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1、自噬在脊髓损伤中的作用及研究进展金哲I杨建文2罗春山21.贵州医科大学研究生院，贵州贵阳550000：2.贵州省骨科医院脊柱外科，贵州贵阳550002提要:自噬所指为在各类因素刺激下，真核细胞内部物质发生降解、代谢的行为。在细胞诸多关键功能的调控方面，自噬皆发挥着一定影响，其存在更杂的作用机制，同时和诸多信号通路、免疫反应的调节相关。近些年，细胞自噬除了在SC1.（脊髓损伤）中发挥着关键作用，同时于此相关的研究也备受关注。自噬和其它细胞死亡机制不同的一个关键点为：其能够基于环境不同为细胞营造一个生存或死亡的环境。自噬是减轻创伤性SCI病机的作用靶点。但是，现今针对创伤性SC1.中自噬的功能依然
2、未达成共识。此项研究目的为概述细胞自噬在SC1.中的作用，旨在为今后进一步探究细胞自噬与Se1.间的联系给予指导与借鉴。关键词:自噬；脊髓损伤；Thero1.eandresearchprogressofautophagyinspina1.cordinjuryJINZhe1YANGJian-wen21.UOChun-shan（GraduateSchoo1.ofGuizhouMedica1.University,GuizhouProvince,Guiyang550000,ChinaiSpina1.SurgeryDepartment,GuizhouOrthopaedicHospita1.,Guizh
3、ouProvince,Guiyang550002,China）ABSTRACT:Autophagyreferstothedegradationandmetabo1.ismofsubstancesineukaryoticce1.1.sunderthestimu1.ationofvarioushagyp1.aysanimportantro1.eintheregu1.ationofmanykeyfunctionsofce1.1.s,whichhasacomp1.exmechanismandisre1.atedtomanysigna1.ingpathwaysandtheregu1.ationofimm
4、unerecentyears,autophagynoton1.yp1.aysakeyro1.einSCI（spina1.cordinjury）,buta1.sore1.atedresearchhasattractedmuchkeydifferencebetweenautophagyandothermechanismsofce1.1.deathisitsabi1.itytocreateanenvironmentforce1.1.sto1.iveordie,dependingonthehagyisatargetfora1.1.eviatingtraumaticSCIer,thereissti1.1
5、.noconsensusonthero1.eofautophagyintraumaticpurposeofthisstudyistosummarizethero1.eofautophagyinSCI,andtoprovideguidanceandreferenceforfurtherexp1.orationofthere1.ationshipbetweenautophagyandSCI.Keywords:AutophagyjSpinaIcordinjury;基金项目：贵州省卫生健康委科学技术基金项目（gzwjkj2019-1.-135）通讯作者：罗春山，主任医师，E-mai1.:O脊髓损伤（S
6、C1.）所指为因各类因素（如慢性劳损、突然暴力等）导致的椎管内脊髓或马尾神经程度不等的损伤。其最突出的症状为损伤神经支配部位的痛、运动、感觉与温觉功能障碍。经研究，Chang等【1】提出，国内100万以上病人正处在SC1.疾病的折磨中，同时患病者数量以1万6万/年的增幅攀升。SCI的“三高（发病率、致残率与耗费高）一低（低龄化）”表现，在极大程度上提高了整个社会的压力。所以，同SC1.相关的研究一直备受医学界关注。近些年，研究证实【2】SC1.和细胞自噬间有着紧密的相关性。适当提升细胞自噬可对细胞中受损变性分子的代谢起促进作用，加速SC1.的恢发；自噬过度激活，可导致部分细胞器（诸如线粒体等）
7、被大量消耗，引发细胞死亡，使得SC1.损伤加剧。但是，针对SCI不同时期的自噬效应与确切分子机制尚需进行深入研究。故此次研究围绕SC1.中自噬同缺血缺氧、炎症、凋亡间的联系展开系统阐述。1自噬的概述自噬是真核生物对自身细胞内成分进行周转的关键。此过程中部分受损细胞器、蛋白被自噬小泡（具双层膜结构的）包裹后，向液泡或溶酶体内转移，由此降解同时能够循环利用。在本质上，自噬为依赖溶酶体的蛋白质降解途径，经由降解、循环再利用受损细胞器与蛋白，使内环境的稳态与平衡得以保持。基于降解成分向溶酶体内运送的方式，自噬存在巨自噬（即自噬）、CMA（分子伴侣介导的自噬）、微自噬之分【3】O自噬由以下连续的环节构成
8、：分隔膜形成，对胞质中错误折叠与长寿的糖质、脂质与蛋白质等损伤细胞器进行吞噬包裹，获得自噬体（具双层膜结构），经由成熟、融合溶酶体得到自噬溶酶体，接着在溶酶体所含水解酶作用下，自噬体发生降解，进而向胞浆内转移。在巨自噬内，货物被自噬小体包裹，再与溶酶体融合。就微自噬而言，受溶酶体膜内陷，影响受损细胞器（错误折叠的蛋白质等）被吞噬。在CMA方面，同源蛋白将底物输送到溶酶体。初期研究证实，BeC1.inT是一类和Bc1.-2相互作用的蛋白，同时可有效启动自噬，其表达上调可将自噬激活，此为一类新的细胞死亡机制，对小鼠创伤性Se1.区域的神经组织受损有所帮助,自噬属于一类新的细胞死亡机制，学者Kann
9、o等通过研究小鼠创伤性SCI发现，对于SCI区域的神经组织损伤，自噬可起积极作用。自噬借助溶酶体对受损细胞内功能紊乱成分与受损线粒体进行降解，由此对细胞凋亡进行抑制，产生对细胞增殖与生存有利的细胞积木【5】0关于受损线粒体被自噬消除，属于细胞低于自身凋亡的一类抢救机制。但是，自噬扮演着双刃剑角色，原因在于其对细胞增殖有利的同时，对细胞死亡具促进作用【6】。一方面，通过对适量自噬的诱导，能够实现对受损细胞器的清除，从而对SC1.中神经保护与恢复有利，另一方面，对过度自噬进行抑制，对创伤性SC1.具备一定治疗作用。2.自噬在脊髓损伤中作用在SCI后的修复方面，自噬兼具双重效能。KannO等【4】率
10、先证实，SCI后发生的细胞自噬活激活，通过观察小鼠脊髓半切伤模型发现，损伤区域的BCCIin1.表达水平大幅提升，于损伤后4h起升高，至第3d升至最高，7w时异常呈较高表达。另外，在少突胶质细胞（O1.）.星形胶质细胞（ASt）、神经元细胞内皆可发现BCIin1.表达上调现象。在进行相同模型研究中，KannO等【7】借助透射电镜对自噬小体进行观察，同时对1.C3II1.C3I表达量展开测定，结果显示，也存在自噬激活现象。此外部分较早研究证实，Be1.-2互作蛋白与BCCIinT的表达上调，自噬与凋亡间相互作用己得到公认。一方面，对适量自噬进行诱导，用以将受损细胞器清除掉，从而对创伤性SC1.中
11、的神经保护与恢复起促进作用。另一方面，经研究，Baba等学者发现，SC1.后1.C3（微管相关蛋白轻链3）表达上调，导致自噬性细胞死亡的发生【8】。2.1自噬与凋亡的关系自噬与凋亡间的联系广泛存在于创伤性SC1.中。当发生了创伤性SC1.自噬激活能够使中枢神经系统（CNS）细胞具应对应激能力，同时对它们进行保护，防止凋亡的发生。然而，基于细胞信号机制方面的区别，自噬可能一般以细胞凋亡终止，细胞凋亡则可能以自噬启动【9】。自噬、凋亡双方的互抑性，会阻止急性创伤性脊髓损伤中细胞存活和细胞死亡途径的同时激活。但是，过度自噬的激活存在使细胞死亡可能性。对于重度创伤性SC1.的发病而言，自噬通量的提高可
12、能经由过度的自噬性细胞死亡（自我消化）或经由使凋亡激活以及其它细胞死亡机制途径，对细胞执行施以促进作用。所以，自噬与凋亡双方的分子关系与互作可能对创伤性SC1.中神经退行性变或神经保护的出现起决定作用。p62SQSTM1.BCC1.inT是两个自噬调节蛋白，他们是自噬和凋亡相互作用的关键点。创伤性SC1.后这两个蛋白对自噬可能具促进作用，阻抑或减缓凋亡，从而避免神经退行性变的发生。现今普遍认为，自噬除了是细胞的一类防御与应激调控机制，同时可具诱发诸多不同细胞死亡能力，即“自噬性细胞死亡”。而对于自噬的确切机制现存在两大观点，在自噬过度或在溶酶体的清除能力不足时，自噬会和凋亡于某种机制下共同导致
13、细胞死亡；自噬过度对细胞死亡无直接引发作用，而是经由加速凋亡，造成细胞死亡后果。自噬可能通过主动降解促凋亡蛋白和细胞器（如CaSPaSe-8、线粒体）来调节细胞凋亡，但目前尚不清楚这些自噬降解对创伤性脊髓损伤中凋亡细胞死亡数量的影响。线粒体的选择性自噬降解是一种有丝分裂。有丝分裂吞噬可以选择性地消除损伤或过量的线粒体，以维持创伤脊髓损伤后线粒体的质量和动态平衡。目前尚不清楚中枢神经系统细胞中剩余的健康线粒体是否受到凋亡刺激，导致细胞色素C释放到胞浆中，从而促进创伤性脊髓损伤细胞凋亡体的形成和诱导凋亡。有丝分裂介导的线粒体数量的减少可能会改变凋亡刺激的阈值，这是诱导凋亡所必需的。因此，自噬可以控
14、制中枢神经系统细胞中凋亡刺激的阈值，以确定凋亡的激活或抑制。但我们仍然缺乏一个明确的分子机制来解释自噬是如何抑制或激活创伤性脊髓损伤中的凋亡的。2.2自噬与炎症的关系炎症与自噬是病理、生理条件下2类基础性生物学活动。前者是抵御微生物与其它病原体的关键防线，不断有新的研究证实，在炎症反应的调节与诱导中，后者发挥着关键重要作用。后者经由自身对于细胞动态平衡平衡的重要作用，在调控细胞代谢、宿主防御、细胞存活方面发挥一定作用。mTOR（雷帕霉素靶点）信号传导途径是自噬方面一类很关键信号传导调控途径。SC1.后此途径经由调控炎症反应、巨噬细胞（mo）/小胶质细胞激活的病理行为，在脊髓继发性损伤方面发挥关
15、键作用。在使mo与小胶质细胞激活方面，InToR的作用现已得到充分明确。SC1.后，主要的炎症反应细胞为小胶质细胞，其源于外周血的m。与损伤脊髓附近，对炎症反应应答施以一定影响。DC1.IORUSSoC【10等的研究结果显示，经由对mTOR进行抑制，诱发自噬，能够使mo/小胶质细胞活性减弱，使炎症反应受抑，由此减轻SC1.后出现脊髓继发性损伤的程度。另外，在SC1.后的继发性损伤中，小胶质细胞诱发的神经炎症同样发挥着关键作用，在对炎症进行调节方面，小胶质细胞极化为关键的作用靶点。研究证实【11】，mTORC1.信号途径对小胶质细胞M2极化具调控作用，能够使SC1.伤后的炎症减轻。自噬和炎症是生
16、理和病理条件下的两个基本生物学过程。自噬通过其在维持细胞动态平衡中的关键作用，参与调节细胞代谢、细胞存活和宿主防御。炎症是抵御微生物和其他病原体的重要防线，不断有新的研究证实，自噬在炎症反应的诱导和调节中具有重要作用mTOR（雷帕霉素靶点）信号传导途径是自噬方面一类很关键信号传导调控途径。SCI后此途径经由调控炎症反应、巨噬细胞（m。）/小胶质细胞激活的病理行为，在脊髓继发性损伤方面发挥关键作用。在使与小胶质细胞激活方面，mTOR的作用现已得到充分明确。SC1.后，主要的炎症反应细胞为小胶质细胞，其源于外周血的m。与损伤脊髓附近，对炎症反应应答施以一定影响。De1.1.oRussoC10等的研
17、究结果显示，经由对InToR进行抑制，诱发自噬，能够使m。/小胶质细胞活性减弱，使炎症反应受抑，由此减轻Se1.后出现脊髓继发性损伤的程度。另外，在SCI后的继发性损伤中，小胶质细胞诱发的神经炎症同样发挥着关键作用，在对炎症进行调节方面，小胶质细胞极化为关键的作用靶点。研究证实11,mTORC1.信号途径对小胶质细胞M2极化具调控作用，能够使SCI伤后的炎症减轻。2.3自噬与缺血缺氧的关系缺氧诱导因子-I（H1.FT）是缺氧环境下所诱导表达的一种特异性核转录因子【12】，对细胞或机体适应外界缺氧环境所带来的紊乱具有调节和适应能力13创伤性SC1.后，HIF1.表达上调具备神经保护功能14,但这
18、种内源性H1.FTa的表达不足以促进功能恢复。研究表明，脯氨酸羟化酶抑制剂FG-4592或二羟甲基廿氨酸可持续稳定HIF-Ia的表达,通过HIFTa/BNIP3信号通路激活自噬，促进神经保护，增加轴突再生以促进动物创伤性脊髓损伤的功能恢复【15】oWang等【16的研究结果显示，作为自噬诱导的关键基因ATG7,若其选择性缺失，可有效抑制自噬，从而可改善血氧不足所致神经元死亡现象。MCi等【17】发现In1.R-30D-5P经由对BeCIin-1、ATG5施以靶向刺激，对缺血所致自噬施以抑制,能够使体内、外自噬诱发的炎症减轻，对缺血所致神经元损伤进行抑制。3总结总之，SC1.的治疗难度极高，对于
19、诸多疾病、CNS与细胞功能创伤，自噬皆具备一定调节作用，可能是今后治疗SC1.的突破口。在SC1.中，自噬能够对细胞凋亡施以有效抑制，对神经功能恢复起促进作用，也能够经由上调HIF1.a表达，对SC1.发挥神经保护效能。自噬也能够经由诱导与调控炎症反应途径，实现有效保护SC1.目的，然而在SC1.中，仅有少量研究涉及自噬同炎症反应、自噬同缺血缺氧之间的机制分析，这为深入分析Se1.中自噬在缺血缺氧、炎症反应方面的机制研究开辟出路径。研究已明确了自噬脑缺血、脑外、神经退行性疾病中的关键性，研究SC1.后细胞自噬同缺血缺氧间的联系，可参考细胞自噬于脑缺血作用机制方面的研究思路，基于自噬形成进行的特
20、征，对于各阶段实施相应手段加以干预。然而，关于SC1.不同时期的自噬效应与确切分子机制尚需深入研究来明确。4参考文献1. ChangFS,ZhangQ,SunM,eta1.Epidemio1.ogica1.studyofSpina1.CordInjuryindividua1.sfromha1.fwayhousesinShanghai,ChinaJ.JSpina1.CordMed,2018,41(4):450-458.2. 1.ieM,DingY,ChuC,eta1.Autophagyinductionstabi1.izesmicrotubu1.esandpromotesaxonregenera
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