外阴侵袭前病变的共识声明.docx
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1、外阴侵袭前病变的共识声明背景欧洲妇科肿瘤学会(ESG0)、国际外阴阴道疾病研究学会(ISSVD)、欧洲外阴疾病研究学会(ECSVD)和欧洲阴道镜检查联合会(EFC)是领先的国际社会中妇科医生、病理学家、皮肤科医生和其他相关学科的学术研究会。ECSVD.EFC.ESGO和ISSVD合作制定了关于侵入前外阴病变的共识声明。2015年国际外阴阴道病研究学会外阴鳞状上皮内病变术语,外阴1.S1.1.(外阴1.SI1.,扁平尖锐湿疣,或HPV效应)、外阴HS1.1.(外阴VHS1.1.),VIN外阴上皮内瘤变;dVIN,分化型外阴上皮内瘤变;HPV,人乳头瘤病毒;SI1.,鳞状上皮内病变;1.SI1.,
2、低级别鳞状上皮内病变;HSI1.,高级别鳞状上皮内病变。流行病学外阴尖锐湿疣/尖锐湿疣低级别鳞状上皮内病变(1.S1.1.)的发病率为每年每10万女性中约有107-229人患病,但1.S1.1.不会发展为浸润性癌症。外阴高级别鳞状上皮内病变(VHS1.1.)的发病率为每年每10万女性中有2.5至8.8例,其有转化为浸润性癌的风险。dVIN占所有外阴鳞状上皮内病变的不到10%,但其具有比VHS1.1.更大的恶变潜力。肛门癌在人群中每10万人中只有1-2例,但由于HPV感染,VHSI1.患者患肛门鳞状细胞癌的风险增加。近期一项荟萃分析显示,VHSI1.女性肛门癌发病率为每年每10万人中有42例,这
3、是继HIV阳性男性之后患肛门癌的第三高风险。VIN发病与肛门癌诊断之间的平均时间间隔为8.9年。乳腺外Paget病约占所有Paget病的1-10%,欧洲每年发病率约为0.6/100000人。女性患者中,超过80%的乳腺外Paget病位于外阴。在所有原发性外阴Paget病例中,外阴Paget病合并浸润性腺癌的报道率为1679%。外阴黑色素瘤占外阴恶性肿瘤的6%至10%,仅占所有黑色素瘤的3%左右。国家癌症数据库分析显示,原位黑色素瘤的发病率低于外阴黑色素瘤,诊断时的中位年龄分别为63岁和66岁。分子病因学1.S1.1.通常与低危HPV感染相关,90%为HPV6或HPV110VHSI1.主要由高危
4、HPV感染引起,超过70%病例为HPV16感染。VHS1.1.是HPV感染相关浸润性癌的前兆,吸烟和免疫抑制也是其危险因素。染色体IPq增加是HPV阳性V1.N患者发展为外阴鳞状细胞癌的另一高危因素。HPV阴性的外阴鳞状细胞癌主要出现在硬化性苔葬或扁平苔葬、慢性炎症性淋巴细胞介导的皮肤病领域。蛋白质组学分析显示炎症是进展的驱动因素:硬化苔葬和扁平苔葬中的慢性炎症环境被认为是氧化损伤和局部免疫失调的主要促成因素。外阴阴道微生物群紊乱也是炎症反应改变宿主共生微生物平衡的触发因素。外阴Paget病Ia型是一种外阴皮肤原位腺癌,可引起浸润性腺癌。外阴Paget病起源于毛囊和附件结构的漏斗-皮脂腺单元中
5、的表皮干细胞。HER2癌基因扩增频率各不相同。编码P13K/AKT级联的基因突变与CDH1高甲基化显著相关。已有报道显示可见染色体Xcent-q21和19的扩增,以及10q24-qter的缺失。外阴黑色素瘤起源于黑色素细胞。原位黑色素瘤由沿表皮扩散但不延伸到乳头状真皮的恶性黑色素细胞组成。外阴黑色素瘤病因和发病机制未知,其可能从头开始发展,或从先前存在的良性或非典型色素性病变发展而来。由于大多数肿瘤发生在未暴露阳光下的表面,因此不太可能涉及紫外线辐射。临床表现外阴SI1.:没有单一临床特征,约60%患者有瘙痒和/或刺痛、出血以及可见的外阴病变。仅凭肉眼和外阴变化的分布很难区分各种类型的外阴病变
6、。外阴S1.1.的临床表现是多变的,在数量、大小、形状、颜色、表面厚度等方面存在显著差异。病变可单发,也可多发。特征是丘疹、隆起、边缘锐利和角化、粗糙的表面。颜色从白色到红色、灰色、蓝色或棕色。肉眼检查后,透镜或阴道镜放大外阴皮肤可(a)更好地确定病变范围,(b)对临床上最严重的异常部位进行活检,(C)通过可视化解剖标志直接治疗。怀疑与HPV感染相关的S1.1.时,可使用3%到5%的乙酸涂抹,VHSI1.表现为界限分明和凸起的醋酸白上皮,dVIN通常不与乙酸反应。VHSI1.好发于年轻女性,中位年龄为47.8岁。通常为多灶性,位于阴道口周围,常累及小阴唇(图1),也可累及宫颈、阴道、肛周或肛门
7、鳞状上皮。VHS1.1.女性的肛门细胞学敏感性较低。同时,应对这组患者进行准确的肛门鳞状细胞癌症症状问诊。dVIN主要见于老年女性,中位年龄为67.0岁,多表现为单灶性和单中心性边界不清的粉红色或灰白色(角化过度、粗糙斑块,图2),难以与累及邻近皮肤的硬化性苔葬区分。为明确诊断外阴病变,需及时进行活检。临床上,许多外阴癌因未及时进行活检而被漏诊并延迟诊断和治疗,因此应对任何可疑病变进行活检,多种颜色病变、多处病灶均应分别进行活检。鉴别诊断慢性单纯性苔鲜、硬化性苔葬、扁平苔葬、银屑病、接触性皮炎等。图1,VHSI1.:左阴唇内侧褐色和红斑边缘差的斑块图2,dVIN:右阴唇内侧的白色边缘较差的斑块
8、,减去硬化苔葬区域左右滑动查看更多外阴Paget病:外阴Paget病被认为是外阴病理学的伟大模仿。很容易误认为是慢性皮炎或皮肤病,从而延误疾病的组织学诊断。外阴Paget病多数位于大阴唇,可累及小阴唇、阴蒂、腹股沟皱装、尿道和会阴。病变多表现为红色或不同深浅的白色、灰色,多为湿疹、溃疡或硬皮外观,很少有色素沉着(图3)O病变大小不一,可见边界不规则、略抬高、分界线明显。鉴别诊断硬化性苔葬、皮肤癣菌病、念珠菌病、接触性皮炎、牛皮癣、脂溢性皮炎和鳞状VIN。在身体其他部位发现类似的病变,可适当应用免疫组化进行包括皮肤在内的活组织检查,可证实外阴Paget病的诊断。原位黑色素瘤:原位黑色素瘤,是一种
9、不常见的外阴色素性病变,临床上通常与常见的良性色素性病变(如黑变病)难以区分(图4)O两种病变均表现为边界不清、杂色和直径6mm。因此,包括真皮在内的活检可鉴别。鉴别诊断生理性色素沉着过度、先天性肾上腺增生、原发性肾上腺皮质功能减退症或库欣综合征、黑棘皮病、脂溢性角化病、外阴黑变病/雀斑样痣病、黑素细胞痣(色素痣、神经细胞痣、普通痣)、色素性尖锐湿疣、色素沉着在鉴别诊断中应考虑基底细胞癌、色素沉着VIN和鳞状细胞癌。图3,外阴Paget病:累及整个外阴的红斑和白叁病变,伴浅表糜烂图4,原位黑色素瘤:右侧上前庭有黑色边缘较差的椭圆形平滑病变左右滑动查看更多组织病理学准确的组织学诊断对于适当的治疗
10、至关重要。疑似病变组织取样建议获得最佳标本,至少4毫米宽、5毫米深带毛皮肤和3毫米深的无毛皮肤以及粘膜部位。在有溃疡或裂隙的情况下,应该在完整上皮的部位活检。在外阴的非侵入性病变中,免疫组化有助于区分疑难病例OV1.SI1.的特征是表现为异常成熟和发育异常,直至上皮下三分之一,而在VHSI1.中,这些异常特征延伸到上皮下三分之一以上(图5)Op16免疫组化有助于区分V1.SI1.与VHSI1.odVIN显示基底异型性突然(过早)成熟(嗜酸性角化细胞)、基底海绵组织增生、颗粒层缺失和角化不全(图6)o可以看到核异型性,核增大和成角度的深染,有丝分裂活性增加,同时伴有嗜酸性角化细胞过早角化。dVI
11、N的其他常见特征是鳞状增生伴网状崎延长和上皮下部明显的细胞间桥,以及缺乏颗粒层并伴有角化过度和角化不全。p53通常在dVIN的发育异常细胞中显示异常染色模式。外阴Paget病通常是上皮内病变。组织学上,Paget细胞主要出现在真皮-表皮交界处,作为单个细胞渗入上皮细胞,称为Pagetoid扩散”(图7)oPaget细胞大,具有明显的嗜酸性、嗜碱性、两性或透明的细胞质和带有明显核仁的泡状核。外阴原位黑色素瘤很少见。它必须与Page病区分开来,因为非典型黑色素细胞以单个细胞和簇的形式出现在真皮-表皮交界处,并通过“Paget样扩散”在上皮细胞中向上扩散(图8)。原位黑色素瘤将染色黑色素瘤标志物,包
12、括S1.O0、Me1.an-A和HMB45o图5,VHSI1.;病变显示成熟全层异常和棘皮病(x10放大)图6,dVIN组织学变化微妙,会被遗漏。这里有基底异型性和棘层肥厚,P53和Ki-67显示出增加的基础活性,p16不是阻滞阳性,未显示(x20放大倍数)图7,Paget病细胞主要见于基底上皮细胞,(x10放大倍数)图8,非典型黑素细胞主要见于上皮(箭头)基底部分(x40放大)外阴侵袭前病变的免疫组化病变免疫组化其他VHSI1.(VIN2/3)P16阻断阳性,ki-67通过整个上皮延伸到基底层以上Ki67会在1.S1.1.的基底层上方染色,不能用于区分1.SI1.和VHS1.1.P16在这种
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