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1、最新：高同型半胱氨酸血症诊疗专家共识摘要：高同型半胱氨酸血症与多种疾病的发生发展，如心脑血管疾病、高血压、糖尿病、肾脏疾病、妊娠等疾病密切相关，几乎影响全身的各个器官，通过氧化损伤、DNA甲基化和含硫化合物代谢异常等多种机制影响细胞的功能、蛋白质的合成与调控，进而导致组织和器官的病理变化。总同型半胱氨酸代谢异常的诱因与基因、营养、疾病等关系密切，因此，本专家共识基于回顾分析近30年的国内外研究文献和循证医学的证据，结合我国人群特点，本专家共识建议将总同型半胱氨酸10molL定义为高同型半胱氨酸血症；根据同型半胱氨酸相关基因的检测结果和总同型半胱氨酸的水平，通过调整饮食结构和-或使用膳食补充剂包
2、括甜菜碱和B族维生素以及相关辅助因子的营养素补充剂等方法降低总同型半胱氨酸水平，以期显著减缓相关疾病的发展进程。推荐开展与同型半胱氨酸相关的检测指标，以明确同型半胱氨酸升高的原因，进而指导临床的精准干预措施，有效改善同型半胱氨酸水平，实现预防疾病发生或延缓疾病进展的目的。关犍词：高同型半胱氨酸血症；代谢通路；专家共识1概述同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)简称血同，是一种含硫氨基酸,是甲硫氨酸脱甲基后的产物，这是HCy的唯一来源。多种因素可导致血总同型半胱氨酸(totaIhOmOCySteine,Hcy)水平的蓄积，形成高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia
3、,HHcy),简称高血同。高血同可反映机体甲基化状态和转硫化的异常状态，损伤细胞、组织、器官，是许多慢性疾病发生的独立危险因素或重要危险因素，与高血压、高血脂、高血糖一样，是判定健康风险的重要指标之一。受Hcy相关代谢基因突变率较高以及烹饪习惯等因素的影响，我国人群的血同水平较高，造成的危害比较大。因此，专家组认为有必要形成具有我国人群特点的专家共识，以利于临床推动对高血同的认知和诊疗，为防控慢性病的发生发展做出更多的贡献。2Hcy的代谢通路Hcy在人体内是通过再甲基化和转硫两个通路完成代谢过程1,见图1o蛋白质甲基受体受体甲基化图1同型半胱氨酸代谢图注:SA M. S-adenosy met
4、hionine, S腺 f F 甲破氨酸;S A H. S -adenosy I hoory sle i ne. S腺 ff 同型半胱 原酸；MTHFR . 5. 10-methylenetelrahydrofolate reductase .5,10-亚甲基 四氢叶 酸还原 酮；HCy. homocysteine .同型半胱氨酸;BHMT,betaine homocysteine methyl,甜菜减同型半胱氨酸甲基转移Ah MS9methionine Nynlhela泥甲硫钮酸合醉；CBS. CWalhionineffmhase.胱硫酸-B-合横；MTRR. melhioninetfynt
5、haer eduHase,甲藻氨酸合酣还原薛2.1通过叶酸途径和甜菜碱途径完成HCy再甲基化代谢，两种途径相互补充，但不能互相替代。叶酸途径：叶酸吸收后还原生成四氢叶酸(tetrahydrofolate,THF),THF结合甲基池(由二甲基甘氨酸、肌氨酸、丝氨酸等组成)中的甲基生成5/0-亚甲基四氢叶酸,在5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)的催化下不可逆地生成5-甲基四氢叶酸。后者以维生素B12为转运载体在甲硫氨酸合酶(methionineSynthetaSe,MS)催化下,将甲基供给HCy生成甲硫氨酸。该过程发生
6、在全身各处细胞内。甜菜碱途径甜菜碱又名三甲基甘氨酸直接供给Hcy甲基生成甲硫氨酸。甜菜碱脱甲基生成的二甲基甘氨酸进入甲基池。2.2转硫通路Hcy以维生素B6为辅酶在胱硫酸-合酶(CyStathiOnine邛-SynthaSe,CBS)催化下，催化下生成胱硫酸并进一步半胱氨酸。半胱氨酸可以形成二硫键，稳定蛋白质的空间构想，是蛋白质的重要氨基酸。半胱氨酸可以继续代谢生成其他重要的含硫化合物。3高血同的机制和危险因素3.1高血同可能通过多种机制导致疾病2S-腺苜甲硫氨酸(S-adenosylmethionine,SAM)生成抑制或受阻，影响DNA、RNA合成、修复造成细胞分化、发育异常和凋亡；导致D
7、NA甲基化的紊乱造成基因表达抑制、染色体的失活等；转硫通路受阻，影响谷胱甘肽的生成，造成氧化损伤；促进平滑肌增殖，引起血管硬化；引起低密度脂蛋白胆固醇氧化；诱发内质网应激，造成蛋白质功能缺失；HCy能够抑制一氧化氮(nitricOXide,NO)的合成，并且自身氧化生成的活性氧自由基家族(reactiveOXygenSPeCieS,ROS)与NO反应，生成过氧亚硝酸盐；促发机体发生免疫炎性反应，引起或加重疾病。3.2引起高血同的危险因素遗传因素：Hcy代谢的某些关键酶失活，如：MTHFRxCBSxMS、CBL,甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶(berainehomocysteinemetjy%BH
8、MT),可导致高血同。MTHFRC677T突变可导致MTHFR酶的活性和耐热性下降，其中CT型、TT型人群的酶活性分别为CC型的65%和30%,TT型人群的血同值通常比CC型人群高出20%-70%4oMTHFRC677T基因多态性和突变频率在不同国家、不同种族中的分布存在显著差异。CoeteseC等发现，北美和欧洲人群TT基因型携带率10%16%,T等位基因频率在5%15%之间。YangBY等5发现,我国汉族人群TT基因型携带率约为25%,呈从南到北稳定上升趋势，最低值在海南(南方)分别为6.4%、24.0%,最高值在山东(北方)分别为40.8%、63.1%,T等位基因频率在23.2%45.2
9、%之间。MTRR是CBL(E)型基因，其A66G位点与氧化型维生素B12的还原相关。该基因的GG型活性低，血同水平比AA型人群高出40%70营养因素及生活方式：因饮酒、吸烟等不良生活方式导致叶酸、维生素B6、维生素B12的消耗过多或者这些营养素摄入过少，都可引起血同的升高8。年龄和性别：MorrisMS等9发现，随年龄的增长，血同水平逐渐升高。另外，受雌激素的影响，男性血同水平高于女性，女性绝经后高于绝经前。疾病与药物：ThomasG等10发现，肾功能障碍和损伤、甲状腺功能减退、严重贫血、严重硬皮病及恶性肿瘤等疾病以及应用氨甲蝶岭、一氧化氮、抗癫痫药、利尿药、烟酸等药物可使血同水平升高。4血同
10、的流行病学以及与疾病的关系李建平等11研究发现,血同以10molL基线，中国高血压患者中755伴有高血同，其中男性占91%,女性占63%o表1显示，我国成人血同的几何均值在1314molL之间，男性高于女性45岁以上人群中，75%的男性超过10.5molL,50%的女性超过10.7molLoYangQ等12统计美国人群的血同平均值为9.4molL,而我国人群要高出40%50%。表1国内3项流行病学调查的成人血同水平参考文献人群数量（例）年龄范围血同几何均值（JLmOI/L）总平均男性女性王薇等叨116835-64岁13.815.412.2徐希奇等1394040岁以上13.9514.9811.3
11、3黄海威等25成年13.21512.44.1 高血同与脑卒中高血同是引发脑卒中的独立性危险因素，血同值高10.50molL人群的卒中风险增加到4.2倍16。Framingham队列研究显示，血同值14.24molL的人群罹患卒中风险是血同值9.25molL人群的1.8倍17。4.2 高血同与痴呆HCy作为神经毒素，通过断裂DNA引发细胞凋亡，促进神经变性18,包括阿尔茨海默病（AlZheimerdisease,PD）、帕金森病(Parkinson,sdisease,PD)等和血管性痴呆(VaSCUIardementiazVD)等。血同可用于预测AD的风险19,不仅与认知损害相关，也与认知受损程
12、度相关。Meta分析显示高血同导致AD的相对危险度是1.15(95%CI=1.02-1.27)20o4.3 高血同与心血管疾病动脉粥样硬化的形成归因于同型半胱氨酸化脂蛋白与微生物的聚集，在动脉易损斑块形成过程中阻塞了血管，进而发生心血管事件。HCy合作研究项目发现,所有冠状动脉疾病的10%归因于高血同。血同每增加5molL会使缺血性心脏病的风险增加84%2,RobinsonK等等1发现每提高3molL增加35%的风险，而WaldDS等22发现每下降3molL可使缺血性心脏病发病率下降16%,深静脉血栓形成发病率下降25%o血同与生存率也有密切关系，Nygard0等23发现，血同高于20molL
13、的冠心病患者5年生存率低于65%,而若降低到9molL以下则可以提高到95%的生存率。4.4 高血同与高血压Hcy引起钠重吸收，刺激血管平滑肌细胞增殖并改变血管壁的弹性，从而导致高血压。血同与收缩压和舒张压呈正相关，每增加5molL可使收缩压增加0.45mmHg,舒张压增加0.47mmHg24o高血压的患病率与血同呈正相关，血同10molL和15molL对应的高血压患病率分别为31.4%和39.2%oH型高血压具有显著的协同作用，是单独高血压罹患脑卒中风险的4倍)25。4.5 高血同与糖尿病并发症伴有高血同的糖尿病患者更易发生大血管损伤和微血管病变。PaSSaroA等26对2型糖尿病患者的研究
14、发现,血同每增加1molL发生心血管疾病的OR值为1.45,AmbroschA27发现每增加5molL发生神经病变的风险增加2.3倍,血同每增加5molL发生糖尿病肾病的风险增加3.86倍，MTHFRC677T位点TT基因型发生肾病的风险增加1.57倍28。4.6高血同与慢性肾脏病肾脏在同型半胱氨酸的代谢清除中发挥了关键的作用29。高血同与肾功能减退和肾小球滤过率负相关,是慢性肾脏病进展的独立危险因素30。MallamaCiF等31发现，血同高于37.8molL的肾透析患者5年生存率不足65%,而血同低于22.9molL的肾透析患者5年生存率可以超过95%o4.7高血同与骨骼高血同对成骨细胞和
15、破骨细胞具有有害作用，破坏胶原分子的交联，减少骨量，而导致骨强度降低。男性高血同患者在3年内发生骨折的RR值为3.8,女性为2.8oMTHFRC677T位点TT基因型患者发生骨折的OR值分别为7.2132o4.8血同与妊娠期疾病血同通过血管内皮损伤、绒毛膜血管化不良、胚胎发育异常等机制导致妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎盘血管病变、习惯性流产等33。血同也是神经管缺陷的一个独立危险因素，直接影响神经管闭合程度，进而导致胎儿畸形34。女性怀孕后血同值下降，并且随孕早期、孕中期和孕晚期而变化，国外一项对不同孕期血同水平的研究结果分别为5.6molLx4.3molLx3.3molL35z我国的一项研究
16、结果则分另!J为817molL8.34molL和9.53molL36HobbSCA等37发现，血同值8.59molL的孕妇，生育先天性心脏病患儿的风险增加5.22倍。因此，血同值可以作为孕妇的一项常规指标来评估妊娠期疾病和出生缺陷发生的风险。4.9高血同与男科疾病高血同通过影响精子生成和精子功能而导致不育症38。戈一峰等39研究证实，少和/或弱精子症患者血同均显著高于健康对照组，血同水平越高，精子浓度及活力越低。血同与男性勃起功能障碍(erectiledysfunctionzED)显著相关,改善血同可以预防ED。高血同导致ED的OR值为3.0440o4.10高血同与肿瘤肿瘤与DNA合成和甲基化
17、异常密切相关。已有研究发现血同在乳腺癌、肝癌、胃癌、肺癌等多种恶性肿瘤患者显著升高，可作为恶性肿瘤的一种肿瘤标志物。一项涵盖35758个病例的荟萃研究发现，亚洲人群中高水平的,Hcy与多种肿瘤相关，OR值平均为6.8741.甜菜碱是甲基供体，可以降低罹患大肠癌、结直肠癌及乳腺癌的风险42。4.11高血同与肝脏疾病肝脏是HCy代谢的重要器官，当肝细胞发生损伤时会升高血同的水平。进而，高血同又能增强氧化应激，引起肝脏脂质过氧化，诱导肝细胞损伤和凋亡，加重肝损伤43。一项共纳入7203例受试者的横断面研究显示，血同值分别为30molL).孕妇和儿童属于特殊人群，宜低于成人参考值。对于疑似高血同的婴幼
18、儿，可根据罕见病诊疗指南(2019版)进行其他相关检测。6高血同的管理与治疗6.1 健康生活方式干预戒烟、限酒、合理膳食、增加运动量，有助于降低血同水平466.2 营养治疗叶酸：每日补充：0.8mg叶酸是降低血同的最佳剂量。针对MTHFR突变者，可以同时增补5-甲基四氢叶酸，降低血同的效果更好47。然而仅依靠单一补充叶酸仍然有约50%的患者无法达标。临床中需要注意大剂量的叶酸(1mg/d)可能会掩盖维生素B12的缺乏，引起锌的缺乏48。)维生素B12:负责将5-甲基四氢叶酸的甲基转移给Hcy,单独补充维生素B12降低血同的效果没有叶酸明显。但在缺乏维生素B12或其基因有缺陷时，可以加大剂量或补
19、充甲基钻胺素49。维生素B6:不仅是HCy转硫途径的重要辅酶，也是生成5,10-亚甲基四氢叶酸的重要辅酶。转硫途径对半胱氨酸及其衍生物的生成具有重要的生理功能。单独使用维生素B6降低血同的效果不明显,与叶酸、维生素B12联合，有显著的协同作用50。天然甜菜碱：天然甜菜碱可以为机体提供3个甲基，是体内最为高效的甲基供体，其甲基相对效价比是胆碱的1215倍。餐后补充甜菜碱降血同的效果比叶酸效果好。在MTHFR基因突变或叶酸缺乏时，补充甜菜碱会起到更大的作用。但因胆碱、甜菜碱不足而引起的高血同，叶酸则没有明显效果51。甜菜碱可由胆碱生成，不仅安全，而且能够明显降低血同，还能防止机体水分流失、保持细胞
20、活力，促进身体健康。胆碱：少部分胆碱在肝脏和肾脏中可以不可逆的转化为甜菜碱，成为不稳定的甲基来源。OlthofMR等52研究发现，补充2周2.6g胆碱可使平均空腹血浆tHcy降低18%o联合补充：叶酸、甜菜碱和转硫途径之间存在很强的相互关系，尤其在低叶酸状态下关系更为明显。复合营养补充剂能够同时提供甲基供体、甲基载体和转硫辅酶的供给，有利于纠正甲基化和转硫化的异常。DenheijerM等53的对照实验发现，与单独补充叶酸相比，复合营养补充剂可以多降低20%30%的血同水平。中国营养科学全书（第2版）建议采用3+x的复合营养素方案，即天然甜菜碱+叶酸+维生素B6+辅助营养素54。高血压学推荐每天
21、10OOmg天然甜菜碱、0.8mg叶酸、2.8mg维生素B2、2.8mg维生素B6以及4.8g维生素B12的降血同方案55。精准补充：临床中可以根据：MTHFR.MTRR基因的多态性结合叶酸、维生素Bl2、维生素B6、胆碱、甜菜碱等营养素水平制订个性化的精准补充方案。对非基因突变的高血同患者，应根据叶酸、维生素Bl2、维生素B6、胆碱的检查结果，重点补充严重缺乏的营养素。对MTHFRC677T位点TT基因型患者，应增加活性叶酸和甜菜碱的补充49o对MTRRA66G位点GG基因型的患者,应加大对维生素B12的补充或增加甲基钻胺素和甜菜碱的补充。对CBS基因突变患者，应增加对维生素B6和甜菜碱的补
22、充。7总结Hcy通过再甲基化和转硫化通路完成代谢过程。Hcy作为这两条通路的中枢，一旦蓄积便会导致这两个通路的异常代谢。Hcy通过叶酸和甜菜碱两个途径实现再甲基化。甜菜碱作为甲基供体，叶酸作为甲基载体，互相支持，但不能互相替代，共同实现机体甲基的供给。HCy代谢受多个基因的影响，特别是CBS、MS、CBL.MTHFR基因缺陷会造成严重的遗传代谢疾病。MTHFR基因TT型对叶酸的转运效率仅为30%,该基因型人群具有更高的血同水平。我国平均25%的人群为TT型，并呈现北高南低的分布特点。我国成人血同的中值在1314molL之间，超过高血同诊断标准(10molL)30%以上。对高血同的高发病率应给予更多的重视和防控。高血同通过甲基化和转硫化异常以及其他机制共同促进多种疾病的发生发展，与心脑血管疾病、神经系统疾病、肿瘤、高血压等密切相关。尤其对特殊的孕妇人群更易产生不良的妊娠结局。开展血同四项检测指标，并以10molL的血同水平为基线划分为轻、中、重度，有助于临床采取恰当的干预措施。复合营养素补充优于单一营养素补充；以个体基因多态性为依据，结合营养素的缺乏程度，采取针对性的精准干预措施，会有更大的健康获益。
