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1、Theta脉冲刺激治疗难治性抑郁症的研究进展2024摘要抑郁症(majordepressivedisorder,MDD)是一种以持久的心境低落为主要临床特征的精神疾病，具有高发病率、高自杀率和高病死率的特点，其中对至少2种类型抗抑郁药治疗无效的为难治性抑郁症(treatment-resistantdepression,TRD)oTheta脉冲刺激(thetaburststimulation,TBS),又称theta暴发式磁刺激，是一种非侵入性的物理治疗，包括间歇性TBS(intermittentTBS,iTBS)和连续性TBS(connectivityTBS,cTBS)o其中iTBS在TRD患
2、者中具有良好的抗抑郁疗效，能有效改善其抑郁情绪。因此，本文将围绕iTBS在TRD中的临床应用及相关机制进行综述，以期为TBS治疗抑郁症提供临床指导和理论支持。抑郁症(majordepressivedisorder,MDD)是一种以持久的心境低落为主要临床特征的精神疾病，具有高发病率、高自杀率和高病死率的特点。目前，抑郁症已成为全球疾病负担的主要原因之一1。然而，仍有约1/3抑郁症患者对传统的抗抑郁药治疗无效2,其中对至少2种类型抗抑郁药治疗无效的称为难治性抑郁症(treatment-resistantdepression,TRD)o重复经颅磁刺激(repetitivetranscranialm
3、agneticstimulation,rTMS)是美国食品药品监督管理局(FC)OdandDrugAdministration,FDA)批准用于治疗抑郁症的一种非侵入性神经刺激技术，具有安全、起效快、不良反应小等优点，尤其是能有效改善难治性抑郁症(treatment-resistantdepression,TRD)患者的抑郁情绪，缓解率约为15.5%29.9%3。然而，传统的ITMS治疗耗时长(约2040min),且经济成本高，阻碍其在临床的推广。Theta脉冲刺激(thetaburststimulation,TBS),又称theta暴发式磁刺激，是一种模拟中枢神经系统动作电位暴发性放电模式而
4、改进的新兴rTMS模式，以较低刺激强度在较短时间内对特定神经元集群产生更强的兴奋作用和持久的后效应3,广泛应用于TRD患者的临床干预。TBS包括间歇性TBS(intermittentTBS,iTBS)和连续1TBS(connectivityTBS,cTBS)3。其中，iTBS相当于高频rTMS,提高皮质兴奋性，常用于抗抑郁治疗。因此，本文将围绕TBS在TRD中的临床应用及相关机制进行综述，以期为TBS治疗抑郁症提供治疗方向。一、iTBS在MDD中的临床应用进展1.iTBS治疗MDD的临床应用：iTBS以丛状形式发放刺激，丛间频率5Hz、丛内频率50Hz,每隔8s发放一段2S的丛刺激，共600个
5、刺激脉冲，耗时3min9s0目前，FDA批准用于TRD治疗的iTBS方案为：80%静息运动阈值的强度，刺激左侧背外侧前额叶皮质(dors。Iateralprefrontalcortex,DLPFC),1次d,5次/周，干预46周。研究发现，iTBS改善TRD患者抑郁症状的疗效与IoHZ的rTMS疗效相当4o相对于传统高频rTMS,iTBS在不降低疗效的基础上耗时少且具有成本效益，临床应用将更具前景。（1）iTBS的适应证及不良反应：iTBS治疗抑郁症的研究多集中于成人TRD群体，通常以17项汉密尔顿抑郁评定量表（17-itemHamiltonRatingScaleforDepression,H
6、RSD17）评分从基线到治疗结束的反应率（比基线降低50%）和缓解率（HRSD17评分8）作为结局指标。1项大型随机非劣性试验中，研究者将414例成人TRD患者随机分配到iTBS或10HzrTMS,并收集治疗结束后抑郁评分的变化；研究者认为，iTBS与IoHZrTMS有着相似的抗抑郁疗效，其临床反应率为49%,缓解率为32%4。其他多项研究结果也较为一致，认为iTBS显著降低抑郁症状评分3,5。有研究者对20例患者的长期随访研究发现，部分患者的缓解率可维持6个月以上6。除此之外，iTBS可以显著降低患者的自杀意念。研究者对以往1项多中心研究的315例TRD患者进行二次分析发现,患者的抑郁症状减
7、轻时也伴有自杀评分的降低，即使在不伴有自杀意念的TRD患者中，其自杀倾向也随抑郁症状的减少而减轻，自杀意念的缓解率约为49.3%,平均起效时间为1.2周7o类似结果还发生在自杀未遂青少年干预中，有研究发现，经过改良的iTBS（80%阈值强度，1800脉冲，2周共10次）可以降低自杀未遂青少年的自杀风险，起效时间仅需2周8。这是少数应用于青少年的iTBS研究，提示iTBS不仅适用于成人，可能同时对青少年同样安全有效。同时，此类研究也表明iTBS在急性期以快速抗自杀效果，避免急性期自杀自伤行为的发生。同时，研究者对既往Blumberger非劣性研究中患者治疗前后的汉密尔顿焦虑量表评分进行二次分析，
8、发现iTBS能有效改善TRD患者伴随的焦虑症状9,并使TRD患者的生活质量10、快感缺失11、伴随的失眠和躯体等症状12产生不同程度的改善。重要的是，iTBS不损伤认知功能，甚至对认知功能存在微弱的改善效应13,提示iTBS具有改善认知功能的潜力。然而，目前针对上述临床症状及亚临床特征的研究较少，不足以证明iTBS对其他症状的临床效果。iTBS的不良反应主要包括头痛、恶心和头晕，以治疗时刺激部位头痛最多见，约6%8%的患者因无法忍受头痛而放弃治疗4。但此不良反应暂短，发生率和严重程度与传统高频rTMS无显著差异，二者有着相似的脱落率。从以上结果来看，iTBS对药物或其他治疗无效的TRD患者起作
9、用，并且可以有效降低患者的抑郁情绪、自杀意念等症状，同时有助于改善患者预后。FDA已经确认该方案的安全性及有效性，将iTBS作为TRD的一线治疗方案。尽管少量研究认为，iTBS可能对其他亚型抑郁症及症状群有效，但临床证据缺乏。未来研究可以对iTBS潜在疗效及适应证进一步研究，以期为不同特征抑郁症患者探索有效治疗方式。(2)iTBS的临床使用方案：基于rTMS研究类比推演，研究者一致发现iTBS治疗效果与治疗参数同样存在密切关联，调整iTBS治疗参数可以优化iTBS方案。既往TMS研究发现，1800脉冲可以产生皮质兴奋性的持久变化。1项研究发现，接受1800脉冲剂量的患者抑郁症状减轻更显著，并且
10、不会产生额外的不良反应。相比之下。1200脉冲剂量较1800脉冲表现出次级优势14。也有研究提出，iTBS可能遵循剂量反应曲线，高剂量的脉冲疗效更好且不会产生额外的不良反应15o研究发现每天治疗次数增加至23次的强化iTBS,抗抑郁效果没有改变16o但是，将每天次数增加至5次，每次间隔15min以上，可以达到更好的抗抑郁效果17。多项研究发现，50min可能是最佳的间隔时间，并且只有在该间隔时间可以产生疗效的叠加作用18。除此之外，既往部分研究者倾向采用120%阈值强度减小定位的误差，但有研究者认为，TBS对运动皮质的影响不会随强度线性增加19,因此采用120%阈值强度与80%阈值强度同样有效
11、,还可以减少头痛的发生。目前研究并无统一的刺激强度，从80%130%阈值强度不等20o除了参数调整外，有学者发现iTBS联合非抗抑郁药或其他物理治疗对抑郁症状的疗效优于单独iTBS治疗。鉴于MDD患者在rTMS刺激时存在突触可塑性的缺陷，CoIe等21发现D.环丝氨酸能增加MDD患者iTBS刺激后运动皮质兴奋性，起到增效作用。随后，该团队招募50例MDD患者并随机给予iTBS联合安慰剂或D-环丝氨酸治疗，联合治疗方案在抑郁评分、临床反应率和缓解率等结局指标上显著优于对照组，提示D-环丝氨酸确实能增加iTBS治疗MDD的疗效22。此外,有个案报道iTBS联合经颅直流电刺激能改善iTBS初始治疗无
12、效的老年TRD患者的抑郁症状23。iTBS疗效还受群体差异性及研究对象个体差异的影响。研究发现，对收入稳定、社会支持丰富的患者疗效更佳；对抗抑郁治疗反应差以及焦虑抑郁和快感缺失症状较为严重的患者，疗效较差16。临床多项研究中，研究对象既往治疗失败次数、治疗药物等一般情况存在差异。1项回顾性分析发现既往治疗失败次数超过（包括）3次的患者对iTBS治疗的响应率更低5。因此，样本的复杂也可能产生结果的差异性。综上所述，优化参数方案有助于提高iTBS临床效果，目前已有多位研究者对优化方案开展大量研究并取得一定的成果，但不足以确定临床最佳治疗模式。未来可以尝试将现有研究进行整合并探索最佳iTBS干预模式
13、。此外，iTBS的联合治疗存在增效作用，可以提高TRD患者的反应率。除与药物或其他物理治疗联合干预外，还可以探索与心理治疗等其他方案的治疗效果。但是，目前的研究结果可能受群体差异性及个体差异影响，后续研究中可能对患者的一般情况如用药情况、复发次数等数据进行完善,以减小实验结果的误差。2.iTBS衍生模式研究进展：虽然iTBS相对于高频rTMS已显著减少每次治疗时间，但仍有干预周期长、疗效受群体差异性干扰等弊端。近几年临床出现多种衍生模式或缩短治疗周期或提高疗效。其中，加速iTBS(acceleratediTBS,aiTBS)延长iTBS(prolongediTBS,piTBS)Saint等模式
14、研究相对成熟。(1) aiTBS的研究进展：aiTBS是一种将每天1次脉冲刺激增加为1d内多次，进而使干预周期缩短至一半甚至更短时间的刺激模式。研究发现aiTBS不仅可以缩短治疗周期，增加患者依从性，还可以产生附加的临床效果。1例个案报道TRD患者在接受了aiTBS治疗后，抑郁症状和精神病性症状快速缓解，表现了aiTBS快速起效的优势24。此外，多项研究发现aiTBS抗自杀效果突出，并且起效更快。另一项由46例患者参与的研究发现，4daiTBS干预后患者的自杀意念快速下降25。然而，有研究认为，aiTBS的抗抑郁作用可能是安慰剂效应，该团队将45例存自杀意念的TRD患者随机分成2组接受真假刺激
15、，结果发现接受假刺激的患者自杀意念下降更显著26。因此，尽管大部分研究支持aiTBS对自杀意念的快速缓解作用，但其作用机制还存在争议。从临床角度来看，增强的aiTBS治疗能迅速改善抗抑郁症状，并且同时针对多种亚临床特征起作用，从而为更多患者提供有效的治疗，同时减少前往诊所的总次数。但同时aiTBS也有尚未解决的弊端。尽管目前研究认为aiTBS与标准iTBS的不良反应没有差异,但最近研究发现aiTBS速效抗抑郁的同时可能伴随相对迅速地复发24,即使使用高剂量、个体化引导的aiTBS,1个月后仍有30%50%的患者不缓解，并有少量患者可在短期内再次复发27。推测aiTBS可能仅适用于急性期症状控制
16、症状，不适用于维持期稳定治疗。未来仍需要假对照临床试验和长期随访明确aiTBS进行该方案的有效性。(2) piTBS的研究进展：PiTBS是一种将iTBS脉冲增加至3倍(1800脉冲)，从而单次干预时间也延长3倍(10min)的有效附加干预模式。前文参数研究提及，iTBS遵循剂量效应曲线，180。脉冲被发现可以产生皮质兴奋性的持久变化28。：L项piTBS与标准iTBS的头对头研究发现，耗时2周的piTBS方案抗抑郁疗效非常接近46周的标准iTBS方案，疗效至少持续3个月29。同时，1项随机对照试验发现,针对背侧内侧前额叶皮质(dorsalmedialprefrontalcortex,DMPF
17、C)的PiTBS抗抑郁作用优于标准iTBS和假刺激组，并且有优越的抗焦虑作用30。现有研究来看，PiTBS在临床获益和时间成本上较iTBS存在优势，可能比iTBS更适应临床需要。患有严重焦虑症状的TRD患者可能更适用于此类模式干预治疗。但最新研究发现，脉冲剂量并不是越长越好,将PiTBS脉冲数量再延长至2倍时，其抗抑郁效果反而下降31。再者，PiTBS的耐受性存在争议，有研究的piTBS疗效研究结果并不理想，约有18.5%因剧烈头痛无法耐受而退出治疗32。因此一味追求剂量可能并不是iTBS发展的最佳方向。未来的研究应侧重于TBS方案对TRD患者的神经生理学影响，以此确定最佳参数。(3) Sai
18、nt的研究进展：Saint是近几年斯坦福大学开发的一种效果显著的治疗方案。其特点是利用磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)引导的神经导航进行定位，综合多种参数优势的优化方案(120%阈值强度，1800脉冲剂量，10次d,每次间隔50min,共5d)。斯坦福大学对21例TRD患者Saint研究证实该方案可以在短时间内显著缓解TRD患者抑郁症状，缓解率高达90.48%27,同时没有额外的不良反应。在此基础上，我国研究者发现Sairlt方案可以显著降低产后抑郁的哺乳期女性的抑郁症状，避免或减轻抗抑郁药所导致的乳汁代谢物等问题33。在已有的少数研究中，Sairlt方案
19、有着极高的响应率和疗效，但不会产生额外的不良反应，似乎可能成为未来研究最有效的iTBS方案。但该研究刚被提出3年，临床研究少，对患者的长期作用和其他症状的疗效均没有研究，未来还需对其疗效和安全性进一步评估。3神经导航定位下iTBS在TRD中的应用：传统iTBS多基于体表标志定位，采用“5Cm法”定位左根IJDLPFC,操作简单、经济成本低，但不够个体化和精准化。神经导航是指根据患者MRI的大脑结构像图像进行个体化的解剖定位，可根据患者脑图像调整线圈位置定位所需的刺激靶点，避免头皮测量导致的误差。研究者普遍认为，神经导航技术可以实现精准的靶向刺激。基于rTMS研究认为，靶向不精确是降低效应的原因
20、之一，电场建模发现神经导航在同等参数条件下可以提供更多靶向刺激34。理论上，神经导航具有技术优势，但其在临床效果不尽相同。部分研究认为，接受神经导航定位技术治疗的患者存在抑郁评定量表的显着降低，其抗抑郁疗效更高于传统定位下的iTBS治疗4,35。但有研究者认为，传统定位及神经导航定位下的iTBS抗抑郁疗效并无显著差异36。当然试验结果的差异性可能由干预参数、抗抑郁药作用及研究对象个体化差异等因素导致。一种新的理论认为，iTBS的最佳刺激靶点与亚前扣带皮质(SUbgenUaIanteriorcingulatecortex,SgACC)间的功能连接有关。1项对功能连接的预测分析发现，依赖于涉及神经
21、导航定位(负相关)的患者治疗效果更显著37。斯坦福结合神经导航定位技术研发优化iTBS刺激方案，即上文所述的Saint方案，抗抑郁效果显著超过其他各种iTBS模式27,但多因素的改变不具备特异性。最新研究发现基于DLPFC-SgACC的功能连接神经导航定位的确对部分患者有效38,这或许是iTBS定位的最佳靶点。但神经导航技术造价成本高，同时依赖于操作者的技术，不利于患者的依从性。二、iTBS治疗TRD的神经机制l.iTBS改变脑神经电生理：iTBS的抗抑郁效应与神经电生理变化密切相关。相较于rTMS,TBS是一种更接近生理状态下神经电活动的簇状暴发,类似额叶-海马间的内源性e-振荡偶联,具有激
22、活Y波段振幅及相位一致性的作用。iTBS能够增加额叶e-Q振幅调制范围(3.6711.31fam8.72-11.31fc)内的功率，通过不同频率脑震荡激活前额叶，恢复前额丘脑连接以调节与情绪调节相关的大脑区域中的异常活动39。2.iTBS调节脑生化代谢：iTBS可能通过改变脑生化代谢水平改变突出可塑性。研究发现，iTBS通过作用于N.甲基R-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartaticacid,NMDA)降低谷氨酸能兴奋功能，调节长时程增强(long-termpotentiation,LTP)或抑制(long-termdepression,LPD),从而改善神经突触可塑性，增加大脑皮质
23、兴奋性40o此外，iTBS通过前馈抑制作用抑制Y-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid,GABA)能中间神经元，介导GABA能抑制，导致谷氨酸能神经递质抑制减少41,增加刺激部位谷氨酸水平42,从而改善TRD患者的抑郁情绪。也有临床研究发现iTBS干预后患者扣带回(anteriorcingulatecortex,ACC)的N-乙酰天冬氨酸(N-acetyl-aspartate,NAA)含量增加，胆碱化合物(Choline-Containingcompounds,Cho)/NAA比率增力口，推测NAA及Cho可能参与突触可塑性及神经回路的稳态适应43,从而恢复神经元功能。此夕卜
24、，iTBS通过调节脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)相关蛋白以及哺乳动物雷帕霉素靶标(mechanistictargetofrapamycin,mTOR)信号通路改善抑郁症患者突触可塑性。小鼠模型发现，iTBS能够逆转TRD小鼠降低的前体BDNF.成熟BDNF及其下游分子表达水平，改善下调的mTOR信号通路靶标，恢复受损的LPT和异常的LPD44,45,从而调节突触可塑性。3. iTBS调节脑功能连接：静息态功能磁共振成像研究发现，iTBS能够通过调控抑郁症患者的脑功能连接改善抑郁情绪。临床研究发现iTBS能够使SgACe-内侧眶额叶
25、皮质(mechanistictargetofrapamycin,mOFC)功能连接增强，调节mOFC神经元活动，改变mOFC情绪表达并消除消极思维模式46。另一项临床研究发现iTBS刺激后左侧DLPFC与顶上小叶的氧合血红蛋白(oxygenatedHemoglobin,oxy-Hb)升高，对前额叶-岛的正性功能连接改善更显著47。同时，研究发现iTBS治疗可以调节前额叶血氧反应，通过升高oxy-Hb含量激活脑区功能48o4. aiTBS改变脑灌注：aiTBS快速改善TRD患者抑郁情绪的主要作用机制可能是迅速增加刺激部位及其功能连接脑区的血流灌注，如腹内侧前额叶皮质与右下顶叶，同时减少刺激部位远
26、端如左侧海马旁回和右侧小脑后叶的血流灌注,减少海马的过度活化缓解抑郁情绪26。此外,aiTBS快速增加左侧海马齿状回灰质体积25,推测aiTBS可以促进齿状回中颗粒细胞再生产生特异性变化。综上所述，iTBS机制涉及神经递质和营养因子代谢，增加突触可塑性恢复神经元功能。改变神经电生理反应，促进正性脑功能网络连接，从而改变认知模式和情感表达。改变脑体积和脑血流灌注，调节大脑异常活化。然而，关于iTBS的机制研究多以临床研究为主，数量较少，理论不完善。下一步研究可以根据相关参数进一步研究，探索不同参数条件下脑功能及脑影像学改变，有助于为临床干预提供理论支持。三、CTBS和双侧TBS在TRD中的应用进
27、展1.CTBS临床研究进展：CTBS是一种与iTBS使用相同的脉冲方式，以连续重复频率5Hz的丛状持续刺激右DLPFC的TBS方案3。研究者将13例TRD患者随机分成2组进行iTBS或cTBS刺激，发现刺激右DLPFC的CTBS具有更突出的抗抑郁作用，其缓解率约在71%49o然而，之后该团队另一项关于CTBS疗效的双盲假对照研究结果恰好相反，发现CTBS仅有微弱的抗抑郁效果50。另一项国内研究也表现出类似结果,研究者随机对60例TRD患者选择不同的TBS干预方案，发现仅使用cTBS方案的患者抑郁症状几乎没有得到改善51o由于试验结果不理想，近年来CTBS的临床应用相对较少，通常不作为独立治疗手
28、段,多见于与iTBS联合刺激MDD患者的双侧额叶应用于MDD的治疗当中，即双侧TBS。但是，cTBS仍有一定的研究价值。有研究发现cTBS确实可以使TRD患者脑ACC和内侧PFC的脑代谢活动增强52,并降低题叶、顶叶、枕部等多个脑区的功能连接53。因此，开展对CTBS神经生物学机制的研究可能会打破现有认识的局限,找到新的CTBS治疗方案。2.双侧TBS临床研究进展：双侧TBS指先以CTBS刺激右侧DLPFC后序贯iTBS刺激左侧DLPFC,或相反顺序刺激的联合治疗策略。由于抑郁症涉及多个脑区及广泛的脑网络功能连接异常，因此研究者推测双侧刺激可能会实现更大的疗效。1项多中心随机对照研究发现，1个
29、治疗周期后总响应率和缓解率分别为43.7%和28.2%54,与既往研究中报告的iTBS效果相似4。目前国内外对双侧iTBS研究结论较为一致，认为双侧TBS抗抑郁效果不劣于甚至优于iTBS和CTBS方案54,55,56o值得注意的是，双侧TBS对老年TRD患者效果显著。出于安全性考量,干预时间较长的rTMS通常不用于老年TRD的治疗。而双侧TBS仅耗时4min,且经临床证明具有较高的安全性，因此弥补了老年TRD治疗的需要。1项非劣性研究认为，双侧TBS在改善抑郁症方面不劣于标准双侧rTMS,并且具有良好的耐受性57。目前双侧TBS的研究仍在起步阶段，但不乏研究者提出双侧TBS可能是老年TRD治疗
30、的最佳干预形式。未来还需要更大样本量研究验证其安全性和有效性。特别对于老年患者可能伴有不同程度前额叶萎缩，因此未来对于双侧TBS的研究可以围绕参数强度与疗效关系进行。四、前景与展望综上所述，TBS是一种安全有效且具有成本效益的治疗手段，在TRD治疗中存在显著疗效。其中iTBS研究相对成熟，可以有效降低患者的抑郁情绪、自杀意念等症状。iTBS衍生方案和神经导航定位各有优劣，有助于实现不同患者的精准化治疗。iTBS抗抑郁的作用机制主要涉及神经递质传递、脑血流灌注改变、脑功能网络连接以及神经电生理反应等。CTBS与双侧TBS研究相对不足,还需要进一步探索临床疗效与相关神经机制。未来对于TBS的研究还需要围绕神经生理机制展开，依靠理论依据调整临床参数。还需要对各类TBS功能进一步明确，针对其疗效、维持作用、不良反应等方面进行对比。同时，有必要明确神经导航定位的确切疗效与最佳刺激靶点的定位。开展临床研究时，应充分考虑到患者的群体差异。
