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1、高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识解读,目 录,中国HUA呈高流行、年轻化、男性高于女性、沿海高于内地趋势,HUA是多种心血管危险因素及疾病的独立危险因素,HUA治疗前建议进行分型诊断，以利于药物选择,生活指导、避免引起HUA的因素是预防HUA的核心策略,痛风应严格控制SUA在360mol/L以下，最好到 300mol/L，并长期维持),核心信息,对于无症状的HUA，建议应予以积极、分层治疗,前 言,目 录,HUA流行病学,HUA的流行总体呈现逐年升高的趋势，男性高于女性HUA有一定地区差异，南方和沿海经济发达地区HUA患病率高与摄入过多高嘌呤食品以及大量饮用啤酒等因素有关,中华风湿病学杂志，1
2、998,2（2）：75-78；疾病控制杂志2003年7月第7卷第4期：305-308；中国热带医学.2004年第6卷第6期：1083-1084,(%),HUA的危害,大量的研究证据显示：HUA与代谢综合征（Metabolic Syndrome，MS）、2型糖尿病、高血压、心血管疾病、慢性肾病、痛风等密切相关，是这些疾病发生发展的独立危险因素,The American Journal of Medicine,Vol 125,No 7,July 2012：679-687,美国2007-2008年全国健康营养调查结果,HUA与代谢综合征显著正相关,美国第三次全国健康和营养调查（1988-1994）对
3、8669例年龄在20岁以上的患者分析表明，随着血尿酸（SUA)升高，MS发生率明显增加1。研究同时发现，SUA水平与胰岛素抵抗显著相关2,3。,1.The American Journal of Medicine(2007)120：442-447；2.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25:1038-1044；3.Metab Syndr Relat Disord,2013,11:157-62.,HUA对代谢病危害的相关机理（IR）,胰岛素抵抗与血尿酸之间存在相互促进，相互影响的关系 HUA既是胰岛素抵抗的原因也是胰岛素抵抗的结果,SUA是糖尿病发生的强大而独
4、立危险因素,1.Endocrine,2011,40:109-116；2.Diabetes Care,2009,32:1737-1742；3.DIABETES CARE,VOLUME31,NUMBER2,F EBRUARY 2008,模型1：校正年龄与性别后；模型2：模型1+BMI+腰围；模型3：模型2+静/动脉压+高密度脂蛋白,HUA是2型糖尿病发生发展的独立危险因素,SUA是高血压发病的独立危险因素,对18个前瞻性队列研究共55607例参试者的系统回顾和Meta分析显示：HUA明显增加高血压发生的风险(校正RR 1.41,95%CI 1.230mol/L，高血压发生的1.58)SUA水平每增
5、加60mol/L相对危险增加13%(95%CI 1.06 1.20),Arthritis Care Res(Hoboken),2011,63:102-110,研究ID,风险比(95%CI),HUA加重代谢综合征与其互为因果,HUA是如下代谢综合征的独立危险因素：2型糖尿病、高血压HUA与如下代谢综合征显著相关：高胆固醇血症、高甘油三酯血症,SUA可预测心血管及全因死亡,1.Arthritis Rheum,2009,61:225-232；2.Atherosclerosis,2013,226:220-2273.Atherosclerosis,2011,219:334-341,我国台湾一项前瞻性队列
6、研究中，对41,879 例男性和48,514 例女性（年龄均35岁），平均随访8.2 1.3 年。结果显示：血尿酸是普通人群、全因死亡和心血管死亡的高危人群（高血压和糖尿病）以及低危人群患者的全因死亡、总心血管事件和缺血性卒中的独立危险因素（TC85 mm Hg,无降糖和降压用药史）,HUA增加缺血性卒中的发生率,卒中发生率,Arthritis&Rheumatism(Arthritis Care&Research)2009 Vol.61,No.7,2009,pp 885892,卒中发生率,男性：RR=1.42，95%CI 0.94-1.90女性：RR=1.42，95%CI 1.19-1.80总
7、体：RR=1.47，95%CI 1.19-1.76,HUA增加糖尿病肾病的风险,入选2108例2型糖尿病患者研究证明：高尿酸可导致GFR降低以及蛋白尿的产生，糖尿病肾病增加HUA是肾衰竭的显著预测因素,如图，ACR和SUA浓度对肾病饮食改良(MDRD)产生了影响。即便SUA在正常范围，随着其浓度增加，MDRD依然下降，表示其肾小球滤过率(GFR)也降低（MDRD为GFR评估公式）,Chin Med J 2011;124(22):3629-3634,ACR：尿蛋白肌酐比MDRD：肾病饮食调整P0.05,SUA是慢性肾功能衰竭发生的强有力预测因素,血尿酸392mol/L，发生慢性肾衰风险明显增加：
8、男性增加94%（HR 1.94，95%CI 1.203.14,P=0.007)女性增加420%（HR 5.20,95%CI 1.9014.2,P=0.01),Nephrol Dial Transplant(2011)26:25582566,Q1-4组,SUA是急性肾功能衰竭发生的强有力预测因素,2449例不同尿酸水平的参试者的队列研究显示：血尿酸是急慢性肾衰发生的强有力的预测因素。SUA每升高60mol/L，发生急性肾衰的风险增加74%（95%CI 33127%）,Nephrol Dial Transplant(2011)26:25582566,HUA是痛风发生的根本原因,血尿酸0.6mmol
9、/L（10mg/dL）时痛风的发生率为30.5%血尿酸0.42mmol/L（7mg/dL）时痛风的发生率仅为0.6%,Roddy and Doherty Arthritis Research&Therapy 2010,12:223,发生痛风的相对危险,痛风累计发病率（%）,无论尿酸高低，痛风均应降尿酸治疗,由于应激反应，文献报道有11%-49%的痛风患者急性期血尿酸水平正常1，急性期之后血尿酸水平明显升高,1.Journal of Family Practice.2011;60(10):618-620.2.Ann.rheum.Dis.(1974),33,304,血尿酸越低，痛风复发率越低,26
10、7例有过1次发作史的痛风患者，血尿酸300mol/L，痛风复发率不到10%，而血尿酸540mol/L复发率将近80%，是300mol/L患者的8倍之多,1.Arthritis Rheum 2004;51:3215.2.2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout.Arthritis Care 64(10):1431-1446,英国风湿协会痛风指南建议痛风控制目标为：血尿酸300mol/L，以利于痛风石的溶解,血尿酸越低，痛风石溶解越快,研究表明，SUA水平与尿酸结石溶解速率呈线性负相关，将SUA保
11、持在240mol/L以下痛风石溶解速率最快。,（mol/L),SUA浓度,痛风石溶解速度（mm/月）,Arthritis&Rheumatism Vol.47,No.4,August 15,2002,pp 356360 DOI 10.1002/art.10511,目 录,高尿酸形成原因,多基因遗传变异，以肾小管排泄尿酸减少为主Down综合征（Down syndrome)药物：小剂量阿司匹林，利尿剂，环孢素代谢性疾病：糖尿病酮症，乳酸中毒，甲减/甲亢呼吸性酸中毒，妊高症,遗传性酶缺陷饮食：造血组织疾病：骨髓增生性疾病，溶贫系统性疾病：银屑病药物：细胞毒药物等,排泄减少（90%）,产生过多（10%）
12、,高尿酸形成原因,HUA的诊断与分型标准,正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹检测：男：血尿酸420mol/L(7mg/dL)女：血尿酸360mol/L(6mg/dL),HUA的诊断标准,HUA的分型诊断,(注：尿酸清除率Cua=尿尿酸*每分钟尿量/SUA),目 录,HUA的筛查和预防,关注和筛查高危人群高龄、男性、肥胖、一级亲属中有痛风史定期检测SUA，及早发现HUA避免各种危险因素:饮食因素药物因素 小剂量阿司匹林（每天服用325mg），袢利尿剂和噻嗪类利尿剂、环孢素-A、麦考酚酯、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等,均可抑制尿酸在肾小管的排泄从而升高SUA疾病因素 HUA多与心血管和代谢性疾病伴发，相互
13、作用，相互影响。因此注意对这些患者进行SUA检测，及早发现HUA,目 录,HUA患者SUA的控制目标及治疗起点,控制目标：SUA420mol/L（男性）SUA 360mol/L（女性）,HUA的治疗,生活指导生活方式改变：健康饮食、限制烟酒、坚持运动和控制体重等改变生活方式同时也利于对伴发症（例如CHD、肥胖、MS、糖尿病、高脂血症及高血压）的管理。积极开展患教，提高患者防治意识，提高依从性,1.Curr Opin Rheumatol,2011,23:192-202;2.N Engl J Med,2004,350:1093-1103,荟萃分析显示：即使经过严格的饮食控制也只能降低10%18%的
14、SUA或使SUA降低6090mol/L,适当碱化尿液,当尿pH 6.0以下时，需碱化尿液。尿pH 6.26.9有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出，但尿pH7.0易形成草酸钙及其他类结石。因此碱化尿液过程中要检测尿pH。常用药物：碳酸氢钠或枸橼酸氢钾钠。,积极治疗与SUA升高相关的危险因素,积极控制肥胖、MS、T2DM、高血压、高脂血症、CHD或卒中、慢性肾病等。二甲双胍、阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、调脂、降压的同时，均有不同程度的降尿酸作用，建议优先选择。,HUA的治疗,避免长期使用可能造成尿酸升高的药物权衡利弊后去除可能致尿酸升高药物，如噻嗪类及袢利尿剂、烟酸、小剂量阿司匹林
15、等需服用利尿剂且合并HUA的患者，避免应用噻嗪类利尿剂积极治疗与SUA升高相关的代谢性及心血管危险因素,对于需服用利尿剂且合并HUA的患者，避免应用噻嗪类利尿剂。而小剂量阿司匹林（325mg/d）尽管升高SUA，但作为心血管疾病的防治手段不建议停用。,痛风的治疗路径,急性期治疗,降尿酸治疗,SUA是否达标？,否,是,SUA的控制目标：SUA最低控制目标为360mol/L；300mol/L更有利于控制痛风的症状和体征,HUA的治疗路径,每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目标：SUA360mol/L(痛风者300mol/L),无效,中华内分泌代谢杂志2013 年11 月第29
16、卷第11 期 Chin J Endocrinol Metab,November 2013,Vol.29,No.11,降尿酸药物的选择,目前临床常见药物包含抑制尿酸合成的药物-黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）包括别嘌呤醇，非布索坦增加尿酸排泄的药物：包括：苯溴马隆，丙磺舒代表药物：苯溴马隆：抑制肾小管尿酸-阴离子交换剂URAT1，抑制尿酸盐在肾小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄，从而降低血尿酸,Cleve Clinic J Med,2002,69:594-608.,密切监测别嘌呤醇的超敏反应,别嘌呤醇相关的严重超敏反应与白细胞抗原 HLA-B*5801密切相关中国汉族、泰国 基因阳性率6-10%，朝
17、鲜族 12%，白人仅为2%2012年美国风湿病学会（ACR）建议：亚裔人群使用前，应行HLA-B*5801快速PCR检测，阳性者禁用 最常见的是剥脱性皮炎，死亡率达20%25%使用噻嗪类利尿剂及肾功能不全是超敏反应的危险因素,Arthritis Care Res(Hoboken),2012,64:1447-1461,别嘌呤醇 作用机制,结构和嘌呤类似非选择性抑制酶活性 影响其他嘌呤及嘧啶代谢。除了抑制黄嘌呤氧化酶（XO）之外，还抑制嘌呤和嘧啶通路的其他酶嘌呤和嘧啶代谢中的其它酶类(如:鸟嘌呤脱氨酶、嘧啶核苷磷酸化酶、嘌呤核苷磷酸化酶等)。导致不良反应较多，毒副作用比较大服用该药的患者中，约有5
18、%的患者不耐受，因为它的毒副作用而终止治疗，可能出现发热、皮疹、脱发、肾损害以及致命的过敏性肝坏死。约有2%的病人不良反应严重，这其中的20%甚至死亡。只抑制还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)需重复大剂量给药维持较高的药物水平 导致药物蓄积,从而产生药物毒性。,别嘌呤醇,起始剂量100mg/d，中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂量 50mg/d每周可递增50100mg，一日最大量 600mg肌酐清除率检查肾功能：-Ccr60ml/min，推荐剂量为50mg-100mg/d-Ccr15ml/min，禁用,别嘌呤醇,用法,常见不良反应,1、过敏，重度过敏者禁用（迟发性血管炎，剥脱性皮炎，常致死）2、肾功
19、能不全增加重度过敏的发生危险，应用时应注意监测。服用期间定期查肝肾功能、血常规，肝肾功能和血细胞进行性下降停用。严重肝功能不全和明显血细胞低下者禁用。3、对于特定的人群，如：韩国裔，同时有3级以上CKD；所有中国汉人、泰国裔，发生别嘌呤醇相关的严重过敏性药疹危险性增高,SFDA要求别嘌醇新版说明书改版,以上是新版说明书在上方最醒目的位置用黑框框出的警示,轻者：固定性红斑型、麻疹样红斑型、荨麻疹型、玫瑰糠疹型重者：重症多形红斑型（SJS）、大疱性表皮坏死松解型（TEN）、剥脱性皮炎型,别嘌呤醇引起的皮疹,We need,新型降尿酸药耐受性更好疗效更优,服用别嘌呤醇患者中药疹发生率1.5%-2%病
20、死率：SJS:5-10%;TEN:30-40%服用别嘌呤醇是导致重症药疹的最主要原因潜伏期比较长体内代谢慢，老年患者因伴有不同程度的肾损害，该药在体内代谢时间长，易蓄积,别嘌呤醇 不良反应,非布司他作用机制,对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制 不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢 不良反应 同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)高效抑制，具有强力降低尿酸的作用；小剂量即可发挥较高活性，相对安全。对轻中度肾功能不全者安全有效，无需调整剂量，且耐受性良好 对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好,非布司他,不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂,降尿酸药物对比,促排药是降尿
21、酸首选,90%以上的HUA是尿酸排泄不良型HUA，与抑制尿酸生成药别嘌醇相比，促尿酸排泄药苯溴马隆适用于更广泛的HUA患者,Cleveland Clinic Journal of Medicine.2002;69(8):594-608,尿酸清除率=尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸,降尿酸改善肾功能,入选267例痛风病人，研究降尿酸治疗对其肾功能的影响，发现降尿酸治疗能够有效改善病人肌酐清除率和血清肌酐，从而改善肾功能。,Journal of Rheumatic Diseases.2011:18(1):26-31,降尿酸延缓肾病发展,入选51例肾功能不全的HUA患者，分为联合降尿酸治疗组以及常规治疗组
22、，经过一年治疗后发现，联合降尿酸组血肌酐增长率降低50%；降尿酸治疗能缓解肾病发展进程，维持患者肾功能稳定性。,Am J Kidney Dis.2006;47:51-59,与联合降尿酸组相比，常规治疗组一年后明显有更多的患者肾功能恶化（p=0.015）,常规治疗组（n=26）,联合降尿酸组（n=25）,一年后患者肾功能情况,肾功能稳定肾功能恶化肾衰,增加尿酸排泄的药物-苯溴马隆,适应证：,用法及用量：,原发性和继发性HUA，痛风性关节炎间歇期及痛风石等。长期使用对肾脏无影响，可用于Ccr20ml/min的肾功能不全患者,成人50mg起始，每日一次，早餐后服用约90%患者在1周内降到360mol
23、/L，个别未达标者在此后2周 内可增加剂量至75-100mg/天初始用药前2周，注意碱化尿液，使尿液PH维持在6.26.9之间初期保持充足饮水15002000ml，以促进尿酸排泄,丙磺舒,用法及用量：成人一次0.25 g，每日2次，一周后可增至一次0.5 g，每日2次。根据临床表现及血和尿尿酸水平调整药物用量，原则上以最小有效量维持。注意事项：不宜与水杨酸类药、阿司匹林、依他尼酸、氢氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖药同服。服用本品时应保持摄入足量水分（每日2500 ml左右），防止形成肾结石，必要时同时服用碱化尿液的药物。定期检测血和尿pH值、肝肾功能及血尿酸和尿尿酸等。禁忌证：对本品及磺胺
24、类药过敏者。肝肾功能不全者。伴有肿瘤的高尿酸血症者，或使用细胞毒的抗癌药、放射治疗患者，均不宜使用本品，因可引起急性肾病。有尿酸结石的患者属于相对禁忌证。也不推荐儿童、老年人、消化性溃疡者使用。痛风性关节炎急性发作症状尚未控制时不用本品。如在本品治疗期间有急性发作，可继续应用原来的用量，同时给予秋水仙碱或其他非甾体抗炎药治疗。,尿酸酶（uricase）,尿酸酶可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低SUA水平。生物合成的尿酸氧化酶主要有：重组黄曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase），又名拉布立酶，粉针剂，目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者；聚乙二醇化重组尿酸氧化酶（PEG-uricase
25、），静脉注射使用。二者均有快速、强力降低SUA的疗效，主要用于重度HUA、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者；培戈洛酶（Pegloticase），一种聚乙二醇化尿酸特异性酶，已在美国和欧洲上市，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积，在欧洲获得治疗残疾的痛风石性痛风患者。目前在中国尚未上市。,4.联合治疗,如果单药治疗不能使SUA控制达标，则可以考虑联合治疗。即XOI与促尿酸排泄的药物联合，同时其他排尿酸药物也可以作为合理补充（在适应证下应用），如氯沙坦、非诺贝特等。氯沙坦、非诺贝特可以辅助降低痛风患者的尿酸水平。高血压患者伴血尿酸增高，选用氯沙坦抗高血压的同时，亦能降低血尿酸；另外，氯沙坦治疗合
26、并血尿酸升高的慢性心功不全患者可使血尿酸下降。非诺贝特可作为治疗高甘油三酯血症伴高尿酸血症的首选。如果仍不能达标，还可以联合培戈洛酶。,5.降尿酸药应持续使用,研究证实，持续降尿酸治疗比间断服用者更能有效控制痛风发作，共识建议在SUA达标后应持续使用，定期监测。,总 结,HUA与多个器官的损害密切相关,HUA作为代谢性疾病，应在内分泌科得到重视和管理HUA患者合并心脑血管危险因素，应在SUA420mol/L时起始药物治疗HUA的治疗目标是SUA360mol/L，痛风患者300mol/L以下显著减少痛风的复发，加速痛风石的溶解由于90%以上的HUA是尿酸排泄不良型，促尿酸排泄药苯溴马隆适用于更广泛的人群高尿酸血症及痛风应坚持长期治疗，持续达标,
