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1、抗血小板药物及其临床应用,血管内皮损伤后，暴露的胶原和vWF因子可以激活血小板，使血小板脱颗粒，释放出血栓素A2和ADP等血小板激活剂，引起更大范围内的血小板激活，与此同时，ADP作用于血小板后使得血小板表面的糖蛋白b/a受体激活，纤维蛋白结合于b/a受体，与血小板交联，形成血栓,动脉粥样硬化血栓形成：ACS,卒中和PAD的病理基础,不稳定心绞痛,无Q波心梗,Q波心梗,卒中,PAD,共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成,动脉粥样硬化血栓形成事件(心梗,卒中,心血管死亡),斑块破裂,血小板激活、粘附、聚集,血栓形成,目前抗血小板治疗主要包括三类,环氧化酶抑制剂：阿司匹林 ADP受体拮抗剂：氯吡
2、格雷、普拉格雷 替卡格雷、坎格雷洛 血小板糖蛋白b/a受体拮抗剂:替罗非班、依替巴肽 阿昔单抗,抗血小板药物作用机制比较,凝血酶,血栓素A2,5HT,P2Y,12,ADP,ADP,ADP,5HT,血小板活化,P2Y,1,5HT,2A,PAR1,PAR4,致密,颗粒,产生凝血酶,变形,a,IIb,b,3,a,IIb,b,3,纤维蛋白原,a,IIb,b,3,聚集,扩增,颗粒,凝血因子,炎症介质,TP,a,凝血,GPVI,胶原,ATP,ATP,P2X,1,阿司匹林,x,噻氯吡啶氯吡格雷普拉格雷,活性代谢物,x,替格瑞洛 坎格雷洛,GP IIb/IIIa拮抗剂,x,x,Adapted from:Cur
3、r Opin Cardiol 2008,23:302308,理想的抗血小板药物,在体外及体内均有抑制血小扳黏附、聚集和释放的作用;能抑制血小板血栓形成;能延长病理状态下寿命缩短的血小板的生存时间;能延长出血时间但不引起过度出血;口服有效，无明显副作用。,13,阿司匹林,阿司匹林抑制血小板聚集，防止血栓形成,细胞膜磷脂,花生四烯酸,内过氧化物PGG2、PGH2,血小板活化血管收缩平滑肌细胞增生,刺激,环氧化酶,阿司匹林,PGI2,抑制,促进,血管内皮,血小板,TXA2,作用机制,阿司匹林,抑制环氧化酶(COX)，减少血栓素A2(TXA2)形成(但同时抑制前列环素I2生成，不能形成胃黏膜的保护屏障
4、)口服非肠溶制剂10分钟后即可起效(AMI时嚼服)，口服710天达到最大抑制 小剂量就具有抗血小板聚集的作用(300mg,血小板的COX对阿司匹林较其他部位敏感)，中等剂量(0.51.5g,解热镇痛)，大剂量(35g,抗风湿),阿司匹林,常见的不良反应：出血(特别是胃肠道出血），胃肠道刺激症状（肠溶片较少发生）及腹泻、皮疹等。也可引起过敏反应，用皮质激素有效。禁忌/慎用：严重出血如胃肠道出血、泌尿生殖系统出血；活动性消化性溃疡；严重控制不良的高血压；严重过敏反应或不能耐受(表现为哮喘及鼻息肉)等。阿司匹林肠溶片应饭前服用(饭后服用肠溶衣可以在胃内溶解，释放出的药物可以直接刺激胃黏膜),100,
5、mg 阿司匹林/天,100mg,200mg,300mg,400mg,500mg,血小板释放反应（%）,100mg,80,60,40,20,阿司匹林（mg）,阿司匹林在100mg时抑制血小板聚集作用最明显,阿司匹林长期使用最佳剂量100mg,权威指南推荐阿司匹林100mg长期用于心脑血管疾病一级/二级预防,冠状动脉疾病以及动脉粥样硬化性血管疾病的患者均应长期服用阿司匹林100mg/日（75-150mg/日),美国心脏协会,欧洲心脏病协会,欧洲动脉粥样硬化协会,欧洲高血压协会,美国糖尿病协会,美国医师学会,ADP受体拮抗剂,抑制ADP与血小板表面的ADP受体结合引发的血小板糖蛋白b/a受体活化，从
6、而抑制血小板聚集 主要不良反应：皮疹、出血、胃肠道反应、中性粒细胞减少 新型ADP受体拮抗剂正在悄然袭来 口服：氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷 静脉：坎格雷洛 正在临床试验阶段：伊诺格雷、PAR-1抑制剂,氯吡格雷：药代动力学特性,氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)；氯吡格雷对服用时间没有限制(药物本身没有直接的胃肠道刺激作用，只有活性代谢物才能抑制血小板)85%在肠道被脂酶水解灭活，15%在肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用；血浆消除半衰期为8小时，活性代谢物半衰期为30分钟肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度
7、和抗血小板药效与健康人相似,氯吡格雷：药效动力学特性,活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活口服后2小时起效，连续用药3-7天达稳态(聚集率抑制40-60%),停药5天血小板聚集功能恢复负荷量300mg快速起效3小时内达到全面抑制血小板聚集作用女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱,氯吡格雷,2010年3月美国FDA关于波立维安全性警示,波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。常规剂量的波立维在CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降弱代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较
8、正常代谢型患者上升CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略,我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比,CYP2C19多态性是氯吡格雷反应多样性的原因之一我国汉族人中约14的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢，所以不能减低氯吡格雷标准给药剂量,(2),(70),(28),氯吡格雷,75mg*7片/盒 25mg*20片/盒,普拉格雷,Wiviott SD et al NEJM 357:2001,2007,化合物结构并无优势：属第三代噻吩吡啶类抗血小板药；需要在肝脏CYP
9、辅助代谢下，转变生成活性药；与血小板ADP受体结合不可逆TRITON TIMI 38研究：与波立维相比，普拉格雷带来了更强的抗血小板疗效，同时也带来了更高的出血风险在一些特定人群如高龄（75岁）、低体重（60kg）和既往有脑卒中/TIA的患者，普拉格雷并不能带来临床净获益,替卡格雷,药理学特性：非噻吩吡啶类新一代抗血小板药物本身即活性化合物，无需CYP代谢，直接抑制P2Y12受体，快速起效，与P2Y12受体结合为可逆性疗效的优势：PLATO研究结果表明替卡格雷降低ACS患者主要终点事件率优于氯吡格雷，且出血风险二者相当不可忽视的副作用：PLATO研究发现明显高于氯吡格雷呼吸困难、心动过缓、高尿
10、酸血症、非CABG相关的大出血争议仍存：出血定义的划分、入排标准的限定？真实世界中出血比例更高？b.i.d的服药方式，患者依从性？,ADP受体拮抗剂,坎格雷洛,第一个静脉可逆P2Y12受体抑制剂不依赖CYP3A4代谢，作用迅速，半衰期35分钟，20分钟后作用完全消失，60分钟内血小板功能可完全恢复静脉制剂，可随时开始或停止，特别适于导管室急诊使用，同时对极重并可能紧急接受CABG的患者极为有用,血小板糖蛋白b/a受体拮抗剂,阻断血小板聚集的最后通路，是目前最强的抗血小板药物。阿昔单抗：单克隆抗体，呈量效依赖地封闭GPb/a受体，停药2448小时后血小板聚集功能逐渐恢复正常 依替巴肽：环状七肽，
11、是GPb/a受体竞争性拮抗剂，停药48小时内血小板聚集功能恢复正常 替罗非班：小分子非肽类酪氨酸衍生物，与依替巴肽特性相似，唯一在国内上市的此类药品,血小板糖蛋白b/a受体拮抗剂,应用：NSTE-ACS:对已接受ASA和1种噻吩吡啶类药物并准备行PCI的高危患者(例如cTn增高、糖尿病、sT段明显压低)，而出血风险较小时，可考虑术前静脉给予血小板GP IIba受体抑制剂STEMI:有争议，可选择性用于血栓负荷重的患者和噻吩吡啶类药物未给予适当负荷量的患者,对血小板抑制的可逆性,%血小板聚集率,100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,36,依替巴肽,替罗非班,阿昔单抗
12、,停用药物,小时,三种静脉GPb/a受体抑制剂的比较,Scarborough RM,et al.Circulation.1999;100:437-444.,替罗非班,50ml：12.5mg/瓶 5mg/瓶,替罗非班主要药代动力学的相关参数,半衰期:约为2小时 达峰时间:静注后30分钟90%以上的血小板被抑制*静注时，替罗非班对离体血小板聚集的抑制剂量和浓度成正比以推荐剂量静注给药，在5min起效，30min后可达高于90抑制率停止使用替罗非班，血小板的聚集功能恢复，替罗非班对血小板聚集的抑制是可逆的消除途径：65%肾脏排泄（大部分原型）25%粪便排泄（大部分原型）本药在体内很少代谢。,替罗非班
13、适应症,与肝素联用，适用于不稳定心绞痛或非Q波心肌梗塞病人，预防心脏缺血事件。同时也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。,替罗非班临床药理学,特定人群的血浆清除率性别：男性与女性相似老年人：65岁老年人下降19%26%种族：无区别肝功能不全：轻中度肝功能不全无显著差异肾功能不全：严重肾功能不全（肌酐清除率30ml/分），包括需要血液透析的病人，显著下降50%血液透析的病人要慎用,替罗非班不良反应,与药物相关的最常见的不良事件是出血通常是渗出和轻度渗出严重出血罕见但有报道：颅内出血、腹膜后出血、心包积血、肺出血和脊柱硬膜外出
14、血与药物相关的非出血性不良发应有恶心、发热、头痛过敏反应,替罗非班禁忌症,已知的对产品中的任何成分过敏的患者；活跃的内出血或30天前有出血史；颅内出血史，颅内肿瘤，动静脉畸形或动脉瘤；30天内有中风史或任何出血性中风史；前一个月内有大的手术过程或严重的物理创伤；用替罗非班前出现血小板减少症；严重的高血压（收缩压大于180mmHg和/或舒张压大于110mmHg）；同时使用其它静注的GPIIb/IIIa抑制剂；急性心包炎。,小剂量阿司匹林用于心血管疾病一级预防,在心血管高危患者中抗血小板药物阿司匹林长期治疗能够使严重血管事件发生率降低约1/4，非死亡心梗降低1/3，非致死性卒中降低1/4 一般推荐
15、在Framingham评分中10年心血管风险10%的患者中应用，获益将大于风险：(1)患有高血压但血压控制在15090 mnl Hg以下，同时有下列情况之一者：年龄在50岁以上具有靶器官损害糖尿病。(2)患有2型糖尿病，40岁以上，同时有心血管危险因素(如：家族史吸烟高血压超重与肥胖白蛋白尿血脂异常者)(3)10年缺血性心血管病风险10的人群或合并下述三项及以上危险因素者：血脂紊乱吸烟肥胖50岁家族史(男55岁、女65岁)。,一级预防对象(无心脑血管疾病),肥胖,家族史,高血脂,吸烟,糖尿病,高血压,缺乏运动,高龄,二级预防,定义：指对已经发生冠心病和其它动脉粥样硬化性血管疾病的患者早发现、早
16、诊断、早治疗，目的是改善症状、防止病情进展、改善预后，降低病死病残率，同时防止疾病的复发。心血管疾病二级预防的主要措施有两个：一个是寻找和控制危险因素；另一个是可靠持续的药物治疗。,二级预防,NSTE-ACS出院后1年内再住院率高达20%，大于40岁患者的病死率约为20%对患者进行严格的健康教育(包括生活方式治疗)和二级预防至关重要 无禁忌证时，所有患者均应用阿司匹林 75150 mg/d。如过敏或胃肠道严重不适而不能耐受且无禁忌证时，使用氯吡格雷75mg/d。氯吡格雷不能耐受或有明确抵抗证据者，用替卡格雷或普拉格雷作为替代。,PCI术后的双联抗血小板治疗,术后阿司匹林100 mg/d长期维持
17、。接受BMS的患者术后合用氯吡格雷的双联抗血小板药物治疗至少1个月，最好持续应用12个月。置入DES的患者双联抗血小板治疗至少12个月。对ACS患者，无论置入BMS或DES，双联抗血小板药物治疗至少持续应用12个月,阿司匹林治疗建议(一),NSTE-ACS所有患者，应尽早给予阿司匹林，负荷剂量150300mg，维持剂量为75100mg,长期治疗ACS患者拟行CABG术前不建议停药STEMI患者无论是否接受纤溶治疗，初诊时阿司匹林150300mg嚼服，随后每天75150mg长期治疗,阿司匹林治疗建议(二),有出血危险因素的患者，选择较低剂量阿司匹林(75mg-100mg/天)不能耐受或禁忌使用阿
18、司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡格雷75mg/d替代因胃肠道出血而使用氯吡格雷替代阿司匹林时，应同时给质子泵抑制剂,氯吡格雷治疗建议(一),NSTE-ACS患者,不准备进行早期（5天内）诊断性冠脉造影或CABG术者，所有患者立即给予氯吡格雷负荷剂量300mg，继之75mg/天。除非有出血的高风险，应持续应用12个月STEMI患者,无论是否采用纤溶治疗，应给予首剂负荷剂量300mg（75岁以上和出血高危的患者不用负荷剂量）,继之75mg/天，应至少持续两周14天，可考虑长期治疗，如1年,氯吡格雷治疗建议(二),服用氯吡格雷患者，拟行择期CABG术患者，建议术前停用氯吡格雷至少5天，最好7天，除非
19、血运重建紧急程度大于出血危险如果患者有长期抗凝治疗的适应证：如慢性房颤和房扑，左心室血栓，应用华法林使INR控制在2-3，但此时联合应用阿司匹林和/或氯吡格雷会增加出血风险，应该严密监测。将INR调整在2-2.5，阿司匹林剂量建议为75mg，氯吡格雷剂量为75mg,GPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗建议,中高危NSTE-ACS患者(尤其TnT、ST或糖尿病)，可在氯吡格雷+ASA基础上，加用GPIIb/IIIa拮抗剂不建议STEMI患者溶栓时联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂，尤其是年龄大于75岁的患者GPIIb/IIIa拮抗剂应在抗凝治疗基础上应用出血危险较高患者慎用或禁忌；若应用GPI
20、Ib/IIIa受体拮抗剂，应监测血红蛋白和血小板计数,抗血小板药物消化道不良反应的认识,表现：恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等，服药后12个月内为消化道损伤的高发阶段，3个月达高峰 机制 阿司匹林：1.直接刺激作用；2.抑制COX导致前列腺素(PG)生成减少，前列腺素对胃黏膜有保护作用 氯吡格雷：不致溃疡，但阻碍已受损消化道黏膜的愈合 危险因素(1)消化道疾病病史(消化道溃疡或溃疡并发症史)；(2)年龄大于65岁；(3)同时服用皮质类固醇者；(4)同时服用其他抗凝药或非类固醇抗炎药者；(5)存在其他严重疾病等。,处理办法,幽门螺杆菌的筛查与治疗 预防性应用质子泵抑制剂(首选，优于
21、米索前列醇等黏膜保护剂和H2受体拮抗剂）合理联合应用抗栓药物（最低有效剂量，即阿司匹林75100 mg，氯吡格雷75 mgd，INR目标值在20左右等）长期抗血小板治疗的患者可以每13个月定期检查便潜血，这是简单、经济而又有效的方法。,处理办法,仅表现为消化不良的症状，可不停用抗血小板药物而给予抑酸药和胃黏膜保护剂 如果发生严重出血，对于心脑血管事件高危患者，建议不停用阿司匹林，而氯吡格雷至少停用5 d。但是对于ACS、植入裸金属支架1个月内、药物涂层支架6个月内的患者，建议继续双重抗血小板治疗。严重出血威胁生命时可能需要停用所有的抗凝和抗血小板药物,处理办法,换用新型的噻吩吡啶类抗血小板药物
22、(普拉格雷，替卡格雷，受药物代谢影响小)增加噻吩吡啶类药物的剂量(如氯吡格雷600mg负荷，150mg维持)联用其他抗血小板药物，如GPb/a受体拮抗剂 三联抗血小板治疗(加用西洛他唑,50100mg,bid）戒烟、体育锻炼和有效的血糖控制可能会改善氯吡格雷抵抗。不主张常规基于血小板功能测定增加氯吡格雷维持量；对选择性氯吡格雷低反应的NSTE-ACS(或PCI后)患者可考虑行CYP2C19功能丧失变异的基因测定,提高依从性是重中之重,国内的各种研究提示，行PCI术后，患者服用双联抗血小板治疗的依从性仅为60%90%停药可引起反跳性的血小板反应性升高，出现高凝状态 药品不良反应、患者的用药知识、对冠心病的了解及医师指导等因素是影响患者用药依从性的主要因素,
