急性脑梗死的溶栓及抗栓治疗.ppt

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1、急性脑梗死的溶栓及抗栓治疗,流行现状,全国每年新发脑卒中约200万人：每年死于脑血管病约150万人 存活患者中，致残者约占40。30天和5年的死亡率分别为17%和40%。全国每年用于治疗脑血管病的费用估计要在100亿元以上 脑梗死约占全部脑血管病的70%,脑卒中危险因素,不能干预的因素：性别、年龄、人种、种族、镰状细胞病、纤维肌性发育不良和遗传能改变的因素:1.个体不良生活方式：吸烟、饮酒、少运动、肥胖、饮食结构不合理；2.高血压、糖尿病、心脏病、高胆醇血症、颈动脉狭窄、高同型半胱氨酸血症、偏头痛史和口服避孕药等,动脉粥样硬化形成,危险因素 吸烟 高血压 高脂血症 其他(糖尿病,凝血功能异常,

2、高半胱氨酸血症等。),脂质斑块,动脉粥样硬化斑块,1,动脉粥样硬化血栓形成:病理过程,阻塞,急性事件,栓塞,慢性缺血,动脉粥样硬化斑块,斑块产生裂隙或完全破裂,血栓与粥样斑块融合,血栓脱落,稳定性斑块,血栓形成,冠状动脉疾病,脑血管疾病,外周动脉疾病,3.8%,11.9%,3.3%,症状性粥样硬化的分布,3.8%,11.9%,3.3%,NSD038 03/12/98,CAPRIE,急 性 期 治 疗,治疗原则：防止血栓进展 减少梗死范围 调整血压 防治并发症,特异性治疗,特异性治疗,改善脑血循环,神经保护,中医中药,其他疗法,临床应用研究较多且取得较大进展,溶栓治疗:rt-PA.UK降纤治疗:

3、东菱迪夫、降纤酶抗凝治疗:速碧林、华法令抗血小板治疗:阿斯匹林、抵克立得/波立维,溶 栓 治 疗,溶 栓 药 物,第一代：链激酶(SK)、尿激酶(UK)第二代：重组组织型纤溶酶原激活物;tPA、rtPA、单链尿激酶纤溶酶原激活物(sCUPA)第三代：抗体靶向溶栓药；抗血小板膜受体靶向溶栓药物 阿太普酶与尿激酶的突变体 从动物(如吸血蝠)或细菌(如金葡菌)中提取物；葡激酶,动脉溶栓药物的选择主要依据是半衰期，半衰期越短越好尿激酶14min爱通立56min,溶栓药物选择,溶 栓 治 疗,美国 FDA于1996年6月，肯定了rt-PA用于发病在3h内缺血性中风的安全性及有效性2010中国急性缺血性脑

4、卒中诊治指南，溶栓治疗延长至中风发生后4.5h内仍可进行rt-PA是唯一一种有效治疗急性缺血性脑卒中的药物,溶栓只有一条最简单的原则：“Time is Brain”参与溶栓小组的所有成员在任何时间都必须牢记这一原则,溶栓治疗推荐意见,对缺血性脑卒中发病3 h内(1级推荐，A级证据)和345 h(1级推荐，B级证据)的患者，应根据适应证严格筛选患者，尽快静脉给予rtPA溶栓治疗,rtPA 09 mgkg(最大剂量为90 mg)静脉滴注，其中10在最初1 min内静脉其余持续滴注1 h用药期间及用药24 h内应严密监护患者(1级推荐，A级证据),2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南,溶栓治疗推荐意

5、见,发病6h内的缺血性脑卒中患者，如不能使用rtPA可考虑静脉给予尿激酶，应根据适应证严格 选择患者,尿激酶100万150万IU，溶于生理盐水100200m1，持续静脉滴注30min，用药期间应严密监护患者(级推荐，B级证据),2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南,溶栓治疗推荐意见,可对其他溶栓药物进行研究，不推荐在研究以外使用(1级推荐，C级证据)。,发病6h内由大脑中动脉闭塞导致的严重脑卒中且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可在有条件的医院进行动脉溶栓(级推荐，B级证据),2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南,溶栓治疗推荐意见,发病24 h内由后循环动脉闭塞导致的严重脑卒中且不适合静脉

6、溶栓的患者，经过严格选择后可在有条件的单位进行动脉溶栓(级推荐，C级证据),溶栓患者的抗血小板或特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗者，应推迟到溶栓24 h后开始(1级推荐，B级证据),2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南,多中心提供的溶栓建议,(l)静脉rt-PA(0.9mgkg,最大90mg)，其10剂量一次性注入，后灌注持续60分，被推荐用于缺血性中风发生后4.5h内(2)静脉rt-PA治疗发病超过4.5h的急性缺血性中风的益处是较小的，但在一些选择性的病人中可出现,多中心提供的溶栓建议,(3)静脉rt-PA不推荐用于中风发作时间不很肯定的病人，包括那些意识清醒的中风病人,(4)静脉链激酶是危险

7、的，不适宜缺血性中风的治疗(5)任何其他的静脉溶栓药物的有效性或安全性的资料均不适合作为推荐的证据(6)动脉内尿激酶治疗6h时间窗内的急性大脑中动脉阻塞可明显改善预后(7)在一些选择性的中心，急性基底动脉阻塞可用动脉内治疗,多中心提供的溶栓建议,禁忌症和药物相互作用,禁忌症：过敏、活动性内出血、1个月内有卒中史、近期颅内或脊髓内手术和外伤、治疗前评估有颅内出血、疑为SAH、颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤、出血体质、无法控制的高血压药物相互作用：如抗血小板活化药物等阿斯匹林、抵克立得、波立维都可增大出血危险性,动脉溶栓VS静脉溶栓,动脉溶栓可显著提高局部溶栓药物浓度，增加药物与栓子接触的速度，减少

8、药物使用量使用微导丝可机械性破碎栓子，加速血栓溶解速度可显著提高溶栓效果，减少全身副作用，缩短溶栓时间非随机性研究示动脉溶栓血管再通率高于静脉溶栓，约50%-71%（静脉内溶栓47-50%）不足介入准备操作花费时间可能会抵销一部分治疗效果,1、小动脉或皮层支等侧枝循环好的血管，静脉溶栓也可取得好的效果2、主干血管闭塞等严重致残性中风动脉溶栓明显优于静脉溶栓3、由于手术、溃疡等静脉溶栓禁忌的患者可考虑动脉溶栓4、超过静脉溶栓时间窗但CT(-)，可考虑动脉溶栓,动脉/静脉溶栓选择,显微导管超选择动脉溶栓,27,（一）超早期动脉溶栓,专业特色,降 纤 治 疗,将纤维蛋白原转换成可溶性的纤维蛋白，从而

9、降低了纤维蛋白的血浆浓度，使血栓形成的底物减少,降纤治疗,降纤治疗,2000年国内发表的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（n=2244）显示，国产降纤酶可改善神经功能，降低脑卒中复发率，发病6h内效果更佳但纤维蛋白原降至1.3 g/L以下时增加了出血倾向,2005年发表的中国多中心降纤酶治疗急性脑梗死随机双盲对照试验纳入1053例发病12h内的患者治疗组3个月结局优于对照组，3个月病死率较对照组轻度增高治疗组颅外出血显著高于对照组，颅内出血无明显增加推荐意见：对不适合溶栓并经过严格筛选的脑梗死患者，特别是高纤维蛋白血症者可选用降纤治疗（级推荐，B级证据）,降纤治疗,纤维蛋白在血栓形成初始过程

10、中的作用,5,SD3321 03/12/98,抗血小板治疗,抗血小板治疗,ADP,氯 吡 格 雷,阿司匹林,血栓栓子,血管壁损伤血小板附着血小板激活血小板聚集,血栓栓子的形成,3,抗血小板治疗的药物,（1）环氧化酶抑制剂:如阿司匹林、磺吡酮等（2）血小板膜受体拮抗剂 1）血小板ADP受体拮抗剂:如噻氯匹定、氯吡格雷。2）血小板GPb/a受体拮抗剂:如阿昔单抗、替罗非班等。3）血小板GPb受体拮抗剂、血小板血清素受体拮抗剂及血小板凝血酶受体拮抗剂等（3）增加血小板内环腺苷酸（cAMP）的药物：PGI2、前列腺素E1及衍生物、双嘧达莫、西洛他唑等,中国急性脑卒中试验和国际脑卒中试验研究了脑卒中后4

11、8h内口服阿司匹林的疗效，结果显示，阿司匹林能显著降低随访期末的病死或残疾率，减少复发，仅轻度增加症状性颅内出血的风险,抗血小板,2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南,抗 凝 治 疗,抗 凝 治 疗,Cochrane系统评价纳入24个RCT共23 748例患者，药物包括普通肝素、低分子肝素、类肝素、口服抗凝剂和凝血酶抑制剂Meta分析显示：抗凝药治疗不能降低随访期末病死率随访期末的残疾率亦无明显下降降低缺血性脑卒中的复发率、降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率，但被症状性颅内出血增加所抵消心脏或动脉内血栓、动脉夹层和椎-基底动脉梗死等特殊亚组尚无证据显示抗凝的净疗效3h内进行肝素抗凝的临床试验显示

12、治疗组90 d时结局优于对照组，但症状性出血显著增加，认为超早期抗凝不应替代溶栓疗法,凝血酶抑制剂，如阿加曲班（argatroban），与肝素相比具有直接抑制血块中的凝血酶、起效较快、作用时间短、出血倾向小、无免疫源性等潜在优点一项随机、双盲、安慰剂对照试验显示症状性颅内出血无显著增高，提示安全,抗 凝 治 疗,抗 凝 治 疗,适应征：1、TIA 2、进行性脑缺血性卒中 3、椎-基底动脉血栓形成 4、反复发作的脑栓塞 5、房颤的卒中预防,抗凝,2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南,出血转化,2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南,脑梗死的预防,积极加强社区宣传预防脑血管病的预防措施 一级预防脑血

13、管病的各种危险因子重点是：高血压、动脉硬化、高脂血症、糖尿病、心脏病,二级预防心源性栓塞的抗栓治疗,心房颤动对于心房颤动（包括阵发性）的缺血性脑卒中和TIA患者，推荐使用适当剂量的华法林口服抗凝治疗，以预防再发的血栓栓塞事件。华法林的目标剂量是维持INR在2.03.0（I级推荐，A级证据）对于不能接受抗凝治疗的患者，推荐使用抗血小板治疗（I级推荐，A级证据）。氯吡格雷联合阿司匹林优于单用阿司匹林（I级推荐，A级证据）,（一）抗血小板药物在非心源性缺血性脑卒中和TIA二级预防中的应用对于非心源性栓塞性缺血性脑卒中或TIA患者，除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性脑卒

14、中和TIA复发（I级推荐，A级证据）,二级预防非心源性缺血性脑卒中和TIA的抗栓治疗,抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷（75 mg/d）、阿司匹林（50325 mg/d）都可以作为首选药物（I级推荐，A级证据）有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著（I级推荐，A级证据）,二级预防非心源性缺血性脑卒中和TIA的抗栓治疗,不推荐常规应用双重抗血小板药物（I级推荐，A级证据）。但对于有急性冠状动脉疾病（例如不稳定型心绞痛，无Q波心肌梗死）或近期有支架成形术的患者，推荐联合应用氯吡格雷和阿司匹林（I级推荐，A级证据）,二级预防非心源性缺血性脑卒中和TIA的抗栓治疗,（二）

15、抗凝药物在非心源性缺血性脑卒中和TIA二级预防中的应用对于非心源性缺血性脑卒中和TIA患者，不推荐首选口服抗凝药物预防脑卒中和TIA复发（I级推荐，A级证据）非心源性缺血性脑卒中和TIA患者，某些特殊情况下可考虑给予抗凝治疗，如主动脉弓粥样硬化斑块、基底动脉梭形动脉瘤、颈动脉夹层、卵圆孔未闭伴深静脉血栓形成或房间隔瘤等（级推荐，D级证据）,二级预防非心源性缺血性脑卒中和TIA的抗栓治疗,急性脑梗死静脉溶栓的管理和实施,我国脑卒中发病率、死亡率、致残率逐年上升，已成为影响我国居民健康的主要疾病。脑梗死是脑卒中的最常见原因，其急性期静脉溶栓治疗已成为早期最主要的治疗手段。,（一）溶栓治疗的历史与现

16、状,脑梗死是由于脑部血液供血障碍导致脑组织缺血、缺氧性坏死，而出现相应神经功能缺损的临床综合征。因此，使供血障碍的血管再通而恢复缺血脑组织的供血是治疗脑梗死的基础。1981年Astrup首次提出了“缺血性半暗带”概念。此后，许多研究表明，脑动脉闭塞后若在一定时间内使血管再通，血流恢复，则可使梗死面积减小，神经功能得以恢复。若超过一定时间则不能恢复。1995年NINDS试验证实，急性缺血性脑卒中患者发病3 h内静脉给予重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)0.9 mg/kg，可使治疗后的改良Rankin评分和Barthel指数提高1113，提出3 h内的rt-PA静脉溶栓是安全有效的。此研究为急

17、性脑梗死的静脉溶栓治疗奠定了基础。次年，美国食品与药品管理局批准了该药物的临床应用。此后，世界各国相继将急性脑梗死3h内的rt-PA静脉溶栓治疗写入指南(I级推荐，A级证据)。,（一）溶栓治疗的历史与现状,2008年新英格兰杂志发表的ECASS多中心随机双盲对照试验，入组病例为发病34.5 h的急性脑梗死患者，给予rt-PA 0.9 mg/kg静脉溶栓治疗，与未溶栓组比较，溶栓治疗组良好转归比例仍有增加。提示对于3 h时间窗患者，在34.5 h内的补救性溶栓治疗仍安全有效。因此，各国指南已同样也将34.5 h内的rt-PA静脉溶栓作为I级推荐。但即便急性脑梗死溶栓时间窗已延长至发病后4.5 h

18、，目前其溶栓率仍然很低，需进一步强化理念和加强管理，包括院前、急诊和溶栓期的管理等环节。,（二）溶栓前的处理,院前脑卒中处理 应加强公众教育，普及脑卒中识别及应急知识。建议患者在发现疑似脑卒中表现时，首先拨打120急救电话。院前处理的关键是迅速识别疑似脑卒中并尽快送达医院。2013年美国指南建议院前医疗服务提供者应当使用院前脑卒中识别工具，如洛杉矶或辛辛那提院前卒中量表进行脑卒中筛查，院前通知急救中心以便提前做好相关准备、缩短治疗时间。要求把患者快速转运到最近的、能提供溶栓治疗的机构。,（二）溶栓前的处理,若患者突然出现以下症状时应考虑脑卒中的可能：(1)一侧肢体麻木无力；(2)一侧面部麻木或

19、口角唱斜；(3)说话不清或理解语言困难；(4)双眼向一侧凝视；(5)一侧或双眼视力丧失或模糊；(6)眩晕伴呕吐；(7)极少见的严重头痛、呕吐；(8)意识障碍或抽搐。对疑似脑卒中的患者要保持气道通畅、启动心脏监护、建立静脉通道，但要避免降血压、过量静脉输液、非低血糖患者输注含糖液体等。,（二）溶栓前的处理,急诊室处理 接诊后，应迅速采集病史（包括症状开始时间、近期患病史、既往史、近期用药史）及体检，并进行美国国立卫生研究院卒中量表评分，同时下达血分析、血糖、血生化、血凝、心电图、头颅CT平扫等医嘱，建立以医疗、检验、影像等多学科高效协作，缩短获取报告时间及治疗时间。,（二）溶栓前的处理,诊断及鉴

20、别诊断 对于中老年患者，有血管病的危险因素，急性起病，有偏瘫、失语、头晕、黑矇等表现，在头颅CT排除出血后，脑梗死的诊断并不难做出。但临床上表现为脑卒中样发作的疾病并不少见，误诊病例亦不在少数。因此，应与癔症、低血糖、痫性发作(Todds瘫痪)、偏头痛等相鉴别。应结合其病史、定位体征及疾病特点等全面考虑,（二）溶栓前的处理,溶栓的适应证及禁忌证 2013年ASA/AHA早期脑卒中诊断治疗指南对静脉溶栓的选择做如下建议：发病3 h以内适应证：(1)诊断为缺血性脑卒中，有可测的神经功能缺损；(2)在开始治疗之前症状发生3 h；(3)年龄18岁。,（二）溶栓前的处理,发病3 h以内禁忌证：(1)最近

21、3个月内有明显的头部创伤或脑卒中；(2)症状提示蛛网膜下腔出血；(3)最近7 d内有不可压迫部位的动脉穿刺；(4)有颅内出血史；(5)颅内肿瘤、动静脉畸形、动脉瘤；(6)近期颅内或脊髓内手术；(7)高血压收缩压185 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒张压110 mm Hg；(8)活动性内出血；(9)急性出血素质，包括但不限于血小板计数1.5或凝血酶原时间1 5 s。正在使用直接凝血酶抑制剂或直接因子X a抑制剂，敏感的实验室指标升高(如活化凝血酶时间、国际标准化比值、血小板计数和蛇静脉酶凝结时间；凝血酶时间；或适当的因子X a测定)；(11)血糖水平1/3大脑半球)。,（二

22、）溶栓前的处理,发病3 h以内相对禁忌证：最近的研究提示，在某些情况下患者可以接受溶栓治疗，尽管具有以下1个或多个相对禁忌证。当这些相对禁忌证存在时，要仔细权衡静脉rt-PA的风险与获益。(1)神经系统症状轻微或快速自发缓解；(2)痫性发作后遗留神经功能缺损；(3)最近14 d内大手术或严重创伤；(4)最近21 d内胃肠道或尿道出血；(5)最近3个月内心肌梗死。,（二）溶栓前的处理,发病34.5h适应证：(1)诊断为缺血性脑卒中，有可测的神经功能缺损；(2)在开始治疗之前症状发生在34.5 h。发病34.5 h相对禁忌证：(1)年龄80岁；(2)严重脑卒中(美国国立卫生研究院卒中量表评分25分

23、)；(3)口服抗凝剂，无论国际标准化比值数值如何；(4)同时具有糖尿病史和缺血性脑卒中史。从以上可以看出，在3 h时间窗内的静脉溶栓的适应证明显放宽，只要诊断为急性脑卒中且具有可测的神经功能缺损，不论美国国立卫生研究院卒中量表评分上下限，只要年龄18岁，均可进行静脉溶栓治疗。但对34.5 h时间窗的患者，控制标准要严格。,（三）溶栓的实施与管理,仅2010年中国指南提及发病6 h内的缺血性脑卒中患者，如不能使用rt_PA可考虑静脉给予尿激酶外，各国指南仅推荐使用rt PA溶栓，即rt-PA 0.9 mg/kg(最大剂量为90mg)静脉滴注，其中10在最初l min内静脉推注，其余持续l h滴注

24、，用药期间及用药24 h内应严密监护患者。,（三）溶栓的实施与管理,静脉溶栓前后应进行一系列的监护及处理：(1)尽可能将患者收入重症监护病房或卒中单元进行监护；(2)溶栓前应将血压控制在185/105 mm Hg以下，紧急情况下可给予降压药物，如拉贝洛尔或尼卡地平静脉注射，溶栓开始后要定期监测血压，最初2 h内15 min 1次，随后6 h内30 min 1次，以后1次/h，直至24 h，如收缩压180 mm Hg或舒张压100mm Hg，应增加血压监测次数，并给予降压药物；(3)定期进行神经功能评估，第1 h内30 min 1次，以后1次/h，直至24h；(4)如出现严重头痛、高血压、恶心或

25、呕吐，应立即停用溶栓药物并行头颅CT检查；(5)应延迟留置胃管、导尿管及动脉内测压管等；(6)给予抗凝药物、抗血小板药物前应复查头颅CT。,（三）溶栓的实施与管理,并发症的处理 过敏反应 可表现为口周水肿、喉头水肿，严重者可导致气道梗阻，需及时处理。除停用溶栓剂外，可应用抗组胺药物和糖皮质激素，必要时气管插管避免窒息。对于低血压或休克者应快速扩容或抗休克治疗,（三）溶栓的实施与管理,出血性转化 一般指在缺血性脑卒中梗死区内的继发出血。脑梗死出血转化发生率为8.530，其中有症状的为1.55。出血性转化的发生机制可能与闭塞血管再通、再灌注损伤、侧支循环建立等有关。临床证据表明，心源性脑栓塞、大面

26、积脑梗死、占位效应、早期低密度征、年龄70岁、脑白质疏松、脑微出血、高血压、高血糖、应用抗栓药物(尤其是抗凝药物)等会增加出血转化的风险。因此对溶栓患者要严密监护。若发现病情加重或有颅内压增高表现，应立即行头颅CT以排除出血。如有出血，应即刻停止溶栓，可使用维生素K或输注新鲜血浆及血小板。大量出血可考虑血肿穿刺手术。有研究显示，无症状出血转化与无出血转化比较，差异无统计学意义。对需要抗栓治疗的患者，可于出血转化病情稳定后710 d开始抗栓治疗。,（四）溶栓后续治疗,抗血小板治疗 溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24 h后CT显示无出血时开始使用(I级推荐，B级证据)。对不能耐受阿司匹

27、林者，可考虑选用氯毗格雷等抗血小板治疗。,（四）溶栓后续治疗,神经保护剂 理论上钙拮抗剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、神经节苷脂、依达拉奉、胞磷胆碱等神经保护剂可保护脑细胞，提高对缺血、缺氧的耐受性，但疗效尚需更多高质量临床试验进一步证实，此类药物可选择性应用；中成药物和针刺治疗急性脑梗死的疗效尚需进一步证实，建议根据具体情况结合患者意愿决定是否选用。有证据表明，他汀类、丁苯酞、尤瑞克林有脑保护及促进侧支循环开放的作用，应早期应用。,总之，溶栓治疗是急性脑梗死最有效的治疗方法，获得理想疗效的关键是尽早的启动溶栓，缩短入院至用药时间，严格掌握溶栓适应证及禁忌证，及时应对并发症。由于溶栓时间窗的限制，制约了溶栓率的提高。因此，扩大时间窗的溶栓研究也已成为目前急性脑卒中的研究热点，如在多模式CT或多模式磁共振指导下，扩大时间窗的静脉或血管内再通研究。我们期待着有更新的进展，为脑卒中患者带来更好的疗效。,