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1、癫痫持续状态的诊治进展,癫痫持续状态(status epilepticus，SE)是指持续频繁的癫痫发作形成了一个固定的癫痫状态癫痫持续状态(尤其是惊厥性癫痫持续状态)是儿童急重症，具有较高的致死率和致残率,本病若不及时治疗，可因生命功能衰竭而死亡或造成持久性脑损害后遗症儿科医生应及早准确做出合理的临床决策，从而最终改善此症的预后,讲座内容,一、癫痫持续状态的定义,一、癫痫持续状态的定义（status epilepticus，SE）,传统的定义：指癫痫连续多次发作，两次发作间期病人意识不恢复，或一次癫痫发作持续时间超过30分钟以上者,现代SE概念Smith等认为惊厥持续5分钟或指癫痫连续多次发
2、作，两次发作间期病人意识不恢复Scott等认为以急诊治疗为目的应为惊厥持续5分钟以上；以病理生理学、流行病学和预后为目的惊厥应持续至少20分钟Pellock认为以引起癫痫发作的神经元持续活动，神经功能在持续或反复发作期间不能恢复达30分钟,目前临床上对SE的时间窗的规定多种，如5,20,30分钟30分钟是最常用的时间窗标准Meldrum发现1次癫痫发作超过30分钟即出现不可逆的神经元损伤Theodore,Shinnar的临床研究显示已经发生5分钟以上的全面强直阵挛发作，几乎不可能立即终止,Meldrum.BS et al.Arch Neurology,1973;28:1-9;Theodore,
3、WH,et al.Neurology.1994;4:1403-1407;Shinnar,S,et al.Neuruology.2001;49:659-664,有学者认为可以把SE分为三个阶段,第一阶段,称作早期癫痫持续状态(impending or early stage of statusepilepticus)表现为全面性惊厥性发作持续超过5分钟非惊厥性发作或部分性发作持续超过15分钟5分钟30分钟内两次发作间歇期意识未完全恢复者,此期绝大多数发作不能自行缓解需紧急治疗以阻止其演变成完全的癫痫持续状态,第二阶段,称作已建立(完全)的癫痫持续状态(established or full st
4、atu epilepticus)表现为发作持续30分钟以上或连续发作间歇期意识不能完全恢复者,难治的SE（RSE）：开始治疗以后惊厥仍持续60-90分钟，并对一线抗SE药物如安定、氯硝安定、及二线抗SE药物苯巴比妥和苯妥英钠耐药者称为难治性SE,第三阶段,二、癫痫持续状态的流行病学,癫痫持续状态的流行病学,癫痫持续状态（SE）神经科常见严重急症之一 占癫痫患者的2.6%-6.0%,癫痫持续状态流行病学调查,每年有3.66.6/100000人发生全面性惊厥持续状态（GCSE）每年有2.67.8/100000人发生非惊厥性癫痫持续状态（NCSE）各地区关于SE的死亡率文献报道不一，死亡率从3.45
5、39%不等（Coeytaux；Koubeiss；Legriel；Murthy）,Coeytaux A et al.Neurology.2000;55(5):693-697；Koubeissi M et al.Neurology.2007;69(9):886-893；Legriel S et al.Intensive Care Med.2008;34(3):476-80.Murthy JM et al.Epilepsia.2007;48(12):2217-2223.,癫痫持续状态在新生儿和婴幼儿发病率较高37发生在1岁以内73发生在3岁以内85发生在5岁以内有时癫痫持续状态又是癫痫的首发症状,S
6、E的死亡率SE患者死亡率在3.4539%约1%-2%癫痫患者直接死于SE生存者中48%出现精神发育迟滞37%有神经功能缺损，其中9%神经功能缺损直接来源于SE,死亡率与患者年龄和发作持续时间有关,三、癫痫持续状态分类,1.惊厥性SE（Convulsive statu epilepticus，CSE）新的SE诊断标准 成人及儿童（5岁）全身性惊厥发作持续超过5分钟，或2次以上发作且发作间期意识不能恢复者，称为全身性惊厥性SE（GCSE）,全面性惊厥性癫痫持续状态(Generalized convulsive status epilepticus，GCSE)是最严重的一种癫痫持续状态，可以是部分性
7、发作或全面性发作起源,2.非惊厥性SE（(Nonconvulsive status epileptiNCSE）持续发作的意识模糊状态和行为改变伴相应EEG异常超过半小时，无惊厥现象；或反复发作上述症状而间期意识和EEG未恢复正常，超过半小时者，称为NCSE,非惊厥性SE根据临床特点及EEG改变分为 失神性持续状态（AS）精神运动性（复杂部分性）持续状态（CPS）,3.癫痫性电持续状态,清醒一睡眠期电持续状态睡眠期电持续状态,4.难治性癫痫持续状态(Refractory Status Epilepticus，RSE)开始治疗以后惊厥仍持续60-90分钟，并对一线抗SE药物如安定、氯硝安定、及二线
8、抗SE药物苯巴比妥和苯妥英钠耐药者称为难治性SE此症预后更差,四、癫痫持续状态的病因,1长期服用抗惊厥药物时突然停药 是引起癫痫持续状态最常见的原因2感染:包括颅内感染(脑炎、脑膜炎)及颅外感染。颅外感染引起的高热惊厥一般发作时间短暂，但也可发生高热惊厥持续状态，与癫痫持续状态相似,3缺氧性疾病 如窒息，呼吸循环系统疾病，一氧化碳中毒等 4代谢紊乱 低血糖、低血钙、低血镁、水中毒、高钠血症等,5脑血管病和头部外伤 颅内出血、急慢性硬膜下血肿、蛛网膜下腔出血、颅内血管栓塞等6脑进行性或非进行性疾病 脑肿瘤、变性疾患、畸形等,7中毒 中毒药物、食物、重金属中毒 8寄生虫 脑囊虫等,在6个月以下的婴
9、儿癫痫持续状态主要是由脑的器质性病变和代谢紊乱所引起,五、癫痫持续状态的临床表现,1强直阵挛性癫痫持续状态 又称大发作持续状态强直阵挛性发作连续反复出现间歇期意识不恢复常有瞳孔散大，对光反射消失，角膜反射消失出现病理反射,患儿意识障碍程度与强直阵挛发作所致脑缺氧、脑水肿有关每次发作又可引起大脑缺氧、充血、水肿多次反复发作后，则造成严重脑缺氧和脑水肿而脑缺氧和脑水肿又可产生全身性强直阵挛发作，形成恶性循环,2半侧性癫痫持续状态 表现为半侧肢体抽搐，这一类型癫痫持续状态主要见于小儿常见于新生儿或小婴儿虽为半侧发作，但定位意义不大可由于代谢紊乱(如低血钙、低血镁、低血糖等)或缺氧所引起有时表现为左右
10、交替性发作,发作开始时双眼共同偏视一侧眼睑和面肌抽搐同侧上肢和下肢呈阵挛性抽动发作持续时间长短不等，平均一小时左右，间歇期数秒至数十分钟，有时更长些。,在发作间歇期常有神经系统异常体征惊厥一侧的肢体可有偏瘫和病理反射。偏瘫程度轻重不等，常为暂时性瘫痪，称为“Todd氏瘫痪”若有脑器质性病变时，可出现永久性偏瘫,3限局性运动性癫痫持续状态 发作时抽动常见于面部，如眼睑、口角之抽搐；也可见于拇指、其他手指、前臂或下肢。抽动持续数小时、数日、数周或数月。发作时意识不丧失，发作后一般不伴麻痹此发作又称为“持续性部分性癫痫(epilepsia par-tialis continua)”,多由于大脑皮层中
11、央区的限局性病灶所引起常常是病毒性脑炎、生化代谢异常所致的脑病所致也有些患儿限局性运动性癫痫泛化，继发成全身性强直阵挛发作持续状态,4失神癫痫持续状态 多见于10岁以内原有癫痫的小儿。失神发作频频出现，呈持续性意识障碍，但意识并未完全丧失发作持续时间长短不一，由数小时、数日甚至数月不等半数病例在数小时内缓解,典型的失神发作持续状态发作时脑电图呈持续性双侧同步性、对称性3次秒棘慢波短者持续数分钟，长者持续数日,5精神运动性癫痫持续状态 又称颞叶癫痫持续状态，可表现为长时间持续性的自动症及精神错乱状态有时与失神癫痫持续状态很相似，须依靠病史和脑电图特点来鉴别,失神癫痫的脑电图异常放电从开始就表现为
12、双侧发作性放电而精神运动性癫痫的脑电图先由一侧颞叶开始，然后向对侧扩散，成为继发性双侧放电,6新生儿癫痫持续状态 新生儿期癫痫持续状态较常见，其临床多不典型，常表现为“轻微”抽动、呼吸暂停、肢体强直发作形式易变，不定形，常常从某一肢体抽动转到另一肢体抽动很少有典型的强直阵挛发作或整个半身的抽搐发作,根据临床发作特点及脑电图检查，诊断癫痫持续状态并不困难需要注意的是，癫痫持续状态不一定都是肌肉抽动的发作形式，也可表现为意识和精神紊乱的发作形式脑电图检查对后一类发作的诊断起着重要作用在发作时脑电图表现为癫痫性放电，即棘波、棘慢波、多棘慢波、阵发性慢活动等,对每个癫痫持续状态的患儿都要尽量做出病因诊
13、断，寻找原发病和脑的限局性病灶 实验室检查除一般血、尿、便常规及血生化检查外，应进行脑脊液检查,磁共振可反映脑结构有无异常必要时还可做单光子发射扫描(SPECT)检查，SPECT可反映脑局部血流量情况,六、癫痫持续状态的治疗,尽早开始止惊治疗研究表明如果惊厥发作持续超过5分钟10分钟，没有适当的止惊治疗很难自行缓解发作时间30分钟，脑会丧失系统性自动调节能力，并向过度兴奋转移发作时间越长，越难于控制，会增加产生永久性脑损伤的几率,癫痫持续状态应做为急症处理。若不及时控制可造成脑的不可逆损害，甚至危及患儿生命应争取在发作后12小时内控制发作强调程序化治疗,应该在惊厥超过5分钟后即按照惊厥性癫痫持
14、续状态（CSE）开始处理大于3O分钟而且两种止惊药未能控制者就按照难治性癫痫持续状态（RSE）治疗方案进性,治疗原则,尽早开始止惊治疗止惊治疗足够强控制CSE惊厥发作的治疗时间足够长序贯维持治疗综合治疗,治疗原则1、选用强有力的抗惊厥药物，及时控制发作；2、维持生命功能，预防和控制并发症，应特别注意处理脑水肿、酸中毒、呼吸循环衰竭、高热等；3、积极寻找病因，控制原发病；4、发作停止后，应进行长期抗癫痫治疗强调程序化治疗,SE的治疗,SE急诊处理原则1.药物治疗选用强有力见效快作用时间长能保持有效血浓度对呼吸循环抑制作用最小，不影响病人觉醒，足量的抗惊厥药物及时控制发作,最好是在床旁脑电图监测下
15、，治疗到直至EEG连续监测中完全没有痫样放电,2.维持生命功能预防和控制并发症对脑水肿、代谢性或呼吸性酸中毒、呼吸衰竭、高热等3.找出病因在紧急处理SE的同时，应注意积极寻找引起SE的原因，特别是症状性癫痫患者，及时找出病因，针对病因治疗，是控制和防止SE的根本措施,4.维持剂量在SE终止后，应给予维持剂量，进行长期的抗癫痫治疗SE一旦控制，静脉止惊治疗应该维持至完全无发作，脑电图背景抑制足够时间(至少12小时24小时)后再移行至后续药物治疗，这样对于减少复发很关键,序贯维持治疗：在撤除强有力静脉止惊治疗以前应该给与有效的维持治疗药物而且静脉用药应该逐渐减停(一般要求减停过程24小时)，这对于
16、预防复发非常关键,抗惊厥药物,1苯二氮卓类（一线用药）地西泮 是治疗各型癫痫持续状态的首选药物优点是作用快，静脉注射后13分钟即可生效，有时在注射后数秒钟就能停止惊厥,地西泮静脉注射剂量每次02505mgkg10岁以内小儿一次用量也可按每岁1mg计算（最大不得超过10mg）幼儿一次不得超过5mg婴儿不超过2mg,安定原药液可不经稀释，直接缓慢静脉注射，速度每分钟1mg因药量较小，不易保证缓慢注射，也可将原药液稀释后注射用任何溶液(注射用水、O9盐水、5葡萄糖液等)稀释均产生混浊，但不影响使用注射过程中如惊厥已控制，剩余药液不必继续注入,如惊厥控制后再次发作在第一次注射安定后20分钟可重复应用一
17、次,应用安定时应密切观察呼吸、心率、血压曾用过苯巴比妥或水合氯醛等药物时，更要注意呼吸抑制的发生,2劳拉西泮(lorazepam)（氯羟安定，国外首选）本药作用快，静脉给药后数秒钟即达脑内，对各种类型持续状态均有效，很少有呼吸抑制。作用可持续2448小时，偶尔有呕吐、幻觉等副作用,劳拉西泮（氯羟安定）脂溶性较小起效快作用时间较长疗效优于安定 国外作为首选,用量：每次00501mgkg，最大一次量不超过4mg静脉注射15分钟后若仍有发作可再用一次,3.咪达唑仑(midazolam)又称咪唑安定新型的水溶性安定类药物，水溶液稳定，可溶于生理盐水或葡萄糖溶液刺激性小，可用于肌肉注射吸收迅速，起效快，
18、1-5分钟内出现药理学效应，5-15分钟出现抗癫痫作用。半衰期短，仅40余分钟，苏醒快，4小时后完全清醒,代谢迅速，代谢产物无活性，作用时间短对呼吸系统和心血管系统的抑制作用弱于传统的抗癫药，无严重副作用,咪达唑仑本药可被09盐水及葡萄糖液溶解，可静脉或肌肉注射静脉注射每次00502mg,kg肌肉注射每次02mgkg最大一次量不超过10mg每次作用持续15小时,在中枢神经系统作用时间较长，难治性SE：给药方法为首剂0.15-0.2mg/kg静脉注射后，以0.06-0.60mg/kg/h或 0.05-0.4mg/kg/h)维持静脉点滴，直至病情稳定新生儿可持续静脉滴注0.1-0.4mg/kg/h
19、，连续治疗1-3天有人建议对SE初始治疗失败或发作持续时间超过60分钟的患者宜首选咪达唑仑,首剂015mg,kg，每15分钟递增1次直到抽搐停止,5氯硝基安定 本药是较好的广谱治疗癫痫持续状态药物，一般用量一次14mg，不超过10mg，静脉或肌肉注射（0.050.1mgkg）注射后可使脑电图的癫痫放电立即停止,应用苯二氮卓类药物应注意地西泮和劳拉西泮肌注吸收缓慢且不恒定，故不宜肌注 咪达唑仑肌注0.2mg/kg与静脉注射安定的疗效相当，故对无静脉通道者可选用,一般用量1-4mg，缓慢静注（12小时可重复1次，以后每日1次，23天）大多病例均可在数分钟内获得良好效果用药后10-120min达最高
20、血浓度为18.4-40.5 g/L（有效血浓度为18 g/L）本药在应用后可有肌无力，嗜睡，对呼吸、心脏抑制作用比安定强。要注意呼吸和循环的改变。,有呼吸抑制作用，特别与苯巴比妥钠或水合氯醛联用时，一旦发生应立即停止注射安定快速静注有降压作用,能促进呼吸道分泌物增多因此应用苯二氮卓类时一定要密切观察呼吸、心率、血压，注意翻身和吸痰等,如果第一次苯二氮卓类治疗无效，可以在10分钟后再用一次同样剂量，目前研究认为第一次使用的止惊率大约70 86%，而第二次使用的止惊率只有167%，因此原则上不再进行第三次苯二氮卓类给药需要注意的是如果患者在院外已经用过一次苯二氮卓类，入院后只再用一次苯二氮卓类，不
21、行就转入重症监护病房按照RSE进行治疗，因为再次重复疗效很差，有可能延误抢救时机,专家经验,联合用药问题 由于安定类作用时间短，需同时联用苯妥英或苯巴比妥等长效抗癫痫药物以防止癫痫复发,二线用药苯妥英钠 本药脂溶性较强，静脉给药后15分钟即可在脑内达高峰浓度由于苯妥英钠7095与蛋白结合，只有10具有抗惊厥作用，所以需用较大剂量一次苯妥英钠负荷量为1520mgkg溶于09盐水中静脉滴注，注入速度每分钟1mgkg12小时后给维持量，按每天5mgkg计算。每24小时给维持量1次。,用生理盐水或注射液稀释成5%溶液，作缓慢静脉滴注，其速度不快于50mg/min 应用苯妥英钠负荷量时，需注意注射速度不
22、宜过快由于苯妥英钠的毒副作用与静滴速度有关，注射太快可使血压下降、呼吸减慢、心率变慢，甚至心跳停止注射时最好有心电图监护,此外，苯妥英钠与葡萄糖液相混时，可能形成沉淀，故应使用09盐水稀释药物 苯妥英钠的优点是对GCSE效果较好，且无镇静副作用，不影响意识，取代苯巴比妥钠苯妥英钠国内静脉用无药可用苯巴比妥钠,苯巴比妥 用其钠盐每次5一l0mgkg，肌肉注射但本药作用较慢，注入后2060分钟才能在脑内达到药物浓度的高峰，所以不能立即使发作停止，在安定等药控制发作以后，可作为长效药物使用。,采用苯巴比妥负荷量治疗频繁的惊厥发作，取得较好效果负荷量按1520mgkg计算，分两次肌肉注射，两次中间间隔
23、24小时24小时后给维持量，每天35mgkg 注射苯巴比妥负荷量时，要密切注意呼吸抑制的发生，应准备好气管插管和人工呼吸机,或0.2-0.4g用生理盐水稀释后，以每分钟30mg的速度静注一般静注后30min后脑内药物浓度达最高，且维持时间较长,苯巴比妥大剂量苯巴比妥可治疗儿童难治性SE，即每次5-20mg/kg，静注，30-60min分钟一次，日最大剂量为30-120mg/kg（平均60mg/kg），其血浓度为70-344mg/L（平均114mg/L）SE控制后，以每日10mg/kg维持数日后逐渐停药,本药对脑缺氧、脑水肿有保护作用，但肝肾功能不全者慎用，大剂量多次注射也可干扰病人的觉醒单用有
24、效率为82%，而联合苯二氮卓类发生呼吸抑制、低血压等副反应的机率增加，限制了使用,7.丙戊酸是一种广谱抗癫痫药物，静脉注射耐受性好，无呼吸抑制及降压副作用,德巴金注射液（通用名：丙戊酸钠）缓慢静脉注射，15 mg/kg/次，于3-5 min静脉注射（或20mg/min），可以迅速达到75 mg/L的血浓度，静脉注射完毕后立即给予德巴金注射液微泵泵入，1mg/kg/h。用到发作停止，时间不超过3天同时血药浓度监测停止静脉滴注后即给予口服丙戊酸（德巴金）,妥泰,由于其具有较强的抗痫作用没有严重急性全身不良反应(如肝肾损害、血液系统损害等)口服生物利用度高，肝脏首过效应小与其他药相互作用少等特点近来
25、逐渐有治疗RSE成功的小数量病例报道,采用鼻饲给药分为两种加量方法,负荷量法：,首剂10mgkg第二天再用1天10mgkg日以上分两次服随之以5mgkgd，分2次维持治疗,快加量法：,第1天2mgkgd，第2天5mgkgd，以后每天加量5mgkgd直至控制或最大量达到25mgkgd或者出现明显不良反应,发作停止后1月开始逐渐减量，在1月内减到10mgkgd，维持治疗由于都是小量病人的初步临床观察，其疗效和安全性尚需进一步随机对照研究,左乙拉西坦,由于良好的药物代谢学特点、起效快以及很高的安全性，目前也开始试用于癫痫持续状态的治疗2007年静脉制剂的出现，更增加了其治疗SE的应用价值。用法是首剂
26、20mgkg(单剂最大量3克)，,静脉推注，速度5mgkgmin，随后以20mgkg30mgkg维持可采用鼻饲，剂量为首剂20mgkg，无效可在12小时后再用20mgkg，最大剂量不超过3000mgd由于缺乏设计良好的临床研究，其疗效和安全性尚需进一步验证,8副醛 本药抗惊厥作用较强，疗效较好且安全，发生呼吸抑制者较少。但本药由呼吸道排出，有刺激性，婴儿和有肺炎时慎用,肌内注射剂量每次02mlkg，或每岁1ml，一次不超过5ml也可灌肠肛门给药，按每次0304mlkg计算，最大量8ml，用花生油稀释后灌肠最好在肠内保留2030分钟，以求完全吸收，必要时1小时后可重复一次,本药与塑料管可以发生反
27、应并产生毒性物质，所以不宜用塑料管或一次性注射器注射,9硫喷妥钠 属于快速作用的巴比妥类药物，在其他药物无效时可以试用可肌注或静脉缓慢注射由于此药有引起中枢性麻痹的副作用，所以要慎用,用时要先准备好气管插管及人工呼吸机首剂3mg5mgkg静脉缓慢推注，然后持续静脉输注3mg5mgkgh将硫喷妥钠025g用l0ml注射用水稀释，按每分钟05mgkg的速度缓慢静脉注射惊厥停止后不再继续推入药液最大剂量每次5mgkg,10水合氯醛可作为治疗SE的辅助用药儿童每次0.5mlkg（50mg/kg）加生理盐水，稀释至3%保留灌肠,(二)维持生命功能，预防并发症,对于癫痫持续状态的小儿要采取严密的监护措施，
28、维持正常呼吸、循环、血压、体温避免发生缺氧缺血性脑损伤要保持呼吸道通畅，吸氧,由于患儿多处于昏迷状态，故应静脉输液以维持水电解质平衡供给足够的热量。开始时输液量限制在每天10001200mLm2体表面积,监护出入量体温上升较快时，要进行物理降温、擦浴、或用亚冬眠疗法维持正常呼吸、脉搏、血压和体温避免低血糖所引起的不良后果。可静脉注入葡萄糖，使血糖维持在84mmolL(150mg)左右,在癫痫持续状态时常发生脑水肿继发性颅内压增高，可应用地塞米松及甘露醇等脱水药防止多系统损害：如心肌损害、肾功能衰竭、急性肺水肿及肺部感染,(三)寻找病因。进行病因治疗,原来已有癫痫的患儿，发生癫痫持续状态最常见的原因是突然停用抗癫痫药物也可能由于感染、中毒、严重应激反应、睡眠不足等诱因引起应找出原因给予对症治疗,对于原来没有癫痫病史的患儿，应根据病史、体检及实验室检查寻找原因也有部分癫痫患儿，第一次发作的形式就是癫痫持续状态,(四)长期应用抗惊厥药,对于所有癫痫持续状态的患儿，不论原来是否有癫痫史，在本次发作控制以后，都应给予抗癫痫药在原发病(如感染、高热)尚未完全消退以前，用量宜稍大，数日后改用维持量，以避免在近期内癫痫复发常规给予抗癫痫药物治疗2年以上,
