达异常，提示脑细胞线粒体基因表达异常与难治性癫痫的发病有关，可能是难治性癫痫的分子病理基础之一。离子通道的异常一些离子通道的异常改变也会促使难治性癫痫的形成。使用膜片钳技术检测海马组织中电压依赖性钠通道，发现难治性癫痫患者钠通道对药物缺乏敏感性,推测可能是难治性癫痫
8、形成的机制之一,另外，电压门控钾离子、钙离子通道也可能对癫痫耐药产生一定作用。癫痫耐药的其他可能的细胞学机制包括：线粒体氧化应激和功能异常；神经元及神经胶质细胞缝隙连接作用失衡而导致神经信号调节紊乱等，这些新的假说和机制可能作为未来新型AEDS研究和治疗的新靶点。早期诊断及预测辨别真假难治性癫痫难治性癫痫的诊断是建立在正确诊断癫痫的基础上的。有一部分难治性癫痫为医源性难治性癫痫，是医疗措施不当或患者依从性较差引起的。首先要明确是否为癫痫，其次要正确的对发作类型进行分类，发作类型的判断直接涉及选药的正确性。通过详尽的病史采集，正确地分析和判断发作间期及发作期的脑电图，彳各有效地避免出现诊断的错误
9、。癫痫发作及综合征分类错误而导致治疗不当临床上很常见。比如将失神发作和复杂部分性发作相混淆而导致选药的错误，可能使原有的癫痫发作加重。对于青少年肌阵挛癫痫不熟悉，使用卡马西平治疗也可以导致病程迁延不愈。另外，首选的药物不正确可能直接导致耐药的出现，从而使其发展成难治性癫痫。一些患者可能是由于服药的依从性较差而造成难治，这类患者并非是真正的难治性癫痫，所以要注意鉴别。难治性癫痫是否能够进行早期诊断或预测，目前尚无定论。以下因素提示易形成难治性癫痫：发作类型，症状性部分性癫痫发作易成为难治性癫痫；病因学，高热惊厥合并皮质发育畸形的患者更易成为难治性癫痫;致痫灶的部位，有海马硬化的颗叶癫痫最易成为难
10、治性癫痫；对抗癫痫药最初的反应,近年来研究发现，首次用AEDs无效的患者很可能进展成难治性癫痫；遗传学因素，如已证实的多药转运体ABCB1基因多态性与难治性癫痫相关。有效治疗一百尺竿头仍需更进一步癫痫患者一般首选单药治疗，若首次选药的不正确或者对药物的反应较差,可能使患者更容易出现耐药。难治性癫痫在治疗上可考虑多种药物的联合应用、应用新型抗癫痫药物、辅助药、酮食疗法及手术治疗。多药联合应用合理的多药治疗对难治性癫痫是适宜的。实践表明，联合用药可使50%以上患者的发作明显减少。在联合用药时应考虑到药物之间的相互作用，有些药物联用可能加重副作用，如卡马西平与奥卡西平联用加重神经毒性,而拉莫三嗪与丙
11、戊酸合用，因为药物作用靶点不同，则可达到互补的作用。新型抗癫痫药物新型AEDS是最近开始在临床上应用的新药，也是治疗难治性癫痫的主要药物。常用的包括：托叱酯(topiramate)、拉莫三嗪(Iamotrigine)、奥卡西平(OXCarbaZePine)、氨己烯酸(Vigabatrin)、力口巴喷丁(gabapentin)、非氨酯(felbamate)等。这些新药跟传统的药物相比副作用较少，药物之间相互作用不多，剂量调整更方便。辅助药有些药物单用于癫痫，疗效往往不够理想或出现一些不能耐受的副作用，有些对难治性癫痫有效，但极易产生耐药性，使药物的作用在短期内迅速消失，将这些药物与其他抗癫痫药物
12、合用，可避其不足，扬其所长，明显提高临床疗效，即癫痫治疗的辅助药。治疗难治性癫痫最常用的辅助治疗药物包括：别瞟吟醇、氟桂利嗪、维生素E、大剂量静注丙种球蛋白、乙酰嘤胺、苯二氮草类。生酮饮食生酮饮食(ketogenicdiet)疗法利用高脂、低碳水化合物饮食结构改变癫痫患者脑代谢模式，降低神经兴奋性达到抗癫痫效果，主要用于儿童难治性癫痫患者。生酮饮食始于20世纪20年代初期，当时抗癫痫药物数量很少，副作用也明显，因而希望用生酮饮食控制难治性癫痫的发作。20世纪40-50年代，因多种原因,酮食疗法逐渐被放弃。20世纪70年代,中链甘油三酯以更方便、更可口、更好产生酮症的优势在当时抗癫痫药物治疗难治
13、性癫痫受挫的情况下，再次引起人们的关注，许多癫痫中心重新将其用于难治性癫痫。研究表明，酮食还能增加难治性癫痫儿童的快动眼睡眠,改善睡眠质量。手术治疗手术仍是治疗难治性癫痫最为重要的手段之一，许多难治性癫痫都可考虑手术治疗。尤其是局灶性顽固性癫痫手术切除可获得极高的缓解率,如颗叶癫痫的成功率可达70%90%常用的手术包括半球切除术、软脑膜下横断术、病灶切除术、月并胀体切开术，可根据病情酌情选用。迷走神经刺激术(VNS)对于那些致痫灶广泛、药物和手术控制无效或不适合手术的癫痫患者可考虑选择。尽管目前现代医学对于难治性癫痫的治疗取得了巨大的进步，治疗方案众多，但仍有少部分患者发作无法控制而最终预后不佳，也许在将来有更新的手段如基因治疗、干细胞治疗等，为难治性癫痫患者带来福音。
