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1、缺血性脑卒中影响侧支循环建立因素的研究进展2024脑卒中是脑部循环障碍性疾病，其发病率、死亡率、致残率及复发率居高不下。在脑卒中疾病中，缺血性脑卒中约占70%。脑侧支循环可在较粗的脑血管主干堵塞或狭窄时，通过侧支血管在阻塞处短路，将近端血液输送至脑血管远侧端，代替主干向脑组织输送血液，使缺血区得到血液供应。一般来说，侧支循环建立越完善，患者病情程度越轻，疾病进展亦慢，且出血转化及并发症、后遗症越少，预后越好。脑侧支循环分3级，1级指Willis环，其通过前、后交通动脉，左、右大脑半球血流和前后循环相互沟通；2级指通过眼动脉和软脑膜吻合(leptomeningealanastomoses,LMA
2、)等血流代偿。LMA是皮质软脑膜表面连接大脑前、中、后动脉远端的吻合支。3级指通过血管新生或动脉生成提供代偿，在缺血一段时间后才能形成。大脑中动脉(middlecerebralartery,MCA)位于WiIIiS环远端,当MCA重度狭窄或闭塞时其主要侧支循环代偿为LMA及新生血管。1级侧支循环受遗传因素影响，个体差异较大，因此，目前对于侧支循环的研究多为第2、3级。脑血管建立侧支循环及其代偿受遗传、年龄、脑血管病相关危险因素、卢页内血管狭窄特点及相关生物标志物等多因素的影响。遗传因素Zbinden等研究证实，不同品系大鼠天然的侧支循环丰富程度存在较大差异。在人体中，约1%前交通动脉缺如，10
3、%大脑前动脉近端缺如或发育不良(1.0mm),30%后交通动脉缺如或发育不良,健康个体中42%52%有完整的Willis环。人类基因多样性，不同个体间遗传因素差异较大，直接影响脑血管侧支循环的建立及其代偿功能的发挥，也是影响侧支循环的因素之一。研究证明人体部分基因的调控异常是侧支循环建立的主要分子机制。某些特定的染色体失活可导致脑内侧支循环建立水平提高。也有研究进一步探讨miRNA对侧支循环的影响，结果发现,不同miRNA家族成员表达的上调或抑制均对侧支循环的形成有影响。现在，已开展多种基因检测技术应用于个体化药物治疗，并将其进一步推广到能特异性反映侧支循环的基因上，开展快速的实验室检查，缩短
4、检查时间，为快速开通血管创造有利条件仍有待进一步探索。年龄研究显示年龄是影响软脑膜侧支循环的独立危险因素。有研究者通过建立C57/BL6慢性脑低灌注小鼠模型观察不同周龄、月龄小鼠侧支循环建立结果的差异，结果显示，鼠龄越大，侧支循环形成状况越不良。有学者回顾性研究70例MCA近端闭塞的患者，结果显示，年龄每增加10岁，侧支循环状态不良风险增加约2倍。国内有研究纳入181例单侧前循环大血管狭窄或闭塞患者，分析其侧支循环的影响因素，结果显示，随年龄增长，颅内侧支循环形成不良的风险增加。因此，在日后的急性脑卒中患者血管再通治疗策略上，可把年龄纳入治疗前的评估体系，间接对患者侧支循环形成状况及治疗后可能
5、的收益进行评估，高龄患者开展血管再通治疗时，需更仔细、充分的评估，将综合收益最大化。基础疾病及相关危险因素缺血性脑卒中患者大多伴高血压、血糖高、高血脂、高同型半胱氨酸等，这些均为脑卒中的独立预测危险因素，对侧支循环建立存在不同程度影响。高血压目前关于高血压对侧支循环的影响研究结果并不一致。研究发现,当收缩压(systoliebloodpressurezSBP)为(153.025.4)mmHg时(1mmHg=0.133kPa),有利于侧支循环建立，当SBP高于此水平时，阻碍侧支循环形成。也有国外研究通过观察卒中发作后最初几天的血压水平发现，前3天SBP降低与侧支状态良好相关，侧支循环良好的最佳S
6、BP范围为120130mmHgoRusanen等人发现，SBP170190mmHg时，有助于侧支循环的建立。Jiang等也发现，SBP与侧支代偿血管的相对充盈时间相关，SBP每升高IOmmHg相对充盈时间延迟下降7%,表明侧支状态的改善与较高的SBP相关。原因可能是血压升高使血管压力差增高，诱导血压较高侧血管向血压较低侧血管的侧支循环生成和扩张，故缺血性脑卒中急性期血压控制往往较为保守，不建议将血压快速降至正常以下，同样不建议为促进侧支循环建立使用药物升压，这将加剧出血风险。长期慢性血压升高导致全身细小动脉血管玻璃样变，管壁弹性降低，血管重塑,不利于侧支循环的建立。因此，缺血性脑卒中患者的血压
7、控制应遵循个体化、灵活化原则，在急性期切忌过于积极的将血压控制到正常范围内，而急性期后的血压则需长期严格管控，尤其是非颅内大血管狭窄者，需积极、规范地将血压控制在正常范围内。糖尿病研究表明,血糖长期处于较高水平可使小血管内皮细胞异常增生，血液黏稠度增加，影响侧支循环建立。国内研究发现糖化血红蛋白水平在MCA狭窄或闭塞患者中存在差异，且水平越高，侧支循环储备越差。国外研究表明,与血糖正常小鼠比较,血糖偏高的鼠模型侧支血管生成量较少，侧支血流量亦较低。但也有研究表明，血糖水平与侧支循环建立无关，可能是因为卒中后机体的应激状态，导致实验结果存在差异。故今后还需更大的样本量以进一步研究，尤其需考虑到不
8、同个体对应激状态反应不同，可选择能反映较长时间段平均血糖水平的指标,如HbA1Co高脂血症研究表明,高脂血症是影响侧支循环形成的危险因素之一。国外研究显示高胆固醇血症相较高血糖，对侧支循环建立的负面作用更严重，且胆固醇与侧支循环形成呈负相关。但也有关于冠状动脉疾病的报道显示,高胆固醇血症与侧支构建呈正相关，这可能是由血管内皮生长因子水平升高介导的。因此，高脂血症对侧支循环的影响还尚未明确，未来有待大样本、更准确的研究。由于目前缺血，性脑卒中的主要病因与动脉粥样硬化相关，故目前临床常规对急性缺血性脑卒中患者进行风险评估分层，根据不同风险，予降脂治疗，并设立长期血月融制标准，避免卒中事件复发。高同
9、型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸(homocysteine,Hey)介导的内皮毒性损伤使活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)大量产生。氧化自由基导致内皮一氧化氮生物利用度减低，使内皮细胞不能对各种刺激作出应答，不利于侧支循环建立。有研究发现在Hey代谢过程中，由于过氧化物及氧自由基增多，使内皮细胞的正常形态及结构功能受到破坏，凝血及抗凝功能紊乱，血小板活性增加，血液凝集加速，不利于侧支循环形成。研究发现同型半胱氨酸15molL是影响侧支循环建立的高危因素。目前,对于异常Hey水平的监测与控制已成为缺血性脑卒中患者临床治疗靶点之一。高尿酸血症有证据表明,血尿酸升高可导致内皮功
10、能障碍和血管平滑肌增生，导致动脉硬化事件发生。有学者在校正混杂因素后分析发现，高尿酸血症是软脑膜侧支状态的负面影响因素。研究发现高尿酸血症不仅损伤血管内皮，还使大脑中动脉细微分支扩张能力减弱，阻碍侧支血管向缺血区的代偿。目前，高尿酸水平对侧支循环的影响尚无定论。国内学者发现在重度颅内动脉狭窄或闭塞的患者中，侧支循环形成良好组血尿酸水平较高。也有证据表明尿酸升高可通过神经保护作用显著改善患者预后。目前，高尿酸血症仍被认为是值得重视的慢性代谢性疾病，倡导卒中患者低瞟吟饮食，必要时通过药物控制尿酸水平，以避免长期的高血尿酸水平对肾脏造成进一步损害。颅内血管的狭窄特点多因素Cox回归分析显示动脉狭窄程
11、度是侧支循环状态最强的预测指标。研究发现颅内血管狭窄程度对侧支循环的建立情况起决定性作用，侧支循环发生率随狭窄加重呈明显递增趋势，且血管闭塞者开放程度高于重度狭窄者。这可能是因为当血管轻、中度狭窄时，机体可通过自身调节维持血液灌注量，因此不易开放侧支循环；当血管重度狭窄或闭塞时，机体通过自身调节难以维持血液灌注量，需通过建立侧支循环满足脑组织对血氧的需求。止匕外，也有研究发现脑血管狭窄速度与完整的侧支循环呈负相关，病变速度越慢,侧支循环建立越完整。Saarinen等发现,对于颈内动脉和大脑中动脉近、远端不同部位的闭塞，根据侧支循环的良好程度不同，大动脉近端闭塞者侧支循环往往较差。相关生物标志物
12、血管狭窄或闭塞后需通过血管新生和动脉生成2个过程，需各类细胞因子与内皮细胞结合，从而发出信号，促使其增殖、迁移、重塑及扩大，最终形成新的血管。缺氧诱导因子(hypoxia-induciblefact。r,HIF)是机体缺氧时稳定表达的重要转录因子，核心梗死区外周缺血半暗带中的HIF激活可促进血管生成。血管内皮生长因子(VaSCUIarendothelialgrowthfactor,VEGF)家族中的血小板生长因子(PIateletgrowthfactor,PGF)可间接反映侧支循环的状态，且其水平越高，侧支循环越好。基质金属蛋白酶(matrixmetalPrOtein,MMP)是一种机体处于炎
13、症、缺氧及氧化应激等状态时释放的炎症介质。Mechtouff等发现，低MMP-9和高单核细胞趋化蛋白水平与良好的侧支状态有关。半乳糖凝集素-1有助于脑缺血的恢复。Cheng等发现,Gal-1治疗可改善缺血皮质的循环和血管重塑，促进侧支循环的形成。转化生长因子-B(transforminggrowthfactor-,TGF-B)可调节细胞生长、分化。研究发现急性脑梗死侧支循环开放组血清TGF-1水平较未开放组高，说明TGF-1有促进血管新生的作用。研究发现鞘氨醇-I-磷酸及鞘氨醇-I-磷酸受体1水平越高，侧支循环的形成越完善。动物实验发现S1PI激活后可促进小鼠软脑膜侧支发育，并改善脑卒中预后。
14、目前，一些动物实验通过改变相关因子影响了侧支循环的建立，且也有部分药物通过改变某些相关因子促进了侧支循环的建立，但若证明其临床治疗的有效性，还需开展更多的药物研究。小结近年来，影响侧支循环建立的因素已从遗传、年龄、脑血管病相关危险因素、颅内血管病变特点及相关生物标志物等多个角度进行了充分研究，但尚未找到高敏感性与特异性的因素来反映其形成与发展，临床上也尚无特定的干预手段，未来仍需在此方面进行更多的研究。随着科技的发展，更先进的影像技术手段及实验室检查将愈发普及，并频繁投入使用，评判侧支循环的维度也更将丰富及准确。今后，有望通过多维度评估创立新型的预测侧支循环评分模型，并将其充分用于血管再通畅治疗，实现个体化定制医疗方案，进一步简化诊治流程，优化医疗资源配置。目前，已知影响侧支循环建立的因素研究多为多因素的回顾性，主观性较强，因此，长时间观察性研究或临床随机对照研究可能更为客观。本综述在检索过程中发现，心脏冠状动脉相较于脑血管的影响因素，评估方法和治疗手段有诸多相似之处，如从冠状动脉侧支循环研究入手，有所借鉴的应用于脑血管病领域，可能有助于更进一步地评估、改善侧支循环。
