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1、最新新生儿坏死性小肠结肠炎临床诊疗指南要点摘要坏死性小肠结肠炎(NEe)是新生儿尤其是早产儿的严重胃肠道疾病，其发病率和病死率高。存活的患儿可能遗留消化系统和神经系统后遗症。因此，防治NEC对提高新生儿存活率及生存质量具有重大意义。该指南基于目前国内外相关研究，采用证据推荐分级评估、制定与评价方法(GRADE),制定NEC临床诊疗循证指南，旨在为NEC的诊断和防治提供证据和参考。关键词坏死性小肠结肠炎；指南；新生儿正文坏死性小肠结肠炎(necrotizingenterocoIitis,NEC)是新生儿期一种严重的胃肠道疾病，也是新生儿重要的死亡原因之一，存活患儿可能遗留短肠综合征、肠狭窄及神经
2、系统发育异常等后遗症。据报道，在新生儿重症监护室，NEC的发病率为2%5%,其中极低出生体重(Verylowbirthweight,VLBW)儿发病率为4.5%8.7%,病死率为20%30%,超低出生体重(extremelylowbirthweight,ELBW)儿病死率则高达30%50.。早期识别NEC临床表现、及时诊断和治疗，对降低NEC病死率极为重要。本指南基于目前可获取的证据制定NEC临床诊疗方案，为NEC的诊断和防治提供证据和参考。本指南系统检索了从各数据库建库至2020年8月1日的相关文献，其中英文数据库包括PubMedEMBASE、WebofScienceTheCochraneL
3、ibrary;中文数据库包括中国知网、万方数据库。本指南的文献证据水平和推荐等级采用推荐分级评估、制定与评价方法（GradingofRecommendationsAssessment,DeveIopmentandEvaIuation,GRADE）,将证据质量分为“高、中、低和极低”4个等级（表1）,推荐强度分为“强推荐”和“弱推荐”2个等级4。“强推荐”指当干预措施明确显示利大于弊或弊大于利时所作推荐：“弱推荐”指当利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当时所作推荐。本指南（国际实践指南注册号：IPGRP-2020CN004）的目标使用者为新生儿内外科医生、护理人员等，适用人群为新生儿。N
4、EC定义和分期5:NEC是新生儿期严重的胃肠道疾病，临床上主要表现为腹胀、呕吐、腹泻、便血，可出现休克或多器官功能衰竭，腹部X线检查以肠壁积气为特征。NEC分期依据修正BelI-NEC分级法，分为川期（Ia、lb、Ila、lib、IIIaIIIb）o1NEC的预防推荐意见1:推荐有早产风险的母亲产前应用糖皮质激素（A级证据，强推荐）。推荐意见2：推荐早产儿延迟结扎脐带（B级证据，强推荐）。推荐意见3:推荐使用布洛芬关闭早产儿合并血流动力学改变的动脉导管未闭（hemodynamicalIysignificantpatentductusarteriosus,hsPDA）（B级证据，强推荐）。推荐意
5、见4：推荐避免ELBW儿持续较低的血氧饱和度（B级证据，强推荐）。推荐意见5:不推荐母亲哺乳期补充益生菌预防早产儿NEC（C级证据，弱推荐）。推荐意见6:不推荐常规添加益生菌预防NEC（B级证据，弱推荐）。推荐意见7：不推荐常规添加乳铁蛋白预防NEC（C级证据，弱推荐）。推荐意见8：不推荐使用免疫球蛋白预防NEC（C级证据，强推荐）。产前使用糖皮质激素可促进胎肺成熟，减少新生儿呼吸窘迫综合征（respiratorydistresssyndrome,RDS）的发生。2019年欧洲早产儿RDS防治指南推荐，对于所有孕周34周有可能发生早产风险的孕妇，产前给予1个疗程糖皮质激素6。一项COChran
6、e系统评价显示，具有早产风险的产妇产前使用糖皮质激素可减少早产儿RDS的发生，同时还降低了NEC的发生风险7。欧洲围产医学会6和美国妇产科医师学会8均推荐对不需要窒息复苏的新生儿延迟至少3060s后结扎脐带。研究发现，延迟结扎脐带可增加新生儿血容量，增加肠黏膜血供，减少肠黏膜缺血缺氧性损伤，从而降低早产儿NEC的发生率970。在VLBW儿中，动脉导管未闭（patentductusarteriosus,PDA）发病率为30%,仅30%PDA在生后Iod内自行关闭，而合并hsPDA则难以自行关闭11。因hsPDA可能存在大量左向右分流，可引起肺水肿及肠道供血不足，从而导致早产儿NEC、支气管肺发育
7、不良等严重合并症。2020年中国早产儿支气管肺发育不良临床管理专家共识推荐，对于合并hsPDA患儿采用环氧化酶抑制剂进行药物关闭12。引味美辛是最早用于关闭PDA的环氧化酶抑制剂，但叫味美辛可能导致流向多个器官的血流减少，引起肾功能损伤、胃肠出血或穿孔、血小板功能改变和脑血流障碍等13。布洛芬是另一种环氧化酶抑制剂，其胃肠道及脑血流动力学副作用较叫味美辛发生率低。一项Cochrane系统评价比较了叫味美辛和布洛芬治疗早产儿PDA的作用，发现口服布洛芬不仅可有效关闭PDA,还可降低早产儿发生NEC的风险14。对乙酰氨基酚也是常用的环氧化酶抑制剂。系统评价显示，对乙酰氨基酚4560mg(kgd),
8、持续27d可有效关闭PDA,且肠道出血及肾脏损伤发生率比布洛芬更低15,但该剂量远高于新生儿镇痛和发热的推荐剂量。有研究认为，大剂量使用对乙酰氨基酚超过2d可能导致患儿肝衰竭16。而且，分层分析发现，早期使用对乙酰氨基酚对超早产儿关闭PDA的初始成功率(27%)明显低于布洛芬(48%)17o因此，目前临床上仍多使用布洛芬关闭早产儿hsPDA。关于ELBW儿的适宜血氧饱和度尚有争议。研究发现，低血氧饱和度(85%89%)与较高的血氧饱和度(91%95%)相比，可减少需要治疗的早产儿视网膜病(retinopathyofprematurity,ROP);但两者在患儿脑瘫、失明发生率及纠正胎龄1824
9、月龄时的病死率方面无明显差异；相比血氧饱和度91%95%组，低血氧饱和度组患儿在新生儿期的病死率及严重NEC的发生风险更高18。因此，推荐避免ELBW儿持续较低的血氧饱和度。有研究发现，母亲口服益生菌可通过乳汁分泌改变早产儿肠道微生物群,还可增加乳汁中的转化生长因子和IgA的含量，增强早产儿肠道免疫功能19o但Cochrane系统评价显示，母亲哺乳期给予益生菌并未降低NEC发生率及严重程度20。因此不推荐母亲补充益生菌预防早产儿NEC。肠道微生态失调，益生菌的破坏和潜在致病菌的过度生长是早产儿NEC发生的重要原因21-22。研究发现，健康母乳喂养婴儿的肠道微生物群中富含双歧杆菌和乳酸菌23,而
10、配方奶喂养婴儿肠道内更容易定植大肠杆菌、艰难梭菌等非益生菌24。多个研究及系统评价发现，益生菌可降低早产儿NEC、败血症发生率及新生儿病死率25-29。2020年欧洲儿科胃肠肝病和营养学会推荐在安全的情况下，给予早产儿双歧杆菌等益生菌可降低早产儿发生NEC的风险29。但一项多中心随机对照研究(n=1315)发现，早期给予双歧杆菌(BBG-001)并未降低早产儿NEC和败血症的发生风险30。迄今益生菌应用于NEC预防的最佳菌株、剂量和给药时间尚无一致意见。有研究发现益生菌菌株也可引起败血症31-34。因此益生菌用于早产儿NEC预防的作用还需进一步研究。乳铁蛋白是一种铁结合糖蛋白，它不仅参与铁转运
11、，还具有抗菌、抗氧化、抗炎、免疫调节等功能，被认为是一种很好的营养物质35。多中心随机对照研究及Cochrane系统评价发现，肠内喂养添加乳铁蛋白可降低晚发型败血症发生率，但住院时间、NEC发生率、病死率并无差异36-37。因此，乳铁蛋白对NEC有无预防作用还需要更多高质量研究的证据。口服免疫球蛋白对胃肠道黏膜有保护作用，抑制促炎因子的释放可对抗胃肠道感染，可能会预防NEC的发生。但关于口服免疫球蛋白对NEC预防的研究报道不一致。有研究发现，口服IgA或IgG可降低早产儿NEC的发生率38。但多中心双盲随机对照研究(randomizedcontrolIedtriaI,RCT)及Cochrane
12、系统评价显示，口服免疫球蛋白并不能降低NEC发生率及严重程度39-40。也有研究认为静脉补充免疫球蛋白可增加早产儿免疫力，可能会降低NEC发生风险41。但2020年一项COChrane系统评价结果显示，静脉预防性使用免疫球蛋白并不能减少早产儿NEC的发生率42。故不推荐使用免疫球蛋白用于预防早产儿NECo2预防NEC的喂养策略2.1乳类选择推荐意见1:推荐首选亲母母乳喂养，当其不足或缺乏时，使用捐赠人乳替代(B级证据，强推荐)。推荐意见2：在亲母母乳或捐赠人乳不足或缺乏情况下，推荐使用标准配方奶，不推荐常规使用水解蛋白配方奶(C级，弱推荐)。母乳含有多种糖蛋白、免疫球蛋白、溶菌酶等抗微生物活性
13、物质，有助于新生儿抵抗微生物感染。世界卫生组织(WorIdHealthOrganization,WHO)及新生儿喂养指南中均推荐首选亲母母乳喂养43。一项前瞻性研究发现,相比早产儿配方奶喂养，亲母母乳喂养可降低早产儿NEC发生风险(0R=0.62,95%CI:0.5,77)44o早产儿母亲可能出现泌乳激活延迟，导致产后14d内泌乳量不足45。当亲母母乳不足时，推荐使用捐赠人乳。一项Cochrane系统评价显示，配方奶喂养的早产儿发生NEC风险为捐赠人乳喂养婴儿的1.87倍46。因此，推荐首选亲母母乳喂养,当其不足或缺乏时，使用捐赠人乳替代。在缺乏亲母母乳或捐赠人乳时，有研究者认为水解蛋白配方奶
14、分子量小，能较好促进胃排空、肠转运及小肠酶活性，可减少早产儿肠道并发症的发生47。但新近一项Cochrane系统评价显示，相比标准配方奶喂养，水解蛋白配方奶喂养并不减少早产儿发生NEC的风险，且水解蛋白喂养组的体重增长速度较慢48。2.2母乳强化剂的使用推荐意见1:推荐按个体化原则添加母乳强化剂(humanmiIkfortifier,HMF)(B级证据，强推荐)。推荐意见2：推荐根据可获得性，选择人乳或牛乳来源的HMF(B级证据，强推荐)。HMF包含了多种营养素，在母乳中添加HMF可满足早产儿的生长发育需求，减少宫外发育迟缓。早产儿母乳强化剂使用专家共识建议，出生体重降钙素原(procalci
15、tonin,PCT)、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)及血气分析(C级证据，强推荐)。推荐意见4：推荐疑似肠穿孔伴腹水患儿行诊断性腹腔穿刺(C级证据，强推荐)。推荐意见5:推荐近红外光谱(near-infraredspectroscopy,NIRS)监测肠道氧合(C级证据，弱推荐)。推荐意见6:不推荐常规检测粪钙卫蛋白(C级证据，弱推荐)。腹部X线片作为NEC的诊断标准之一，具有较高的特异度,但灵敏度较低。NEC患儿腹部X线片可出现肠腔扩张、肠神固定、肠壁积气、门静脉积气、腹腔积液、气腹等征象。检测结果受胎龄及体重影响。一项观察性研究发现，NECll期及以上足月患儿的腹部X
16、线片均可检测出肠壁积气，但在胎龄W26周者检出率仅29%。同样，门脉积气在足月儿中的检出率也明显高于胎龄W26周的患儿(47%vs10%)67o因此，对X线检测阴性的早产儿必须密切结合临床并辅以其他检测手段。床旁腹部超声检查(abdominaIultrasonography,AUS)因其无创、无辐射、可床旁动态监测等特点，已在临床逐渐开展应用。2017年国际新生儿联盟会议提出将AUS作为NEC诊断的重要影像学诊断标准之一68。AUS可很好显示肠壁回声、肠蠕动、肠壁血流灌注、肠壁积气、腹腔积液、游离气体等征象，灵敏度、特异度分别达70%及80%69研究显示AUS在判断肠坏死(76.9%vs38.
17、5%)、肠穿孔(61.5%vs15.4%)的灵敏度均高于X线检查70。CRPPCT.IL-6是非特异性炎症指标，在NECIIl期患儿均明显高于Il期及I期患儿71-72。CRP持续增高是NEC患儿需要手术治疗的高危因素73。中性粒细胞减少（C2X109/L）、杆状核增多（比例0.2）、血小板减少（50109L）血气分析提示酸中毒（pH7.25）多见于病情进展的NEC患儿，与NEC患儿预后不良有关74-75。因此，当疑似NEC时应动态监测血常规、CRPPCT、IL-6、血气分析，有利于病情变化的评估。诊断性腹腔穿刺是明确NEC肠道坏死及穿孔的重要手段之一。研究发现腹腔穿刺液细菌培养阳性，提示肠道
18、坏死的可能76。外观混浊、白细胞增多的腹膜液多提示肠穿孔的可能76。2016年中国新生儿坏死性小肠结肠炎外科手术治疗专家共识指出，腹腔穿刺发现胆汁、粪汁或血性腹水是手术探查的指征7刀。因此，推荐疑似肠穿孔伴腹水患儿行诊断性腹腔穿刺。NlRS是一种无创检测技术，可监测局部组织氧合及血流动力学情况。一项前瞻性队列研究发现,NEC早产儿肠道氧饱和度明显降低，并显示腹部NlRS监测可作为早产儿NEC早期诊断和指导治疗的有效工具78。在ELBW儿中，肠道氧饱和度30%的患儿发生NEC的风险明显增高79。但现有研究纳入样本量较少，还需要多中心RCT来证实NIRS在NEC诊断中的作用。钙卫蛋白主要来自中性粒
19、细胞，具有直接抗病原微生物的作用，存在于各种体液和粪便中，粪钙卫蛋白的浓度大约是血浆钙卫蛋白的6倍。粪钙卫蛋白对炎性肠病具有很高的阳性预测价值及灵敏度，已被美国胃肠病学会推荐为炎性肠病的重要辅助诊断指标之一80。一项系统评价显示，NEC患儿粪钙卫蛋白的水平明显升高81。但另有研究发现正常早产儿生后第1周粪钙卫蛋白水平较高，且生后5周内粪钙卫蛋白水平个体间差异大，因此粪钙卫蛋白在NEC早期诊断中的价值有限82-83o4 NEC内科常规治疗推荐意见1:推荐对疑似及确诊NEC患儿禁食（D级证据，强推荐）。推荐意见2：推荐对疑似及确诊NEC患儿进行胃肠减压（D级证据，强推荐）。推荐意见3:推荐对疑似及
20、确诊NEC患儿可经验性使用广谱抗生素（C级证据，强推荐）。禁食是NEC治疗的关键措施之一，停止喂养可减轻肠道内容物对肠道的压力。关于NEC患儿禁食时间尚有争议，多推荐禁食时间为710d6,84但有研究认为禁食7d并不增加NEC复发、肠道狭窄及病死率84-86。胃肠减压可促进肠道休息，多推荐NEC患儿早期胃肠减压6,58,87,但对胃肠减压持续时间尚无明确界定。推荐肠麻痹缓解，且腹部摄片不再显示肠壁积气后停止胃肠减压88。目前对禁食及胃肠减压的证据来源等级较低，禁食和胃肠减压的持续时间还需要更多高质量证据支持。据报道，30%40%的NEC患儿可合并败血症89-90,在NEC患儿的血液及腹膜液中可
21、分离出大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、梭状芽抱杆菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌等病原体91。故推荐对疑似及确诊NEC患儿常规使用抗生素。抗生素的选择应覆盖新生儿败血症常见病原菌。国内报道NEC抗生素选择以甲硝喳、碳青霉烯类、头抱类居多92。对NEC患儿血培养或腹水培养阳性病例的病原菌分析发现，G-杆菌以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等为主。G+球菌以凝固酶阴性葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌为主。药敏试验提示G-杆菌对碳青霉烯类的敏感性为80%,G+球菌对万古霉素的敏感性为100%88-89O关于抗生素疗程尚无统一意见，多推荐714d91o既往报道，加用甲硝喳抗厌氧菌治疗NEC具有更好的疗效93。但一项多中心队列
22、研究显示，加用甲硝唾治疗组与对照组相比，患儿病死率、肠道并发症发生率并无差异94。我国单中心研究报道结果与之一致95。因此，是否加用甲硝喳抗厌氧菌治疗NEC尚无定论，需进一步研究以明确。5 NEC外科手术治疗推荐意见1:推荐外科手术绝对指征：肠穿孔（C级证据，强推荐）。推荐意见2：推荐外科手术相对指征：内科保守治疗无效或病情进展（C级证据，弱推荐）。推荐意见3:推荐具有手术指征且能耐受手术的NEC患儿，首选剖腹探查术，仅对无法耐受剖腹探查术的患儿考虑选用腹腔引流术（C级证据，弱推荐）。大约30%50%的NEC患儿需要外科手术干预96。新生儿科医生应及时识别外科手术指征，为患儿争取最佳治疗时机以
23、改善预后。虽然对NEC外科手术指征尚有争议，但多个研究及我国新生儿坏死性小肠结肠炎外科手术治疗专家共识均认为肠穿孔是外科手术的绝对指征77,97-98。当肠穿孔在X线检查气腹征象不明显时应结合AUS检查结果95,必要时行诊断性腹腔穿刺检查。当患儿出现腹胀、便血加重，体格检查发现腹部包块、低血压，实验室检查提示粒细胞减少、血小板减少、CRP或PCT升高、酸碱平衡紊乱、电解质紊乱，腹部影像学检查提示腹水、固定肠伴、肠蠕动减少或消失等时，提示内科保守治疗无效或病情进展，需要考虑手术治疗71,97。NEC主要手术方式包括剖腹探查术及腹腔引流术。剖腹探查术主要是切除坏死肠管，而腹腔引流术创伤更小。虽然有
24、RCT研究或Meta分析均显示两种手术方式在NEC病死率方面无明显差异99701,但有研究发现单纯采用腹腔引流可能导致更多NEC患儿遗留肠狭窄等并发症，降低了存活率102-104o因此对能耐受剖腹探查术患儿推荐选用剖腹探查术，仅对无法耐受剖腹探查术的患儿考虑选用腹腔引流术。6 NEC患儿重启喂养策略推荐意见1:推荐NEC患儿重启喂养首选人乳(D级证据，强推荐)。推荐意见2：推荐若人乳缺乏或不足，采用标准配方奶，不能耐受时，可选用深度水解蛋白配方奶(D级证据，弱推荐)。目前关于NEC患儿重启肠内喂养的研究少。重启喂养时推荐首选人乳喂养，初始喂养量20mL(kgd),根据患儿情况，可按照1020m
25、L(kgd)的速度增加喂养量105。因水解蛋白配方奶的分子小、渗透压低，肠道吸收更好106,较多临床医师在NEC患儿重启喂养时选择水解蛋白配方奶107。但一项RCT发现，含整蛋白的标准配方奶和水解蛋白配方奶在肠道吸收方面并无差异，且整蛋白对于促进肠道代偿更有效108。因此推荐，若人乳缺乏或不足，采用标准配方奶喂养。当患儿不能耐受标准配方奶时，可选用深度水解蛋白配方奶105,109。7 小结NEC是新生儿严重疾病，积极预防、早期识别及规范治疗是减少NEC发生、提高NEC患儿存活率及改善其预后的关键。本指南基于现有国内外文献报道，根据GRADE方法进行证据分级，并经同行专家认真讨论后形成，为临床工作者提供参考。本指南的推荐意见汇总见表2。本文共有30条推荐意见，其中Al级1条(3%),Bl级8条(27%),B2级2条(7%),Cl级8条(27%),C2级7条(23%),Dl级3条(10%),D2级1条(3%)。高等级证据较少，这可能与NEC是新生儿危重症，RCT开展较困难有关。该指南呈现的是现有可获得的最佳证据，拟3年更新一次。
