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1、右美托咪定对内脏痛的治疗作用及其机制的研究进展2024内脏痛指内脏器官或体腔壁受刺激时所产生的疼痛,全球40%以上的人经历过内脏痛。机械性牵拉、痉挛、缺血和炎症等刺激是内脏痛发生的主要原因，患者常伴有恶心、呕吐、心血管及呼吸活动改变等症状。近年来,右美托咪定治疗内脏痛的报道逐渐增加，但目前仍缺乏完整的归纳总结。本文就近几年右美托咪定对内脏痛的治疗作用及其机制研究进展进行综述。1内脏痛的发生机制解决内脏痛是提高患者生存质量和生存满意度的关键之一。正确认识内脏痛的机制对治疗内脏痛具有重要意义。目前，普遍认为内脏痛的发生机制包括外周敏化、中枢敏化、内脏痛觉调节紊乱，以及近年来热门的肠道菌群影响等。外
2、周敏化与中枢敏化以增加机体对痛觉的感知为主，导致内脏痛觉超敏。通常，外周损伤或炎症诱导大量炎症介质释放，引起传入神经末梢致敏和细胞内第二信使释放，如P物质、降钙素相关基因肽和一氧化氮等，增加内脏疼痛信号传入，从而促进外周受体的敏化。第二信使还参与调节中枢神经系统的可塑性，通过改变神经激肽1受体、酪氨酸受体激酶A、前列腺素受体等改变神经元兴奋性，产生动作电位并传递疼痛信号到脊髓而促进内脏痛。脊髓背角的神经重塑是中枢敏化的关键，原发性内脏传入纤维释放谷氨酸或疼痛介质激活二级神经元，同时脊髓背角抑制性神经元超极化抑制二级神经元YM基丁酸和甘氨酸的释放，二者分别通过增加兴奋和去除抑制来产生持续性过兴奋
3、状态和慢性疼痛。此外，交感肾上腺髓质轴等参与内脏痛调节的调控系统或因子可不同程度地调控内脏痛的发生。最近的研究发现，肠道菌群在内脏痛等多种疼痛中通过产生菌群代谢物、神经递质等信号分子调节外周敏化和中枢敏化，直接或间接作用于初级伤害感受神经元，介导炎症、免疫激活、小胶质细胞活性等功能，是内脏痛研究的新热点。基础研究中治疗内脏痛的研究丰富，临床实践中除手术解决病灶外，常采用非苗体抗炎药和阿片类药物治疗内脏痛。即使采用手术治疗，舒适化的术后康复也离不开有效的镇痛措施。非笛体抗炎药和阿片类药物仍存在难以克服的副作用，因此，新型的、副作用小的内脏痛镇痛药物亟待发现。2右美托咪定治疗内脏痛的临床证据右美托
4、咪定是一种高选择性应肾上腺素受体激动剂，对应和Cd肾上腺素受体亲和力的比例是1620：1,能避免激动Cd肾上腺素受体带来的不良反应。右美托咪定具有诸多药理作用，包括镇静、镇痛、抗焦虑、改善睡眠、稳定术中血流动力学等，临床应用广泛，在治疗内脏痛方面具有显著疗效。右美托咪定对于急性和慢性内脏痛均有良好的镇痛作用。在急性内脏痛中，目前的临床需求以解决术后疼痛为主。内脏痛涉及的部位主要在胸部和腹部，在胸部手术中，硬膜外给予右美托咪定能改善肺部手术患者术后的认知功能和内脏镇痛效果；在腹部手术中，右美托咪定在术后疼痛程度、镇痛药物使用量和不良反应发生率方面与未使用右美托咪定相比具有显著优势。右美托咪定经静
5、脉给药可降低行腹腔镜结直肠手术患者术后静息状态的内脏痛。在妇产科手术中，右美托咪定同样能够缓解产妇分娩时剧烈的内脏痛，并提高剖宫产术后患者的内脏痛镇痛效果，且不良反应少。在慢性内脏痛中，右美托咪定降彳氐术后长期慢性疼痛，改善患者痛觉过敏和痛觉异常的发生。另外，在重症监护室的患者中，右美托咪定的内脏痛镇痛效果、镇静程度均良好，显示出其在重症监护患者内脏痛治疗中的价值。此外，右美托咪定作为局麻药佐剂应用于神经阻滞时显示出更好的内脏痛镇痛效果。这些研究论证了右美托咪定对急性、慢性内脏痛等患者的治疗价值，因此，进一步研究该药物治疗内脏痛的具体效应是临床的迫切需求。3右美托咪定治疗内脏痛的给药方式和使用
6、剂量3.1 右美托咪定给药方式右美托咪定的给药方式众多，治疗内脏痛的给药方式主要为静脉给药、椎管内给药和腹腔注射。3.1.1 右美托咪定经静脉给药经静脉给药是临床中最常见的给药方式，腹腔镜结直肠手术术中泵注右美托咪定（1gkg的负荷剂量和0.5gkg-1h-1的维持剂量,为说明书的推荐剂量）可降氐患者术后148h的静息疼痛评分。基础研究显示出与此一致的研究结果,大鼠尾静脉单次给予2.5、5.0、10.0gkg和20.0gkg右美托咪定后，均能观察到给药后5min内大鼠结肠直肠扩张引起的内脏痛得到缓解00gkg和20.0gkg的剂量维持抗伤害作用达120min以上,且外周应肾上腺素受体抑制剂对该
7、镇痛作用无影响，提示右美托咪定还通过外周机制以外的途径实现镇痛。基础研究的研究成果丰富，存在的主要问题是研究中的右美托咪定使用剂量大于临床推荐的使用剂量，如何权衡经静脉给药剂量带来的镇痛效应和临床安全性可能是进一步研究必须考虑的方向。3.1.2 右美托咪定经椎管内给药右美托咪定经椎管内给药在不同基础研究中剂量差异较大。硬膜外给予不同剂量右美托咪定对乙酸诱导的内脏痛具有镇痛效果，150gkg和1500gkg右美托咪定硬膜外注射后均能抑制炎症介质并实现内脏镇痛。1.an等的研究表明,7500gkg的剂量发挥同样的效果。300gkg右美托咪定减轻三硝基苯磺酸诱导的慢性炎症性内脏痛，该作用由脊髓背角中
8、微RNA(microRNA,miRNA)-34a上调而靶向抑制人组蛋白脱乙酰化酶2而实现。右美托咪定对上述两种经典内脏痛模型均有镇痛作用，一次给药的抗炎时长可达2周。右美托咪定在硬膜外给药方式中使用剂量范围较大，150gkg以上的剂量可实现内脏痛镇痛。这些研究均为基础研究，尽管该剂量对小鼠或大鼠未见不良报道，但应用于临床的实际情况需要更为谨慎，采用最小剂量作为佐剂与局麻药联合应用或许是较为安全的使用方法。3.1.3 右美托咪定经腹腔给药腹腔注射是基础研究中最常见的给药方式。小鼠腹腔注射20gkg右美托咪定具有抗炎作用,而当剂量超过400gkg时可能引起小鼠死亡，提示右美托咪定腹腔注射的使用剂量
9、应低于400gkgo大鼠腹腔注射右美托咪定对乙酸诱发的内脏痛呈剂量依赖性发挥镇静、镇痛和抗炎作用，100gkg时可产生最佳抗炎效果,其抗炎作用不再随剂量增加而增加，即抗炎作用具有封顶效应。因此，使用剂量宜适量以达到镇痛、抗炎与镇静之间的平衡。目前，针对内脏痛的基础研究大多仅予以一次右美托咪定后探究其对内脏痛的作用临床上应用右美托咪定经静脉给药方式多按照推荐方法给予10min以上的负荷剂量后缓慢静脉泵注，以防止血液中的右美托咪定浓度突然增加引起心率、血压波动，因此基础研究的成果往往难以进行临床转化，在基础研究和临床研究中研究相同的一次性给药方式是十分必要的。例如，Anttila等报道的口服右美托
10、咪定制剂,一次性口服可在基础研究和临床研究中相同应用，有利于右美托咪定的研究进展。3.2 右美托咪定联合用药对内脏痛的作用3.2.1 右美托咪定联合镇痛药物使用右美托咪定联合瑞芬太尼的静脉镇痛泵可以降低产妇的疼痛评分和瑞芬太尼的需求量。右美托咪定联合舒芬太尼的静脉镇痛泵同样可以显著增加剖宫产患者术后内脏镇痛效果和患者满意度，并促进剖宫产后肠功能恢复。Jiang等发现，在全身麻醉腹腔镜手术术后采用右美托咪定(0.072gkg-1h-1或0.144gkg-1h-1)联合羟考酮的静脉镇痛泵有改善患者睡眠质量和内脏镇痛的效果，然而大剂量右美托咪定会增加低血压的发生风险，其原因可能是大剂量的右美托咪定降
11、低交感神经张力，同时其对中枢02受体的血管起舒张作用,两者引起心率减慢和低血压发生。因此，右美托咪定联合镇痛药物时不能盲目增加剂量。3.2.2 右美托咪定联合局麻药右美托咪定是最有前途的局麻药佐剂，其安全性已经得到证实。在臂丛神经阻滞中联合应用右美托咪定可缩短局麻药发挥作用的时间、延长阻滞时间、提高麻醉镇痛效果和质量。剖宫产手术中，在硬膜外予以0.75%罗哌卡因、吗啡联合0.5gkg右美托咪定对产妇的运动阻滞更加完全，在术间和分娩后对产妇的镇静效果更好，并减轻术中由于腹膜牵引和分娩后子宫收缩引起的内脏疼痛。5g右美托咪定联合布比卡因椎管内麻醉与单用布比卡因相比，在腹股沟疝修补术和子宫切除术中可
12、缩短起效时间，延长感觉阻滞的持续时间，有效减轻内脏痛且不改变血流动力学参数。另外,超声引导下腹壁周围神经阻滞中联合应用右美托咪定显示出满意的内脏痛镇痛效果。这些证据论证了右美托咪定作为局麻药佐剂的应用前景。3.3 右美托咪定药物制剂鉴于右美托咪定在各个方面的价值，已有不少研究着力于制备右美托咪定的新型制剂，使右美托咪定能更好地适用于患者。例如，采用离子对技术制备经皮递送的右美托咪定制剂便于使用，也有研究将局麻药罗哌卡因和右美托咪定联合制备成脂质体实现缓释作用，而右美托咪定微球可实现更长的作用时间。由此可见，新型的右美托咪定制剂具有广泛的应用前景。4右美托咪定治疗内脏痛的机制4.1 右美托咪定外
13、周镇痛作用右美托咪定作为一种02肾上腺素能受体激动剂，能激动外周应肾上腺素受体来改善痛觉过敏,也可以通过抑制外周神经的C纤维和A窗维而实现镇痛目的。右美托咪定抑制交感神经兴奋性，增强迷走神经兴奋性，从而减少其他镇痛药的使用。4.2 右美托咪定中枢镇痛作用脊髓背角的神经重塑是中枢敏化的关键，内脏痛的发生离不开YM基丁酸和甘氨酸的释放。甘氨酸诱导海马神经元N-甲基Q天冬氨酸(N-Methyl-D-asparticacid,NMDA)受体介导突触电流双向可塑性。已有证据显示大鼠腹腔注射50gkg右美托咪定通过抑制细胞夕Mg号调节激酶信号通路和NMDA受体实现中枢镇痛,右美托咪定通过其他信号通路参与中
14、枢性镇痛仍值得进一步研究。4.3 右美托咪定通过肠道菌群发挥内脏镇痛作用肠道菌群紊乱大鼠患有内脏痛觉过敏,内脏痛大鼠的02肾上腺素能受体处于抑制状态。右美托咪定改善小鼠肠道中Chaol指数和Shannon指数(Alpha多样性的两个重要参数，用于描述特定区域内或群落内物种的多样性，即特定群落的物种丰富度)，即右美托咪定提高小鼠肠道菌群的物种丰富度和多样性，从而增加脾重量和三叶因子2的表达，后者具有改善免疫的作用，即右美托咪定具有调节肠道菌群、恢复机体正常免疫功能的作用。然而，目前右美托咪定对菌群的影响和内脏痛的直接联系有待进一步验证。5总结与展望内脏痛的发生机制涉及中枢敏化、外周敏化和肠道菌群等。右美托咪定治疗内脏痛的证据充分，具有抑制内脏痛相关的炎症和痛觉过敏等作用。采用右美托咪定治疗内脏痛应考虑给药方式和剂量的选择及其新型制剂的应用，充分发挥其内脏镇痛的优势。目前右美托咪定治疗内脏痛的机制研究和基础研究丰富，但临床转化有待进一步探索，以便于不同内脏痛患者因右美托咪定而受益，提高生存质量。
