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1、2024隐球菌病诊断和处置全球指南摘要隐球菌病是世界范围内一种主要的播散性侵袭性真菌感染。隐球菌病，特别是其表现最致命的隐球菌性脑膜炎(Cryptococcalmeningitis,CM),有很高的发病率和死亡率。临床隐球菌病综合征的范围，处于风险中或受累的不同患者类型，临床医生实践的资源环境千差万别，导致一系列复杂的挑战。来自世界不同地区的专家整合数据，审查证据，为全球卫生从业者提供了富有洞察力的指南性推荐(guidelinerecommendations)o本指南作为当前隐球菌病证据的深度综合归纳，就隐球菌病患者的临床检查方法、筛查、诊断、处置和随访照护提供了最新的实用指引(guidanc
2、e)和可实施的推荐。本综述致力于通过结合历史和当前临床试验的数据，促进隐球菌病的最佳临床决策，并解决各种临床并发症(clinicalcomplications)本指南基于一套核心处置原则进行制定，同时承认许多临床医生和患者在抗真菌药物获取和资源限制方面所面临的实际挑战。国际上有70多个学会认可了本指南这一全球隐球菌病指南的内容、结构、证据、推荐和务实理性(pragmaticwisdom),可以将隐球菌病患者照护的过去、现在和未来的相关信息提供给临床医生。背景隐球菌病是全球发病率和死亡率都很高的疾病。2022年，世卫组织将新型隐球菌列为最重要的真菌病原体(topfungalprioritypat
3、hogen)o1隐球菌病通常累及中枢神经系统或肺部，但播散性疾病可累及任何器官，乃至仅仅在局部有所表现。尽管证据主要来自在资源不足的低收入群体就诊的医疗机构中进行的多项干预性试验，2并获得了成效一一最终结果改善，隐球菌脑膜脑炎(Cryptococcalmeningoencephalitis,CME)的死亡率仍然很高，10周病死率从24%到47%不等了47.8最高的疾病负担发生在低收入和中等收入国家，特别是在撒哈拉以南的非洲。9在那里，HIV感染和艾滋病是主要的风险因素。而在资源充足的高收入国家地区中，新的非HlV免疫功能受损的风险群体和推测免疫功能正常的个体，也有越来越多的报告。已经发表多个隐
4、球菌病的诊断和处置指南，1。可以彼此互补。本综合处置指南主要是为了促进临床决策，同时也对隐球菌病处置的不确定性进行了概述。本指南的贡献者遍布全球，在指南审查中，贡献者们对不同领域的专业知识和挑战纷纷发言，并提供了一般性原则和治疗推荐，敦促临床医生在制定治疗个体患者的决策时使用谨慎的临床判断。更多信息请参阅附录,以了解与每一部分相关的更详细的文本、表格和方格(panel)o方格(PaneI):关键点准确描述隐球菌病临床综合征，对指导抗真菌治疗的选择和疗程很重要；隐球菌病综合征分为中枢神经系统疾病、播散性疾病、孤立性肺部疾病或直接皮肤感染(directskininoculation)(图1)。宁按
5、：inoculation,字面含义是接种。但此处不是单纯的接种，而是接种且形成感染，所以意译。 Accuratedelineationofthecryptococcosisclinicalsyndromeisimportantasitguidesantifungaltreatmentchoiceandduration;cryptococcosissyndromesaredividedintoCNSzdisseminateddisease,isolatedpulmonarydisease,ordirectskininoculation(figure1) 高收入环境中，两性霉素B脂质体3-4mg/
6、kg每日和氟胞喀碇25mg/kg每日4次，是治疗CMx播散性隐球菌病(disseminatedcryptococcosiszDC)和重症孤立性肺隐球菌病的最佳诱导治疗方案。 1.iposomalamphotericinB3-4mg/kgdailyandflucytosine25mg/kgfourtimesadayisthemostoptimalinductiontherapyoptionforcryptococcalmeningitis,disseminatedcryptococcosis,andsevereisolatedpulmonarycryptococcosisinhighincome
7、settings低收入环境中，HIV相关CM患者最好治疗选择是单次服用两性霉素B脂质体10mg/kg,14天内每天4次服用25mg/kg的氟胞喀咤，每天1200mg的氟康嗖作为诱导治疗；这种诱导疗法尚未在非HIV相关的CM或其他非中枢神经系统隐球菌病综合征中进行临床试验。 Inlow-incomesettings,patientswithHIV-associatedcryptococcalmeningitisarebesttreatedwithliposomalamphotericinB10mg/kgasasingle-dose,with14daysofflucytosine25mg/kgfo
8、urtimesadayandfluconazole1200mgdailyasinductiontherapy;thisinductiontherapyhasnotbeentrialledinnon-HIV-associatedcryptococcalmeningitisorothernon-CNScryptococcosissyndromes通过提供最有效的抗真菌治疗，同时预防、监测和处置潜在毒性来优化治疗效果；不要过早或不必要地停止或改用较差的治疗方案。宁按：基于对证据和疾病的深入理解和对患者状态的及时判断，处置/治疗过程要有专业定力、专业自信。不要随意换来换去。 Optimiseoutco
9、mesbyprovidingthemosteffectiveantifungaltherapywhilepreventing,monitoring,andmanagingpotentialtoxicity;donotstoporswitchtoaninferiorregimentooearlyorunnecessarily预计并监测临床复发，并彻底调查其因果关系；回顾抗真菌治疗的依从性，并考虑药物与药物的相互作用；在治疗随访期间，不要对持续的抗原血症（血隐球菌抗原）、持续阳性的CSF隐球菌抗原、CSF可见隐球菌（但培养没有阳性）或异常的CSF显微镜结果或生化结果进行升阶梯抗真菌治疗(escal
10、ateantifungaltherapy),因为这不一定意味着微生物学失败(microbiologicalfailure)宁按：CSF可见隐球菌是显微镜镜检，一般是墨汁染色。异常的CSF显微镜结果指显微镜细胞学检查。升阶梯治疗是escalate,降阶梯治疗是de-escalateo微生物学失败(microbiologicalfailure):国际上评价感染病治疗效果,一般是双管齐下：临床评价和微生物学评价。此处微生物学失败指微生物学评价后,从微生物学角度看,治疗失败。国内常规临床诊疗，罕有进行微生物学评价者，值得关注。张按：什么是微生物学失败？或者怎么样算微生物学有效或成功？隐球菌荚膜抗原持续
11、阳性，但滴度明显降低算不算微生物学成功？墨汁染色见油镜下每视野的细胞数量明显降低，或镜下看到菌体形态因为治疗而出现异常，算不算成功？微生物学检验人员应该要明确微生物学成功或者失败的标准。Expectandmonitorforclinicalrelapseandinvestigatethoroughlyforcausality;reviewadherencetoantifungaltherapyandconsiderdrug-druginteractions;duringtreatmentfollow-up,donotescalateantifungaltherapyforpersistentb
12、loodantigenemia(bloodcryptococcalantigen),persistentlypositiveCSFcryptococcalantigen,visiblecryptococciinCSF(withoutculturepositivity)；orabnormalCSFmicroscopyorbiochemistry,astheyarenotnecessarilyindicatorsofmicrobiologicalfailure调整并采用这些ECMM全球指南以适应当地实践，同时不断倡导更好的抗真菌药物获取途径，仔细审查新的临床试验数据和当地数据，以提高患者的治疗效果
13、。AdaptandadopttheseECMMglobalguidelinestosuitlocalpractices,whileconstantlyadvocatingforbetterantifungalaccess；scrutinisingnewtrialdata,andreviewinglocaldatatoimprovepatientoutcomes方格1：推荐分级和证据水平该指南遵循ECMM关于侵袭性真菌感染的定义指南，22,23遵循之前发布的推荐评估、制定和评价的分级(GradingofRecommendationsAssessmentDevelopmentandEvaluati
14、on,GRADE)”方法、指南研究和评估系统(AppraisalofGuidelinesforResearch&Evaluationsystems,AGREE)工具。推荐强度和证据质量如下。ThisguidelinefollowsthestructureanddefinitionsofpreviousEuropeanConfederationofMedicalMycologyguidelinesoninvasivefungalinfections,22,23whichareinaccordancewiththeGradingofRecommendationsAssessment,Develop
15、mentandEvaluationandAppraisalofGuidelinesforResearch&Evaluationsystems,aspreviouslydescribed.Strengthofrecommendationandqualityofevidenceareprovided.推荐分级 A:指南小组强烈支持：使用该推荐 B:指南小组中度支持：使用该推荐 C:指导小组轻度支持：使用该推荐 D:指导小组支持：反对使用该推荐证据水平 I：证据来自至少1项设计合理的随机对照试验(RCT) 11：证据来自至少1项设计合理的非随机的临床试验；来自队列或病例对照分析研究(更倾向1个中心)
16、；来自多个时间序列试验；或来自非对照实验(uncontrolledexperiment)的结果。宁按：此处uncontrolled,有翻译为非受控。本译文翻译为非对照，呼应RCT中C的翻译。 III：证据来自基于临床经验、描述性病例研究或专家委员会报告的权威机构意见的证据增加了H级证据来源索引 r:RCT的荟萃分析或系统性综述 t:推测证据(transferredevidence)(如：来自不同患者队列的结果，或相似免疫状况的结果) h:作为对照组的历史对照(historicalcontrolascontrolgroup)o宁按：看不懂这句。查historicalcontrol(HC)一词,与
17、concurrentcontrol相对应。网络解释，HC属于流行病学领域。指Acontrolgroupthatischosenfromagroupofpatientswhowereobservedatsometimeinthepastorforwhomdataareavailablethroughrecords;HCsareusedforcomparisonwithsubjectsbeingtreatedconcurrently,x即从一组患者中选择的对照组,这些患者在过去某个时间接受医学观察，或者通过记录可以获得数据；HC用于与同时(concurrently)接受治疗的受试者进行比较。 u:
18、非对照试验。宁按：这里是uncontrolledtrialso证据水平11里/是uncontrolledexperimentso a:在国际研讨会(symposium)或会议(meeting)上发表的摘要图1,推荐的隐球菌病综合征一线抗真菌治疗推荐分级和证据水平是粗体红色（boldedredletters）o推荐分级，按字体阴影：蓝色（强烈推荐；A）和黄色（中度推荐；B）。SOT=solidorgantransplantation,实体器官移植。Cgattii=Cryptococcalgattii,格特隐球菌。W二周*Isolatedpulmonarycryptococcosis:即孤立性肺部
19、隐球菌病，指新型隐球菌或格特隐球菌肺病。轻度（mild）定义为无症状或轻度症状患者，或伴有孤立的小结节（2cm）;重度（severe）指多发性病变、大病变（2cm）、肺叶实变、空洞、多肺叶受累或低氧血症。+呼吸道标本检出隐球菌，如经仔细评估，认为是气道定植，决定不治疗，则推荐定期随访，特别是在未来会有免疫抑制的情况。强烈提示用于SOT和非HIV非SOT患者群体中的CM和中枢神经系统隐球菌病、DC和严重肺隐球菌病。*未直接与进行比较。仅在CM患者进行了临床试验,没有数据支持其在SOT或非HIV非SoT患者或其他隐球菌病综合征中的使用。H对患有轻度孤立性肺隐球菌病的免疫功能正常个体，可以考虑短疗程
20、治疗(例如3个月)。方格2:对于高风险人群、临床表现、治疗效果的推荐 (A11I)无论患者的免疫状况如何，只要具有相应的症状或微生物学(证据)，都应考虑隐球菌病。 (A11I)对于没有隐球菌病易感性的患者，推荐排除潜在的免疫缺陷(如进行HIV血清学和CD4T细胞计数检查)。Panel2:Recommendationsforpopulationsathighrisk；clinicalpresentations,andoutcomes (AIII)Cryptococcosisshouldbeconsideredinanypatientpresentingwithcompatiblesymptoms
21、ormicrobiology,regardlessoftheirimmunestatus. (AIII)Amongpatientswithoutknownpredispositiontocryptococcosis,exclusionofanunderlyingimmunodeficiency(eg,performingHIVserologyandCD4T-cellcount)isrecommended方格3:对引起隐球菌病的酵母菌和诊断方法的推荐(Ant)所有疑似或确诊隐球菌病(包括隐球菌抗原血症)的患者，都需要进行CNS、肺部和其他身体受累部位的临床评估。播散性疾病的检查应包括：腰椎穿刺,
22、测量脑脊液开放压力(openingpressure)、葡萄糖、蛋白质、细胞计数、显微镜检查、培养和CSF隐球菌抗原定量血液隐球菌抗原定量检测，血液、痰(或其他呼吸道标本)或其他受累部位的样本培养脑部成像(优选核磁共振成像)和胸部成像(优选CT)张按：此处需要明确是普通CT还是增强CToPanel3:Recommendationsforyeastcausingcryptococcosisanddiagnosticmethods(AIIt)Allpatientswithsuspectedorconfirmedcryptococcosis(includingcryptococcalantigenem
23、ia)requireclinicalassessmentforCNS1pulmonary,andotherbodysiteinvolvement. Investigationsfordisseminateddiseaseshouldinclude: 1.umbarpuncturewithmeasurementofCSFopeningpressure,glucose,protein,cellcounts,microscopy,andcultureandquantificationofCSFcryptococcalantigen Quantificationofbloodcryptococcala
24、ntigenandculturesofblood,sputum(orotherrespiratoryspecimens),orotheraffectedsites Brainimaging(preferablyMRI)andchestimaging(preferablyCT)方格4:筛查.初级预防(primaryprophylaxis)和抢先治疗(pre-emptivetherapy)的推荐宁按：pre-emptivetherapy是需要注意的词汇。只有症状体征朔E特异性指标，临床诊断是拟诊时，对应的治疗是经验治疗。(微生物学)确诊时，对应的治疗是靶向治疗。介于二者之间，有初步的微生物学证据,
25、比拟诊层次高，但还不足以确诊时的治疗/是pre-emptivetherapy,本译文一律译作抢先治疗。这是病毒学、真菌学领域上匕较常见的词汇。细菌学领域也有借鉴。对成年HIV感染者未接受抗逆转录病毒疗法(antiretroviraltherapy,ART)或停止ART一段时间后CD4细胞数低于200个/mm3时，必须进行：(AI)血液隐球菌抗原免疫侧流层析法(lateralflowassay)筛查隐球菌病。如果阳性，应测量隐球菌抗原滴度；(Ant)所有隐球菌抗原血症患者，应仔细评估和检查是否患有隐球菌病并进行适当治疗；(AnU)对HIV感染者，伴无症状隐球菌抗原血症，经彻底检查(至少包括一次腰
26、椎穿刺)后未发现临床隐球菌病的情况，推荐：氟康嘤每天1200mg,持续2周(此时可开始ART治疗)，继以氟康嗖每天800mg,持续8周，之后每天200mg,持续6个月(该指引可能会根据前瞻性试验结果进行更新)；(BI)在无法进行隐球菌抗原筛查的临床条件下(尽管WHO强烈推荐),推荐对高流行地区且CD4细胞计数低于200个/mm3的HlV感染者，使用氟康嘤每天IoOmg进行初级预防;对未感染HIV的患者：(DIIU)不推荐进行常规血液隐球菌抗原筛查、初级预防和抢先治疗。宁按：注意常规指一律进行。不常规，意味着特殊情况下才进行检查。Panel4:Recommendationsforscreenin
27、g,primaryprophylaxis,andpre-emptivetherapyAdultslivingwithHIVwhoareantiretroviraltherapy(ART)-naiveorafteraperiodofARTdiscontinuationwithlessthan200CD4cellspermm3musthave: (AI)Alateralflowassayofbloodcryptococcalantigenforthescreeningofcryptococcosisandthecryptococcalantigentitreshouldbemeasuredifpo
28、sitive (AIIt)Allpatientswithcryptococcalantigenaemiashouldbecarefullyassessedandinvestigatedforcryptococcosisandtreatedasappropriate (AIIu)InpeoplelivingwithHIVwhohaveasymptomaticcryptococcalantigenaemiabutwithoutclinicalcryptococcosisafterthoroughinvestigation(includingatleastalumbarpuncture),fluco
29、nazole1200mgdailyfor2weeks(whenARTcanbeinitiated),followedbyfluconazole800mgdailyfor8weeks,and200mgdailythereafterfor6monthsisrecommended(guidancemightbeupdatedcontingentonresultsofprospectivetrials) (BI)Inclinicalsettingswherecryptococcalantigenlateralflowantigenscreeningisnotavailable(despiteWHOsstrongrecommendations),universalprimaryprophylaxiswithfluconazole100mgdailyinpeoplelivingwithHIVinhighendemicareaswithaCD4countoflessthan200cellspermm3isrecommendedInpatientswithoutHIV: (DIIu)Routinebloodcryptococcalantigenscreening,primaryprophylaxis,andpre-emptivetherapyarenotrecommended
