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1、第十二章 药物制剂的稳定性,第一节 概述第二节 药物稳定性的化学动力学基础第三章 制剂中药物的化学降解途径第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法第五章 固体药物制剂稳定性特点及降解动力学第六节 药物稳定性试验方法第七节 新药开发过程中药物的稳定性研究,第一节 概 述,药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生
2、物的污染，而使产品变质、腐败。,一、研究药物制剂稳定性的意义,药物分解变质,药效降低,产生毒副反应,造成经济损失,药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全有效具有重要的作用。新药申请必须呈报有关稳定性资料。为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。,二、研究药物制剂稳定性的任务,研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。,二、研究药物制剂稳定性的任务,具体考察的是环境因素（如湿度、温度、光线、
3、包装材料等）和处方因素（如辅料、pH值、离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。,第二节 药物稳定性的化学 动力学基础,一、反应级数研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。,降解速度与浓度的关系：,dC/dt为降解速度；k反应速度常数；C反应物的浓度；n反应级数；n=0为零级反应；n=1为一级反应；n=2为二级
4、反应，以此类推。,-dC/dt=kCn,（一）零级反应,零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。零级反应的微分速率方程为：-dC/dt=k0 积分得：C=C0-k0t,式中，Cot=0时反应物浓度；Ct时反应物的浓度；ko零级速率常数，单位为mol.L-1s。C与t呈线性关系，直线的斜率为-ko，截距为Co。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应,(二）一级反应,一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。其速率方程为：-dC/dt=kC 积分式为:lgC=kt/2.303+lgCo K为一级速率常数，其量纲为时间-1，单位为S-1（或min-1
5、,h-1,d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。,通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（half life）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。t1/2=0.693/k对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。t0.9=0.1054/k,如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级
6、反应处理。,1.阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程 大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius经验公式：k=Ae-E/RT 式中,A频率因子；E为活化能；R为气体常数。,二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测,K是速度常数,上式取对数形式为：lgk=-E/2.303RT+lgA 或：lgk2/k1=-E/2.303R(1/T1-1/T2)温度升高，导致反应的活化分子分数明显增加，从而反应的速率加快，对不同的反应，温度升高，活化能越大的反应，其反应速率增加得越多。,2.药物稳定性预测,药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒
7、温法，根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/(2.303R),由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。,具体实验：,首先设计好实验温度与取样时间。然后将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以lgC对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0
8、.9。,获得预期结果的办法：,精心设计实验对实验数据进行正确的处理,化学动力学参数（如反应级数、k、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理。,第三节 制剂中药物的化学降解途径,降解反应,水解,氧化,其他,异构化,聚 合,脱 羧,一、水解,水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。1.酯类药物的水解含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应
9、进行完全。,盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羟苯甲酯类也有水解的可能。酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可产生水解。,酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。,2.酰胺类药物的水解,氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。pH的影响：pH27，pH对
10、水解速度影响不大；pH 6，最稳定；pH8，水解加速。,（1）氯霉素,脱氯的水解作用,温度的影响氯霉素水溶液120C加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。光的影响水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。,（1）氯霉素,氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、还原和缩合反应产生的。,青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸。头孢菌素类药物由于分子中同样含有-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。,（2）青霉素和头孢菌素类,也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。
11、有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。,（3）巴比妥类,阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。,3.其他药物的水解,氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，效价损失，还可能产生颜色或沉淀。氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。
12、,二、氧化,这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。,1.酚类药物,2.烯醇类Vc,烯醇基，在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、3二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。在无氧条件下，发生脱水和水解，生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验证实有二氧化碳产生。,芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意
13、光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。,3.其他类药物,1.异构化分光学异构(optical isomerization)几何异构(geometric isomerization)通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。,三、其他反应,光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。,（1）光学异构化,差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化
14、的现象。四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素，治疗活性比四环素低。毛果芸香碱在碱性pH时，a-碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成活性较低的麦角袂春宁(ergometrinine)。,（1）光学异构化,有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2,6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。,（2）几何异构化,聚合是两个或多个分子结合形成的复杂分子。已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生
15、聚合反应，一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物（过敏反应）。噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。,2.聚合(polymerization),对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。,3.脱羧,第四节 影响药物制剂降解的因素及 稳定化方法,制备任何一种制剂，
16、由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。,一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法,许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数K的影响可用下式表示：k=k0+kH+H+kOH-OH-式中，k0参与反应的水分子的催化速度常数；kH+，kOH-H+和OH-离子的催化速度常数。在pH很低时，主要是酸催化，则上式可表示为：lg
17、k=lgkH+pH,（一）pH的影响,在pH很低时：主要是酸催化，则上式可表示为：lgk=lgkH+pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。在pH较高时：设Kw为水的离子积即Kw=H+OH-，lgk=lgkOH-+lgKw+pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由OH-催化。这样，根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，这样图形叫pH-速度图。在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。,pH速度图,lgk,pH-速度图有各种形状，一种是V型图，药物水解，典型的V型图是不多见的。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范围内的pH-速
18、度图与V型相似。某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S型。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。,37C普鲁卡因pH-速度图,pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。计算公式：pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温，例如60）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值。在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。,pHm的确定：,一般药
19、物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，这是因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。对此可用醌与氢醌的例子说明.pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。,一些药物的最稳定pH,（二）广义酸碱催化的影响,按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化(General acid-base catalysis)或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲
20、剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。,为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使pH恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，若分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。,（二）广义酸碱催化的影响,对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。下式可以说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用
21、。式中，k速度常数；介电常数；k溶剂=时的速度常数。ZAZB为离子或药物所带的电荷，对于一个给定系统在固定温度下k是常数。因此，以lgk对1/作图得一直线。,（三）溶剂的影响,如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，则lgk对1/作图所得直线的斜率将是负的。在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。溶剂对稳定性的影响比较复杂。,（三）溶剂的影响,在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响
22、，这种影响可用下式说明：式中，k降解速度常数；ko溶液无限稀(=0)时的速度常数；离子强度；ZAZB溶液中药物所带的电荷。以lgk对1/2 作图可得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。,（四）离子强度的影响,lgk=lgko+1.02ZAZB1/2,离子强度对反速度的影响,lg k-lg k0,相同电荷,，k,相反电荷,，k,（五）表面活性剂的影响,表面活性剂可使稳定性的增加，如苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30C时的t1/2增加到1150分钟（不加十二烷基硫酸钠时则为64分钟）。这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），苯佐卡因增溶在胶束周围形成
23、一层所谓“屏障”，阻止OH进入胶束，而减少其对酯键的攻击表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性,（六）处方中基质或赋形剂的影响,一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系，结果聚氧乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有6个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。,维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的pH，使乙
24、酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。,（六）处方中基质或赋形剂的影响,外界因素,二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法,温度,光线,空气（氧）,金属离子,湿度和水分,包装材料,各种降解途径（如水解、氧化等）,易氧化物,固体药物稳定性,各种产品,（一）温度的影响,一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Vant Hoff规则，温度10C，速度24倍（粗略的估计）。温度对于反应速度常数的影响，Arrhenius提出的方程定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。,（一）温度的影响,药物制
25、剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。,光能激发氧化反应，加速药物的分解。光子的能量与波长成反比，紫外线更易加速药物的分解。光敏感物质：有些药物分子受光线作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解，与温度无关。硝普钠2%的水溶液用100C或115C灭菌20分钟，都很稳定，但对光极为敏感，在阳光下照射1
26、0分钟就分解13.5%，颜色也开始变化，同时pH下降。室内光线条件下，本品半衰期为4小时。,（二）光线的影响,光敏感的药物：氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯吡啶等，药物结构与光敏感性有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。对于光敏感的药物，要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。,（二）光线的影响,大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径：氧在水中有一定的溶解度，温度，水中氧气，100C水中几乎就没有氧存在。在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧，各
27、种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。,（三）空气（氧）的影响,对于液体制剂：在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空气，但一定要充分通气。对于固体药物，除通惰性气体外，也可采取真空包装。,（三）空气（氧）的影响,药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须加入抗氧剂(antioxidants)。一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。,抗氧剂,抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类，
28、这些抗氧剂的名称、分子式和用量见列表，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用。,抗氧剂,来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅）对自动氧化反应有显著的催化作用，如0.0002mol/L的铜能使维生素C氧化速度增大10 000倍。机理主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。解决办法：应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具；同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼
29、酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用,（四）金属离子的影响,无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。CRH氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为47%，如果在相对湿度（RH%）75%的条件下，放置24小时，可吸收水分约20%，同时粉末溶化。这些原料药物的水分含量，一般水分控制在1%左右,（五）湿度和水分的影响,包装设计的目的：排除药物在贮藏（室温）环境中由热、光、水汽及空气（氧）等因素的干扰；同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金
30、属。,（六）包装材料的影响,玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过。二个缺点：即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对注射剂特别重要。棕色玻璃能阻挡波长小于470nm的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。,包装材料,塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。药用包装塑料应选用无毒塑料制品。但塑料容器也存在三个问题：透气性、透湿性、吸着性。,包装材料,1.制成固体剂型 凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。供注射的则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。,三、药物制剂稳定化
31、的其他方法,（一）改进药物剂型或生产工艺,2.制成微囊或包合物 维生素A制成微囊稳定性有很大提高。也有将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有些药物可以用环糊精制成包合物。3.采用粉末直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一，如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。,一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，而不是产品中的总浓度。所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250。青霉素还可与N,N-双苄
32、乙二胺生成长效西林，其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可以口服。,（二）制成难溶性盐,第五节 固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学,一、固体药物制剂稳定性的特点,（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点,（二）药物晶型与稳定性的关系,（三）固体药物之间的相互作用,（四）固体药物分解中的平衡现象,（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点,固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；固体状态的药物分子相对固定，具有系统的不均匀性，含量等分析结果很难重现；一些易氧化的药物，氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变化不一。固体剂型又是多相系统，常包括气相（空气
33、和水气）、液相（吸附的水分）和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态能够发生变化。,物质在结晶时受各种因素影响，形成不同的晶体结构，其理化性质如溶解度、溶点、密度、蒸气压、光学和电学性质也不同，故稳定性出现差异。晶态与晶型是不同的，结晶的外部形态称为晶态(crystal habit)或称晶癖和结晶习性。结晶内部结构具有不同的类别称晶型(crystal form)。,（二）药物晶型与稳定性的关系,药物稳定性与晶型有很大关系。如利福平有无定型、晶型A和晶型B。无定型稳定性差；而晶型A和晶型B在同样条件下有较好的稳定性。氨苄青霉素钠有A、B和C三种晶型，C型稳定性较好，A型与B型次之。,粉碎、加热、
34、冷却、湿法制粒都可能发生晶型的变化。因此在设计制剂时，要对晶型作必要的研究，弄清该物有几种晶型，何种稳定，何种有效。研究晶型的方法:差热分析和差示扫描量热法、X线单晶结构分析、X线粉末衍射、红外光谱、核磁共振谱、热显微镜、溶出速度法等。,固体剂型中组份之间的相互作用导致组分的分解。由于非那西丁的某些毒副作用，故逐渐用对乙酰氨基酚（扑热息痛）代替非那西丁生产复方乙酰水杨酸片剂（APC）。现在发现乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚之间有乙酰转移反应，也可能对乙酰氨基酚直接水解。,（三）固体药物之间的相互作用,固体药物分解动力学与溶液不同，然而温度对于反应速度的影响，一般仍可用Arrhenius方程来描述。但
35、在固体分解中若出现平衡现象，则不宜使用Arrhenius公式，而要用Vant Hoff方程来处理。Vant Hoff方程：lnK=-H/RT+式中，H反应热；常数。以平衡常数的对数对1/T作图，得一直线。将直接外推到室温，也可求出室温时的平衡常数及平衡浓度，就能估计药物在室温时的分解限度，在此类问题中，如果最后达到平衡，速度常数对预测稳定性没有什么重要意义。,（四）固体药物分解中的平衡现象,二、固体剂型的化学降解动力学,（一）成核作用理论（二）液层理论（三）局部化学反应原理,第六节 药物稳定性试验方法,本方法是参考国际协调会议文件与我国现行药物稳定性试验指导原则和美国药典23版有关文献制定的。
36、稳定性试验的目的：是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。,稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药进行。药物制剂影响因素试验则在处方筛选与工艺研究中进行加速试验与长期试验，适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；,稳定性试验的基本要求是：,原料药供试品应是一定规模生产的，供试验品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的，如片剂（或胶囊剂）至少在12万片（或粒），其
37、处方与生产工艺应与大生产一致。特殊剂型特殊品种所需数量根据具体情况灵活掌握。,供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物质的检查。,一、影响因素试验,影响因素试验（强化试验stress testing）是在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因
38、素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进行以下实验。,供试品开口置适宜的洁净容器中，60C温度下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40C条件下同法进行试验。若60C无明显变化，不再进行40C试验。,1.高温试验,供试品开口置恒湿密闭容器中，在25C分别于相对湿度（905）%条件下放置十天，
39、于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条件下，同法进行试验,2.高湿度试验,若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度751%，15.560C），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%,25C）。,2.高湿度试验,供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为4500500Lx的条件下放置十天（总照度量为120万Lxh），于五、十天取样，按稳定性重点考察项目
40、进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m2）。,3.强光照射试验,加速试验(Accelerated testing)是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。原料药物与药物制剂均进行此项试验，供试品三批，按市售包装，在温度402C，相对湿度755%的条件下放置六个月。所用设备应能控制温度2C，相对湿度5%，并能对真实温度与湿度进行监测。,二、加速试验,在试验期间每一个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测，3个月资料可用于新药申报临床试验，6个月资料可用于申报生产。在上述条件下，如六个月内供试
41、品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度302C，相对湿度605%的情况下（可用NaNO2饱和溶液，2540C相对湿度64%61.5%）进行加速试验，时间仍为六个月。,对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（48C）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度252C，相对湿度605%的条件下进行，时间为六个月。乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度302C、相对湿度605%的条件进行试验，其它要求与上述相同。,对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度202%的条件（可用CH3COOK.1.5H
42、2O饱和溶液，25C，相对湿度22.5%）进行试验。光加速试验：其目的是为药物制剂包装贮存条件提供依据。,长期试验(Long-term testing)是在接近药品的实际贮存条件252下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品三批，市售包装，在温度252C，相对湿度6010%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。6个月的数据可用于新药审批临床研究，12个月的数据用于申报生产。,三、长期试验,12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效
43、期。若未取得足够数据，应进行统计分析。,三、长期试验,对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度62C的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。此种方式确定的药品有效期，在药品标签及说明书中均应指明在什么温度下保存，不得使用“室温”之类的名词。原料药进行加速试验与长期试验所用包装、应装模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。,四、稳定性重点考查项目,一般选择可以定量的指标进行处理，通常根据药物含量变化计算，按照长期试验测定数值，以标示量%对时间进行直线回归，得回归方程，求出各时间点标示量的计算值（y），然后计算标示量（y）95
44、%单侧可信限的置信区间为yz。用时间与y、y、y+z、y-z 作图，得图，从标示量90%处划一条直线与置信区间下界线相交，自交点作垂线于时间轴相交处，即为有效期。,五、有效期统计分析,六、经典恒温法,原理：lgC=-kt/2.303+lgC0步骤：1.预试验确定实验温度和取样时间 2.测定各温度各时间点药物的浓度 3.以同一温度的lgC对时间t作图，求出斜率，算出各温度下的反应速率常数kT。4.以k对（绝对）温度的倒数1/T作图，求出回归方程。5.将T=298代入回归方程，求出室温下的反应速率常数 t0.9=0.1054/k，求得药物的有效期,K=Ae-E/RT,lgK=-E/2.303RT+
45、lgA,举例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的降解服从一级反应，问：（1）第40天时的含量为多少？（2）半衰期为多少？（3）有效期为多少？解：（1）求k：由lgC=-kt/2.303+lgC0可知：K=（2.303t）logC0/C K=（2.30330）log800/600=0.0096天1 0.0096=（2.30340）log800/C C=545单位（2）求半衰期：t1/20.693/0.0096=72.7天（3）求有效期：t0.90.1054/0.0096=11天,由于水分对固体药物稳定性影响较大，每个样品必须测定水分，
46、加速实验过程中也要测定。样品必须密封容器。但为了考察材料的影响，可以用开口容器与密封容器同时进行，以便比较。,七、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法,（一）固体制剂稳定性实验的特殊要求,测定含量和水分的样品，都要分别单次包装。固体剂型要使样品含量尽量均匀，以避免测定结果的分散性。药物颗粒的大小，对结果也有影响，故样品要用一定规格的筛号过筛，并测定其粒度，固体的表面是微粉的重要性质，必要时可用BET方法测定。实验温度不宜过高，以60C以下为宜。,此外还需注意赋形剂对药物稳定性的影响。通常可用下述方法设计实验：药物与赋形剂按1:5配料，药物与润滑剂按20:1配料。常用赋形剂和润滑剂有淀粉、糊精
47、、蔗糖、磷酸氢钙、硫酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸等。配好料后，其中一半用小瓶密封，另一半吸入或加入5%水，也用小瓶密封。然后在5C、25C、50C、60C温度和4000LX光照下进行加速实验，定期取样测含量或薄层分析，并观察外观、色泽等变化，以判断赋形剂是否影响药物的稳定性。药物与赋形剂有无相互作用，比较适用的实验方法有热分析法、漫反射光谱法和薄层层析法。,热分析法以差示热分析法(Differential Thermal Analysis,DTA)和差示扫描量热法(Differential Scanning Calorimetry,DSC)为常用。DTA是在程序控制温度下，测量试样与参比物之温差随温
48、度而变化的一种技术。DSC与DTA的原理基本相似。DSC是指在过程控制温度下测量输入到参比物和样品的能量随温度变化的一种分析方法。它比DTA反应灵敏、重现性好、分辨率高而较准确。,（二）热分析法在研究固体药物稳定性中的应用,在新药研发中，药物制剂稳定性的研究是重要的组成部分之一，新药申报资料项目中需要报送稳定性研究的试验资料应包括以下：原料药的稳定性试验；药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验；包装材料的稳定性与选择；药物制剂的加速试验与长期试验；药物制剂产品上市后的稳定性考察；药物制剂处方或生产工艺或包装材料改变后的 稳定性 研究。详细内容详见有关规定与文献。,第七节 新药开发过程中药物系统稳定
49、性研究,光照试验：将格列齐特片（II）一批置4500Lx照度下放置10天，于第5和10天分别取样测定。结果见表,结果表明：格列齐特片（II）经光照试验10天，5天后，有关物质增加，含量下降，说明本品强光下不稳定。,格列齐特片（II）一批置于已调至相应温度的干燥烤箱中，在60下放置10天，于第5和10天各取样一次进行测定,高湿试验：92.5%相对湿度格列齐特片（II）一批置于92.5%相对湿度（饱和硝酸钾溶液）的密闭容器中，放置10天，分别在第五天和第10天各取样一次进行测定,高湿试验：75.0%相对湿度格列齐特片（II）一批置于75.0%相对湿度（饱和氯化钠溶液）的密闭容器中，放置10天，分别在第五天和第10天各取样一次进行测定,加速试验将格列齐特片（II）置于40/RH75%的恒温恒湿箱内贮存六个月，每个月取样一次检查,还有两批,结果表明：格列齐特片（II）经加速试验6个月，有关物质没有明显增加，说明本品在40/RH75%条件下6个月基本稳定。,长期留样试验将本品三批于上市包装下252放置，分别于不同时间取样测定。,说明本品在通常贮存条件下稳定。,
