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1、高强度聚焦超声消融治疗子宫腺肌病的研究进展2024摘要子宫腺肌病(adenomyosis,ADS)是育龄期妇女常见的良性疾病,主要症状为痛经、月经量增多、子宫增大和不孕等。近年来随着ADS确诊患者的年轻化及生育政策的调整，保留生育功能的治疗方法逐渐受到重视。高强度聚焦超声(high-intensityfocusedultrasound,HIFU)消融以其非侵入性、高准确性和可重复性等特点，较好地保留了子宫结构与功能的完整性，在保留生育功能的ADS治疗中展现出优势。HlFU消融治疗明显改善ADS患者的临床疗效以及妊娠结局，提高HIFU消融治疗ADS病灶的消融率更有益于上述结果。此外，HIFU消融
2、相较其他微创治疗在保护生育力方面也具有一定优势。本文围绕HIFU消融治疗ADS保留生育功能的临床应用和研究总结作一综述。【关键词】子宫腺肌病；妊娠结局；高强度聚焦超声消融；生育功能子宫腺肌病(adenomyosis,ADS)是育龄期妇女常见的良性疾病，主要症状为痛经、月经量增多、子宫增大和不孕等，严重影响女性生殖健康和生活质量1JO除子宫切除外尚缺乏根治性治疗方法，对强烈要求保留子宫尤其是有生育要求的患者而言，可以选择高强度聚焦超声(high-intensityfocusedultrasound,HIFU)消融治疗。HIFU是一种非侵入性治疗技术，原理是在超声或磁共振成像(magneticre
3、sonanceimaging,MRI)监控下，使用超声波从体外聚焦到病灶区域，定位后将温度瞬间升高到65OC以上,使靶区细胞在空化效应、机械效应及热效应等共同作用下发生蛋白质凝固性坏死，同时保护周围及声通道内组织不受损伤，以此达到适形消融病灶的作用。HIFU具有非侵入性及准确性的特点，保留了子宫的结构和功能，既可以改善患者的临床症状，也可以保留生育功能。目前针对HlFU消融治疗ADS保留生育功能的临床应用和研究总结较欠缺，本文针对此问题作一综述，以期促进HIFU更广泛的临床应用。一.HIFU消融治疗ADS的适应证及禁忌证目前HIFU已广泛地应用于多种良恶性肿瘤的治疗，其中包括子宫肌瘤、ADS等
4、妇科疾病20消融的具体时间一般需要根据患者病灶的消融及能量吸收情况来定，对于体积较大的病灶往往需要多次干预或者联合治疗，但总体治疗时间最好控制在180min或患者能耐受的范围内3oHIFU消融治疗ADS的适应证：有明显临床症状的患者；绝经前妇女；病变处肌壁厚度3cm;机载影像学设备可清晰显示病灶并有足够声通道；患者要求HIFU消融治疗等。禁忌证：盆腔急性感染或慢性感染急性发作；月经期、妊娠期及哺乳期；不排除恶变或合并需行子宫切除的良恶性病变；下腹部瘢痕形成严重者；声通道有异物植入者；合并严重的重要脏器疾病,无法耐受治疗者；患者无法正常交流或无法耐受俯卧位等4o若患者有生育要求也可以考虑使用该方
5、法进行治疗，但需要更严格地把握指征，做好术前评估并严格控制消融剂量及范围，避免影响患者治疗后的妊娠。HIFU消融治疗改善ADS患者的临床症状HIFU具有非侵入性、无放射性和可重复性等诸多特点，尤其对于有生育要求的女性，在维持子宫生理结构、保留子宫的完整性上更具优势，并保留了完成生育的可能性。并且HIFU在有效保留患者生育希望的同时，对于ADS临床症状的改善或缓解同样具有显著效果。一项单中心的临床研究探讨了HlFU消融治疗ADS的临床疗效,研究人员在5年内对1623例患者就治疗前后的痛经和月经量增多的严重程度完成多次随访并进行系统评分，结果表明HIFU消融治疗后，各随访时间点痛经和月经量增多程度
6、的评分均显著降低；治疗后6个月和3年随访结果显示，与单独HIFU消融治疗以及HIFU联合左焕诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrel-releasingintrauterinesystem,LNG-IUS)和/或促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasinghormoneanalogue,GnRHa)治疗比较，HIFU联合LNG-IUS和/或GnRHa治疗可显著提高远期治疗效果(P0.05）171另外，有两项研究比较了HIFU消融治疗前后6个月的血清抗苗勒管激素水平，差异均无统计学意义18-19o这一定程度上说明HIFU消融治疗不会对卵巢功能产生负面影响。在一项
7、HIFU和全子宫切除术后分别联合GnRHa的研究中,HIFU消融治疗组患者雌激素水平更加稳定；GnRHa在HIFU的ADS治疗中能够抑制垂体促性腺激素分泌，减少雌激素对异位病灶的刺激，可减轻ADS患者临床症状,提升患者子宫内膜容受性20oHIFU消融ADS病灶对子宫容受性的影响目前尚无直接研究通过超声或MRl等影像学手段比较治疗前后的子宫容积、子宫形态、内膜厚度以及内膜血流参数等指标或有助于进一步明确。年龄是ADS发病的重要影响因素,据调查显示ADS发病中位年龄为34岁，确诊中位年龄为40岁21o由于35岁之后女性的生育力逐渐下降，部分接受保守治疗的患者的目的并不是生育，而是保留子宫从而在生理
8、和心理上保证生活质量，这使得目前国际上针对接受HIFU消融治疗后的ADS患者的生育功能保留情况的大样本临床研究仍然较为缺乏。此外，也有少量的相关研究在随访时关注到生育结局，但因选择研究对象时没有规定明确的生育愿望，导致得到的结果并不理想22o对于寻求生育的症状性ADS患者的治疗尚无共识，保守性保留子宫手术的概念尚未成为标准,为更好探索HlFU消融治疗在ADS的保留生育功能中的收益,以ADS合并不孕症的年轻患者为对象的大样本研究是必要的。四.提高HIFU治疗ADS消融率的探索ADS因其侵入性生长方式，目前除子宫全切外，尚无有效的根治方案；另因其为激素依赖性疾病，与患者年龄、身体状况等因素密切相关
9、。与此同时，由于ADS病灶多累及子宫壁全层，且以后壁居多,进行HlFU消融治疗时，需要将HIFU焦点定位在子宫后壁浆膜层以内约20mm的位置，以避免对邻近器官的副损伤，导致此范围内的ADS病灶消融不彻底，进而导致临床上短时间内的复发230虽然目前并无循证学依据显示HIFU治疗ADS的消融率与妊娠结局之间存在明显相关性，但是从ADS导致不孕的机制中可以得知，ADS患者异位的内膜细胞可以导致子宫在位内膜代谢异常，从而降低子宫内膜的容受性,影响胚胎着床24L因此提高HIFU治疗ADS的消融率对于缓解临床症状、保留生育功能的结局可能是有益的。诸多学者在提高HIFU消融率方面做了有益探索，术前使用内分泌
10、治疗如小剂量米非司酮或GnRHa3个月使病灶缩小及血供减少等提高病灶消融率25,治疗12个月后所有患者中VVI级疼痛比例由治疗前的22%降至7%,子宫平均体积缩小18%,病灶体积缩小26%o治疗药物使激素依赖的内膜萎缩、减少甚至消失，这是HIFU联合应用比单纯HIFU消融疗效更优的原因之一，但远期疗效尚有待观察。GnRHa能够抑制垂体促性腺激素分泌，减少雌激素对异位病灶的刺激，可减轻ADS患者临床症状，提升患者子宫内膜容受性20o另外，使用增敏剂也可以增强HlFU消融率。有研究者使用造影剂2min后开始HIFU消融，和对照组比较,其消融率达到83%(20%-100%),临床缓解率达76%(15
11、%100%),可能与造影剂的空化效应有关,减少了HIFU消融所需能量,提高了消融效率,并且未见明显不良反应和并发症26o术前使用乙醇注入病灶处使肌瘤坏死，明显提高HIFU能量沉积，目的都是增加反射界面，使能量沉积快速上升，致使细胞蛋白发生胶原凝固性坏死。无论是从缩小病灶还是缓解症状的角度，目前联合治疗与使用增敏剂的方案已展现出比单纯HIFU消融治疗ADS更好的疗效,但是在生育结局的比较中仍然缺乏直接研究。五.HIFU与其他微创方式治疗ADS的比较治疗ADS微创方式除HIFU外，还有腹腔镜下病灶剔除术（IaParOSCOPiCexcision,LE子宫动脉栓塞术（uterinearteryemb
12、olism,UAE微波消融术microwaveablation,MWA）、射频消融术（radiofrequencyablation,RFA）等。有研究者就HIFU消融与其他微创方式治疗ADS进行了对照研究,近期结果表明HIFU与其他方式在改善ADS患者临床症状方面具有相似临床疗效7,10,但HIFU具有无创、不出血、方便快捷、可以重复治疗等优势，这是其他微创方式无法比拟的。1.E是ADS保留生育功能的重要术式,但是手术剔除ADS病变时切除较多的子宫肌层，可能使子宫肌层容量减少导致妊娠期间子宫缺乏生长的敏感性，并且形成子宫瘢痕导致子宫破裂的风险增加。研究表明HIFU消融的患者妊娠或分娩期间的子宫
13、破裂率低于经典手术方法治疗后的子宫破裂率27oLE与HIFU消融相比，备孕的时机需要延后，但确切的延迟时间也是因人而异28o在Huang等10的研究中，HIFU消融组的妊娠率（52%）和自然受孕率（40%）显著高于LE组（30.2%、18.6%两个治疗组的活产率、剖宫产率以及妊娠和分娩阶段的总体并发症发生率之间差异均无统计学意义，并发症主要包括胎盘植入、产后出血、胎膜早破等。MWA和RFA可以克服HIFU耗时长和适应证受病灶位置、大小和血供限制等缺点。在超声引导下，MWA可全程监测穿刺针道与病灶及周围邻近部位的关系，实时监测消融针在病灶内的深度及定位，并确保安全距离，避免损伤周围重要器官、子宫
14、内膜及浆膜层。在一项接受MWA治疗的研究中，妊娠率仅为4.93%,分析其原因可能是在该研究中接受MWA治疗的患者年龄偏大，无迫切生育要求，甚至在成功妊娠的7例患者中有4例选择了人工流产29L在包含81例RFA治疗ADS的患者队列中，妊娠率为35.8%,成功分娩率为29.6%300相比上述研究中的HIFU治疗后的妊娠率(52%79.4%),MWA和RFA两种消融方式的妊娠率较低,但是因样本量较少，并且研究对象的生育愿望不能相匹配，还需要多中心大样本的前瞻性研究来进行直接比较得到更可靠的结果。UAE也是治疗ADS的有效方法，具有创伤小、出血量少、保留子宫等特点31,但是计划妊娠的妇女禁用此方法32
15、o因为术后可能发生卵巢早衰，影响激素的产生和卵巢储备，降低子宫内膜容受性，导致过早和医源性闭经和不孕。对于希望保留子宫的患者，UAE是一种可选择的方法,临床医师应仔细评估UAE的风险并获得充分的知情同意。总体来讲，HIFU消融ADS与其他微创方式相比,对于保留生育是安全有效的，并可以减少子宫破裂的风险。但是现有的对照研究都是单中心、小样本、回顾性研究为主，缺乏多中心大样本随机对照研究，在病例选择及术后疗效评价上缺乏统一的标准。六.存在问题目前在HlFU消融ADS的研究中，术前及术后评价的影像学方式很多，包括超声、超声造影、MRl等，但因为ADS病灶本身缺乏明确边界，对于病灶体积及消融率的计算由
16、于评价方法不同也可能造成结论的差异，因此亟需多中心、前瞻性研究统一对病灶体积、消融率及预后的评价，减少偏差。此外，深入探索HlFU消融病灶在能量投放方式上如何根据ADS发病特点，利用能量传导模式安全有效地控制病灶内能量的扩散，可以明显缩短治疗时间，提高消融效率，同时保护子宫内膜及正常肌层。ADS是激素依赖性疾病，需要根据每位患者的病情及需求实施个性化治疗方案，并对有生育要求的患者提高生育力保护。综上所述，单纯HIFU消融等微/无创治疗方式或合并内分泌治疗,将有助于提高ADS患者临床症状缓解率并改善患者生活质量，有助于消灭或延缓病灶的复发并改善相关不孕症患者的生育结局。参考文献E冷金花，张晶，史
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