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1、神经系统退行性疾病,神经系统概述,神经系统（nervous system）是机体内起主导作用的系统。包括中枢神经和周围神经两部分。中枢神经系统（central nervous system）神经系统的主要部分。其位置常在动物体的中轴，由明显的脑神经节、神经索或脑和脊髓以及它们之间的连接成分组成。在中枢神经系统内大量神经细胞聚集在一起，有机地构成网络或回路。中枢神经系统是接受全身各处的传入信息，经它整合加工后成为协调的运动性传出，或者储存在中枢神经系统内成为学习、记忆的神经基础。,周围神经系统 与脑和脊髓相连的神经是神经系统的周围部分，叫做周围神经系统。周围神经分脑神经、脊神经。脑神经是指与脑直
2、接联系的周围神经，共12对，分类三类：一是感觉性的，包括第、对；二是运动性的，包括第、对；三是混合性的，包括、对。,神经系统退行性疾病概述神经退行性疾病(Neurodegenerative disease)是一大脑和脊髓的细胞神经元丧失的疾病状态。大脑和脊髓由神经元组成，神经元有不同的功能，如控制运动，处理感觉信息，并作出决策。大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的，所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转的。神经退行性疾病是由神经元或其髓鞘的丧失所致,随着时间的推移而恶化，以导致功能障碍。,神经退行性疾按表型分为两组：一类影响运动，如小脑性共济失调。一类影响记忆以及相关的痴呆症。具体介绍：帕金森氏病
3、帕金森氏病（Parkinson disease,PD)或震颤麻痹是中老年常见的神经系统变性疾病，以黑质多巴胺（DA）能神经元变性缺失和路易小体形成为特征。临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常等。病因：,遗传 环境因素年龄老化病理：主要病理改变是含色素神经元变性丢失，黑质致密部DA能神经元尤著，出现临床症状时此处DA能神经元丢失50%以上，症状明显时丢失的更严重，残留神经元胞浆中出现嗜酸性包涵体路易小体，含-突触核蛋白和泛素。类似改变也可见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，但程度较轻。,临床表现静止性震颤 肌强直运动迟缓姿态步态异常其他症状：包括持续眨眼反应，眼睑阵挛或眼睑痉挛治疗
4、药物治疗：如应用抗胆碱能药，金刚烷胺类药，左旋多巴及复方左旋多巴等。外科治疗：苍白球或丘脑底核毁损或切除术；,脑深部电刺激（DBS）；细胞移植术。例文1GDNF在帕金森病小鼠的表达及丙戊酸盐对其影响的研究目的观察帕金森病小鼠胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)含量的变化及丙戊酸盐(valproate,VPA)对GDNF表达的影响。方法采用C57BL小鼠MPTP法建立帕金森病模型,通过原位杂交方法观察GDNF表达,对检测部位恒定视野内GDNF阳性细胞进行灰度扫描。结果与盐水对照组相比,模型组、模型给药组和单独给药组小鼠纹状体、海马、皮质GDNF表达均增强(P0.05)。结论帕金森病小鼠神经元内G
5、DNF含量增多,可能有利于受损神经元的修复;丙戊酸盐可能通过促进GDNF的表达而保护神经元。,例文2帕金森病-Synuclein转基因小鼠模型的建立目的建立人-Synuclein野生型及两个突变型A53T和A30P基因的转基因动物模型,研究-Synuclein在帕金森病发病过程中的作用。方法构建人-Synuclein表达载体,利用显微注射法制备人-Synuclein基因的转基因小鼠。通过PCR方法鉴定转基因首建鼠及其子代基因型。通过RT-PCR和Western blotting方法鉴定转基因小鼠脑组织中人-Synuclein mRNA和蛋白表达情况。采用免疫组化鉴定人-Synuclein在小鼠
6、脑组织中的表达情况。通过Rotatingrod实验评价转基因小鼠的行为改变情况。结果得到表达水平不同的野生型人-Synuclein转基因小鼠2个品系。得到表达水平不同的A53T突变型-Synuclein转基因小鼠2个品系。得到表达水平不同的A30P突变型-Synuclein转基因小鼠3个品系。免疫组化显示,转基因小鼠大脑海马、新皮层、纹状体区出现人-Synuclein阳性标记的细胞。Rotating rod实验结果显示转基因小鼠表现出明显的进行性运动能力障碍。结论建立了转人-Synuclein基因的帕金森病小鼠模型。,阿尔茨海默病（Alzheimers disease，简称AD）又称老人痴呆症
7、阿尔茨海默病是失智症中最普遍的成因。最显著的早期症状为健忘，通常表现为逐渐增加的短期记忆缺失，而长期记忆则相对不受病情的影响。随着病情的加重，患者的语言能力，空间辨别能力，认知能力会逐步衰退。受AD影响的神经功能通常与大脑的额叶（frontal lobe）联系紧密，这反映了疾病的病理学过程。病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，并可见老年斑（SP），神经原纤维结（NFT）等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。,病理生理 AD的神经病理脑重减轻，可有脑萎缩、脑沟回增宽和脑室扩充。SP和NET大量出现于大脑皮层中，是诊断AD的两个主要依据。大脑皮质、海马、某些皮层
8、下核团如杏仁核、前脑基底神经核和丘脑中有大量的SP形成。SP的中心是淀粉样蛋白前体的一个片断。正常老人脑内也可出现SP，但数量比AD质患者明显为少。大脑皮质、海马及皮质下神经元存在大量NFT。NFT由双股螺旋丝构成的。主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。,神经化学 AD患者脑部乙酰胆碱明显缺乏，乙酰胆碱酯酶和胆碱一酰转移酶活性降低，特别是海马和颞叶皮质部位。此外，AD患者脑中亦有其他神经递质的减少，包括去家甲肾上腺素、5羟色胺、谷氨酸等。治疗方案 老年性痴呆患者大脑内神经递质Ach的缺失，是导致AD的关键原因，乙酰胆碱酯酶（AchE）过多，会催化Ach的裂解反应，导致Ach缺失，神经信号传递失效
9、。临床治疗AD的药物，主要通过抑制AchE来提高患者体内Ach含量，改善AD的临床症状。一般采用的方法有：增加Ach合成和释放；抑制Ach降解；Ach受体激动剂。目前临床使用的治疗药物多为乙酰胆碱酯酶抑制剂(如他克林、多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、石杉碱甲、美金刚）,例文阿尔茨海默病患者外周血巨噬细胞移动抑制因子的表达目的探讨嗅成鞘细胞(OECs)提取液对胆碱能神经元移植治疗阿尔茨海默病(AD)大鼠的影响。方法SD大鼠双侧海马注射A1-40,建立AD大鼠模型。实验动物32只分为4组:正常对照组、空白对照组、人工脑脊液移植组、OECs提取液移植组,每组8只。运用行为学测试、NADPH-d组化、刚
10、果红组织学染色结合积分吸光度测定等技术,观察、比较各组AD模型大鼠移植2个月后学习记忆能力、一氧化氮合酶(NOS)阳性神经元数以及老年斑的变化。结果行为学测试:人工脑脊液移植组、OECs提取液移植组大鼠达到学会标准所需训练次数(TN),错误反应次数(EN),全天总反应时间(TRT)少和潜伏期(D),短于空白对照组(P0.05);以OECs提取液移植组更为显著(P0.05)。NADPH-d组化反应:人工脑脊液移植组、OECs提取液移植组NOS阳性神经元数较空白对照组明显增多(P0.05),且前两组之间差异有显著性(P0.05)。刚果红染色:移植组及空白对照组三组间差异均有显著性(P0.05),以
11、OECs提取液移植组SP-IA值最小。结论嗅成鞘细胞提取液能明显提高胆碱能神经元移植治疗阿尔茨海默病大鼠的效果。,血管性痴呆因血管病导致脑梗塞造成的痴呆，包括高血压性脑血管病。痴呆可发生于多次短暂性脑缺血发作或连续的急性脑血管意外之后，个别人也可发生在一次严重中风后。梗塞灶一般较小，但效应可累加。病理变化 血管性痴呆(VaD)是引起老年期痴呆的第二病因，在痴呆中占10%50%。VaD是一个综合征，不是一个单一的疾病，不同的血管病理变化均可引起VaD症状，包括大、小动脉病变，弥漫性缺血性白质病变，心脏脱落栓子的栓,塞，血液动力学改变，出血，血液学因素和遗传性疾病等。与VaD有关的病理生理机制包括
12、局灶性缺血性损害(定位，形态，数量，容积)，白质病变(类型，定位，大小)，其它与缺血有关的因子(不完全性缺血性坏死及梗死灶周围组织的病理改变，局部脑组织对缺血改变的选择性、易感性)，功能因素(梗死产生的局部和远处的功能损害)。这些机制中哪个起主要作用，目前尚不明了，但很可能是多个机制协同作用导致VaD。,例文血管性痴呆小鼠海马神经元蛋白激酶C表达特征目的观察血管性痴呆(VD)小鼠海马神经元蛋白激酶C(PKC)的变化特征。方法将3月龄雄性昆明小鼠60只随机分为假手术组、模型组。模型组采用双侧颈总动脉结扎、反复缺血再灌注法制备VD模型,假手术组仅暴露双侧颈总动脉但不结扎。术后第29天、30天,采用
13、跳台实验和水迷宫实验测试2组小鼠行为学改变,并采用免疫组织化学法观察2组海马CA1区神经元PKC表达的变化。结果模型组小鼠在跳台实验和水迷宫实验中的学习、记忆成绩均低于假手术组,差异有统计学意义(P0.05)。模型组小鼠PKC免疫反应阳性神经元平均光密度值(0.270.07),显著低于假手术组(0.320.06),差异有统计学意义(P0.05)。结论VD小鼠海马神经元PKC表达减少,推测此现象参与了VD发病过程。,卢伽雷氏症（肌萎缩性脊髓侧索硬化症）是一个渐进和致命的神经退行性疾病。起因是中枢神经系统内控制随意肌的运动神经元退化所致。病理改变：本病的病变多自脊髓向上发展，波及脑干乃至大脑的运动
14、区。下运动神经元变性消失，以颈、腰膨大区最为显著，脊髓前根及其支配的肌肉萎缩。上运动神经元大量变性消失伴星形胶质细胞增生。肉眼观，中央前回萎缩明显。在延髓麻痹型病例中，脑运动神经核特别是第、及神经核的神经细胞变性脱失，偶见神经细胞被吞噬，提示持续性神经细胞丢失。残留的神经元皱缩成鬼影状。,多发性硬化症 多发性硬化症乃是中枢神经系统和免疫有关的发炎及去髓鞘(demyelinating)疾病。实际上、神经纤维(axon)、神经元(neuron)及寡棘突细胞(oligodedrocyte)亦会受损。临床症状：因多发性硬化症会侵犯神经纤维的髓鞘、故临床症状端看受损神经纤维为何而决定。一般而言、运动、感
15、觉、以及视觉的影响都很常见；若脑干及小脑系统的神经纤维受损、复视、吞嚥困难、步履不稳、晕眩的症状亦可能发生。如果脊髓发炎、除了运动、感觉功能外、排泄的功能亦发生障碍。少数病患还会有癫痫及智能障碍的发生。,病理改变系统中活化的淋巴球增加；BBB(blood brain barrier)的破坏；使中枢神经系统淋巴球的移入增加；产生局部中枢神经系统免疫反应；继而活化星状细胞(astrocyte)胶细胞(glial cells)以及内皮细胞(endothelial cells)；中枢神经系统受损後产生斑块(plaque)。斑块是多发性硬化症一种特殊病灶的名称：代表组织的破坏。有些斑块很小只有几釐米；有
16、些却可融合成数公分大、它们阻断了神经的传导。不过、仍端视斑块 在脑部及脊髓所在的地方而定。,亨丁顿舞蹈症 亨丁顿舞蹈症(Huntingtons Disease)是一种体染色体显性遗传所造成的脑部退化疾病。起因於第四对染色体內Huntingtin基因的CAG三核苷酸重複序列异常扩张，导致基因产物异常。起因于第四对染色体内Huntingtin基因的CAG三核苷酸重复序列异常扩张，导致基因产物异常。神经病理亨廷顿病患者的脑有轻度或中度非特异性萎缩，主要累及额和顶区。冠状切面则发现有极突出的改变。尾状核头部的实质结构缩小成23ram厚的薄带状，以致测脑室的额角外侧壁呈突起状。壳核也缩小，苍白球有皱缩但
17、较轻,组织学改变主要是尾状核内小联络神经元(高尔基型细胞)丧失达70，致大神经元与小神经元的比例增高。星形胶质细胞也有丧失，但与神经细胞比，胶质细胞仍是增多的。伴有运动迟缓的患者(Westphal变异型)显示小神经元有更广泛的丧失。胶质指数(glial index。每个神经细胞的胶质细胞数)增多到正常的169，表明亨廷顿病患者脑的纹状体中所见到的神经胶质增生是相对的而非绝对的现象。大脑皮质35层也有小神经元丧失和星形胶质细胞增生，伴血管周间隙脂褐质和充满脂质的巨噬细胞增多。有学者强调，除纹状体外，病变也累及到大脑皮质、白质、大脑半球纤维系统。联合纤维系统和间脑核。,小脑萎缩症 又称脊髓小脑萎缩
18、症或脊髓小脑失调症（Spinocerebellar Ataxia，简写为SCA），是一类遗传病，涉及不同基因，目前没有任何治疗方法。病理改变常见的有神经细胞的萎缩、变性，髓鞘的脱失，胶质细胞轻度增生，从而出现小脑半球及蚓部、小脑中下脚广泛变性，浦肯野细胞消失；脊髓后柱及克拉克柱的神经细胞萎缩或消失，继发胶质细胞增生，后根与脊神经节变性、髓鞘脱失，尤其在腰、骶段脊髓更为明显。亦可见到大脑皮质、基底核、丘脑、桥脑基底核等脑干部分核团的变性。,这种疾病有可能是因为染色体上核苷酸CAG异常大量重复，且由于CAG重复序列多存在於表现序列(exon)上，因此在其基因表现的蛋白质中便存在长链的麸胺酸（Glu
19、tamine），此种异状的蛋白质会导致细胞衰亡。依CAG重复所位的染色体又可细分为不同型的小脑萎缩症。,重症肌无力症重症肌无力是一种神经-肌肉接头部位因乙酰胆硷受体减少而出现传递障碍的自家免疫性疾病。临床主要特征是局部或全身横纹肌于活动时易于疲劳无力，经休息或用抗胆硷酯酶药物后可以缓解。也可累及心肌与平滑肌，表现出相应的内脏症状。重症肌无力病因 重症肌无力主要是突触后膜乙酰胆硷受体（AChR）发生的病变所致。很多临床现象也提示病和免疫机制紊乱有关。,重症肌无力病理 肌纤维变化：病程早期主要是在肌纤维间和小血管周围有淋巴细胞浸润以小淋巴细胞为主，此现象称为淋巴漏；在急性重症病中，肌纤维有凝固性坏
20、死，伴有多形核白细胞的巨噬细胞的渗出；晚期肌纤维可有不同程度的失神经性改变，肌纤维细小。神经肌肉接头处的改变：神经肌肉接头部的形态学改变是重症肌无力病理中最特征的改变，主要表现在：突触后膜皱褶消失、平坦、甚至断裂。,胸腺的改变：重症肌无力中约有30左右的患者合并胸腺瘤，4060的患者伴有胸腺肥大，75以上的患者伴有胸腺组织发生中心增生。腺瘤按其细胞类型分为：淋巴细胸型，上皮细胞型，混合细胞型，后两种常伴重症肌无力。,Lambert-Eaton综合征 也称为肌无力综合征，是一组累及胆碱能突触的自身免疫性疾病。发病机制 是其自身抗体直接作用于周围神经末梢突触前膜的电压依赖性钙通道所致。从肺癌中获得
21、的细胞株，显示其钙通道蛋白中有活化的抗原，同样的抗原在神经内分泌肿瘤的钙通道蛋白中也有发现，与电压依赖性钙通道异常有关，故推测肿瘤细胞中存在相应的抗体。另外，伴发癌肿的该病患者，如肿瘤细胞增生过程中IgG增高，则有功能的通道数目就减少。同时，如把患者IgG注入小鼠体内，则乙酰胆碱释放减少，超微结构分析发现释放乙酰胆碱区域功能紊乱。,路易体痴呆路易体痴呆（DLB）是最近几年才被推荐作为一个痴呆类型的，DLB多见于老年人，偶见于年轻人，男性略多于女性。DLB的典型病程为缓慢进展，经过数年后最终呈全面痴呆。早期，大部分病例的认知功能为颞顶叶型，表现为记忆、语言和视觉空间技能损害，与AD的表现相似。D
22、LB认知功能波动性损害。大部分DLB病人都有真性视幻觉，幻觉形象往往鲜明生动。幻觉对象多为病人熟悉的人物或动物，这些视觉形象常常是活动的、会说话或发出声音的，偶尔，幻觉形象有扭曲变形。有些DLB病人可出现肌阵挛、舞蹈样动作等运动异常。DLB病人较多出现晕厥，可能与自主神经功能紊乱有关。,病理生理大脑皮质和脑干内神经元胞质有Lewy小体，为直径325m嗜伊红圆形包涵体，致密颗粒杂乱排列构成110nm核心。电镜显示嗜锇颗粒混有螺旋管或双螺旋丝。Lewy小体分布于脑干黑质、蓝斑、迷走神经背核、Meynert基底核和下丘脑核等单胺神经元，含大量泛素、突触核蛋白、补体蛋白、微丝、微管等，但无tau蛋白和
23、类淀粉蛋白。与脑干的经典Lewy小体不同，大脑皮质Lewy小体无明显致密颗粒核心，核心周围纤维排列不规则，称为苍白体，可能是Lewy小体前身。皮质Lewy小体主要分布在大脑边缘系统、杏仁核及旁海马区等。,在所有Lewy小体相关性痴呆，大脑皮质萎缩不明显，可见轻度额叶萎缩，中脑黑质色素细胞丢失，通常无老年斑和神经纤维缠结，但也可不同程度地出现；Alzheimer病路易体型可见明显颞叶中部萎缩，有类淀粉老年斑和神经原纤维缠结；Tau蛋白肯体染色有助于区别两类不同的病理改变。,脊髓空洞症 是累及脊髓的慢性进行性疾患，属先天性发育性脊髓异常，内有空洞形成。临床特点是肌肉萎缩，相应节段痛温觉消失，触觉和
24、本体觉相应保留，肢体瘫痪及营养障碍等。病因 Greenfield强调脊髓空洞症为脊髓呈管状空洞，由颈段上下延伸许多节段，应看作与脊髓中央管单纯囊肿不同，空洞积水更适用于后者，认为本病是脊髓背中线发育畸形的结果，空洞腔可与中央管交通，空洞内衬可见室管膜细胞，囊内液与CSF类似。也有人认为本病因胶质细胞增殖，其中心部坏死形成空洞。,先天发育异常一般认为脊髓空洞症为先天发育异常，因该病常伴有其它先天性异常，如：脊髓裂、脑积水等，故认为脊髓空洞症是一种先天发育缺陷。脑脊髓流体动力学理论有人认为由于先天性第四脑室出口闭塞，致脑脊液循环障碍，脑脊液搏动压力不断冲击脊髓中央管，导致脊髓中央管不断扩大，最终形成空动洞。脊髓空洞可继发于脊髓外伤、脊髓神经胶质细胞瘤、囊性病变、血管畸形、脊髓蛛网膜炎、脊髓炎伴中央软化等病症。,病理改变 空洞多限于颈髓，可伸延脊髓全长，在不同节段，截面积不同，在颈髓、颈膨大达最大程度。最初空洞限于后角基底或髓前连合，囊肿缓慢扩大累及两侧更多灰质和白质，有时脊髓实质只剩下狭窄边缘，神经组织退变消失。空洞可伸延至延髓，罕有到脑髓者。,
