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1、专家论坛DOI：10.12449/JCH240303慢性HBV感染与代谢功能障碍的流行病学与临床转归黄娇凤，郑琦福建医科大学附属第一医院肝内科，福州350004通信作者：郑琦，bei0825()163.m(ORCID:0000-0001-8006-7069)摘要：慢性HBV感染是一种全球性公共卫生问题，是我国肝纤维化、肝硬化、肝衰竭及原发性肝癌的主要原因。随着人们生活水平的提高及饮食结构的改变，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发病率也逐渐升高。基于人群的研究发现HBV感染可影响NAFLD的发生，其中机制仍不明确.肝脂肪变性也会影响HBV血清病原学标志物的表达，合并NAFLD或其他代谢功能障碍会
2、增加HBV感染者肝纤维化、肝硬化及肝癌的风险.慢性HBV感染与代谢障碍密切相关，未来需要更多研究进一步阐明相关机制，为临床诊疗提供理论依据。关键词：乙型肝炎病毒；非酒精怅旨肪性肝病；代谢障碍基金项目：国家自然基金青年科学基金项目(82300652)；福建省自然科学基金(2022J01700)；福建省肝病与肠道疾病临床医学研究中心(2021Y2006)EpidemiologyandclinicaloutcomeofchronichepatitisBvirusinfectionandmetabolicdysfunctionHUANGJiaofeng,ZHENGQi.(DepartmentOfHep
3、atoIogy,TheFirstAffiliatedHospitalOfFujianMedicalUniversity,Fuzhou350004,China)CorTespondingauthor:ZHENGQi,bei0825(g)163.m(ORCID:000a0001-800&7069)Abstract:ChronichepatitisBvirus(HBV)infectionisaworldwidepublichealthissueandaleadingcauseofliverfibrosis,livercirrhosis,liverfailure,andprimarylivercanc
4、erinChina.Theincidencerateofnonalcoholicfattyliverdisease(NAFLD)isgraduallyincreasingwiththeimprovementinthelivingstandardsofpeopleandthechangesindietarystructure.Population-basedstudieshavefoundthatHBVinfectioncaninfluencethedevelopmentofNAFLD,butthemechanismremainsunknown.Hepaticsteatosiscanalsoin
5、flentheexpressionofHBVserumpathogenicindicators,anditsmbinationwithNAFLDandothermetabolicdysfunctiondiseasescanincreasetheriskofliverfibrosis,livercirrhosis,andlivercancer.ChronicHBVinfectioniscloselyassociatedwithmetabolicdysfunction,andmorestudiesareneededinthefuturetobetterunderstandrelatedmechan
6、ismsfsoastoprovideatheoreticalfoundationforclinicaldiagnosisandtreatment.Keywords:HepatitisBVirus;Non-alholicFattyLiverDisease;MetabolicDysfunction)Researchfunding:NationalNaturalScienceFoundationofChinaYoungScientistFund(82300652);NaturalScienceFoundationofFujianProvince(2022J01700);ClinicalResearc
7、hCenterforLiverandIntestinalDiseasesofFujianProvince(2021Y2006)目前全球约有2.96亿慢性HBV感染患者，其中8600万来自中国【”慢性HBV感染依然是我国肝纤维化、肝硬化、肝衰竭及原发性肝癌的主要原因，2019年中国有47万人死于HBV相关并发症2】。尽管已研发出多种抗病毒药物和有效疫苗，但慢性HBV感染仍在世界范围内广泛流行，带来了沉重的经济及家庭负担O虽然我国在慢性HBV感染的治疗方面取得了一些进展，成为全球消除乙型肝炎的主要贡献者，但现有的药物仍不能完全清除HBV13临床医生在治疗HBV感染方面仍面临重大挑战。随着人们生活水
8、平的提高及饮食结构的改变，非酒精性旨肪性肝病（NAFLD）发病率也逐渐升高，一项荟萃分析表明，全球NAFLD患病率从2005年的25.5%上升至2016年的37.8%【4】，已迅速成为全世界最常见的慢性肝病。Younossi等系维避及荟萃分析发现，2019年全球NAFLD的患病率为30.1%,其中拉丁美洲最高达44.4%,其次是中东和招削区为36.5%,西欧地区最低为25.1%,而中国所在亚太地区也高达28.0%NAFLD是一种脂肪在肝脏过度沉积引起肝脏炎症及纤维化的慢性肝病，其与多种代谢功能障碍(metabolicdysfunctionfMD)密切相关。研究表明NAFLD中肥胖患病率为51.
9、34%,2瞬显就22.51%,箴瓠!症69.16%,高IID压病39.34%,代谢综合征为42.54%8；是欧美等国家肝癌及肝移植的主要病因。2020年，NAFLD正式更名为代谢相关月醐性肝病(metabolicassociatedfattyliverdisease,MAFLD)H叫其中对MD做了详细定义MAFLD诊断标准是肝脏影像、肝组织学提示肝脂肪变性的同时满足超蜀肥胖、2型糖尿病、MD中的1条。满足以下至少2项代谢异常风险因素的患者被定义为MD,主要包括：(1)亚洲人群男女腰围9080cm;(2)血压N130/85mmHg或者接受降压治疗；(3)甘油三酯21.7mmol儿或者接受降血A侨
10、萌；(4)血HDL男攵1.0/1.3mmol/L;(5)糖尿病前期：空腹血糖5.66.9mmoUL或者餐后2h血糖7.811.0mmol/L或酬化血红蛋白5.7%6.4%;(6)胰岛素抵抗指数25;(7)超敏C反应蛋白2mgL在我国由于慢性HBV感染及NAFLD均处于高流行状态,慢性HBV感染和MD两种共患病之间相互影响，机制十分复杂【1,L对疾病流行病学及临床转归影响尚不明确。同时，慢性HBV感染合并MD对肝脏及肝外其他脏器的作用，其相关研究仍存在争议.本研究主要探讨慢性HBV感染合并MD的流行病学及临床转归，为临床诊治提供理论依据。1慢性HBV感染对NAFLD的影响慢性HBV感染合并NAF
11、LD患病率不同，研究差异较大。一项来自希腊的研究对233例慢性HBV感染者进行肝组织活检，发现42例(18%)存在明显肝脂肪变性。一项根据17个大型队列研究的荟萃分析发现，慢性HBV感染人群肝脂肪变性发病率为29.6%【,另外一项基于54项研究的荟萃分析阐明慢性HBV感染肝脂肪变性总体患病率高达32.8%l14j最新纳入98项研究的荟萃分析发现全球慢性HBV感染者肝脂肪变性患病率为34.93%【。来自亚洲地区的研究发现慢性HBV感染合并NAFLD的患病率为29.0%(13.5%56.0%)1,6l综上，慢性HBV感并NAFLD的患29%35%多数流行病学数据显示HBV感染者NAFLD发病风险低
12、于普通人群一项荟萃分析纳入272111例HBV感染者及6310非感染者，结果表明HBV感染组NAFLD发(OR=O.71,95%C0.530.90)i,7而来自韩国的大型队列研究对83339人进行长达484736.1人年的随访，结果发现HBV感染人群(40.6/1000人年)肝脂肪变性的发病率低于非HBV感染人群(43.5/1000人年),两者风险比为0.73118L来自我国台湾的一项荟萃分析和一项队列研究也证实HBV感染者的NAFLD发病率低于普通人群l11,9jo基于我国台湾人群的大型队列研究，入组33439名受试者，发现HBV感染人群NAFLD患病率为38.9%,较普通人群的43.9%差
13、异具有统计学意义【2。】。课题组前期研究21认为现症HBV感姗月麟翻领(299%M肝既往除(35.8%)和无感染者(31.9%)另一项研究”9)基于氢质子磁共振波谱诊断肝脂肪变，也表明HBV感染者NAFLD的患病率低于对照组(13.5%VS28.3%)。此外，研究发现慢性HBV感染人群HBVDNA越高，肝脂肪变性患病率越低【22。HBV感染者NAFLD的发生率较低可能与多种因素有关，一个可能解释是，HBV感染者可能更有健康意识和健康的生活方式，通过对生活方式、饮食、运动等方面的影响改善了肝脂肪变性的发生率1,91o2慢性HBV感染对其他MD的影响近年来，肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压等MD患病
14、率也逐年上升，HBV感染合并其他MD的流行状况的研究也逐渐增加一项横断面研究123),入组69226例成年体检受试者，采用生物电阻抗分析方法测定体脂比，结果发现男性参与者中HBV感染与体脂比增加密切相关。来自我国的队列研究PJ认为HBsAg阳性或者抗-HBC阳性均增加远期糖尿病发生率(风险比分别为L18和1.22)然而，来自韩国的大型横断面研究(25通过校正相关危险因素，发现HBsAg阳性相比HBsAg阴性受试者的高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症及高低密度脂蛋白胆固醇血症发生风险较低，风险比分别为0.71、0.69和0.830因此，目前基于人群的研究表明HBV感染与血清甘油三酯、胆固醇
15、及低密度脂蛋白胆固醇呈负相关。一项大型的回顾性队列研究126)表明慢性HBV感染合并糖尿病是肝硬化及肝癌发生的独立危险因素。来自韩国的大型队列研究27L通过控制混杂因素后发现肥胖、2型糖尿病及空腹血糖升高均为慢性HBV感染者远期肝癌发生的独立危险因素。越来越多的研究发现代谢相关性因素会增加肿瘤的发生率。临床实践过程中应该重视慢性HBV感染者体质量、血糖、血脂等代谢指标的管理，以预防远期肝脏不良事件的发生。3NAFLD对慢性HBV感染的影响肝脂肪变性对慢性HBV感染的影响尚存争议我国一项基于慢性HBV感染人群的研究281,表明肝脂肪变性患者血清HBeAg、HBVDNA滴度及肝组织HBsAg和HB
16、cAg阳性染色的百分比均较低，相比非肝脂肪变性组有统计学差异来自我国台湾的队列研究(ax。1表明，肝脂肪变性可以增加慢性HBV感染者远期HBSAg清除率，然而其可能的机制目前仍不能明确。有学者推测，可能肝脂肪变性会改变HBsAg在细胞内的分布，甚至有学者提出肝脂肪变性可诱导细胞凋亡，进而导致HBsAg清除。上述研究表明，肝脂肪变性与乙型肝炎病原学标志物降低及HBSAg清除率增加相关，而研究”B表明肝脂肪变性与肝纤维化及病情进展密切相关。Chan等3】研究表明经组织学证实为肝脂肪变性可使慢性乙型肝炎（CHB）患者肝细胞癌（HCC）风险增力口7.3倍。同样，Lec等研究表明在没有过度饮酒的CHB患
17、者中，肝脂肪变性同时存在与发生HCC的风险增加3倍相关最新一项大型荟萃分析155L共纳入34项研究，结果也表明肝脂肪变性与慢性HBV感染相关肝硬化及肝癌发生风险增高密切相关（风险比分别为1.59和1.52）。与之相反的研究结果，可见于另外一项长期随访研究（ML该研究发现慢性HBV感染者远期不良结局发生率与MD相关，而与单纯的肝脂肪变性无关，该研究也进一步证实新的脂肪肝诊断标准（MAFLD）更有助于发现进展期肝病患者，这与笔者前期研究E1相一致综上所述，合并NAFLD可增加HBV感染者远期不良事件的风险。目前，NAFLD促进HBV感染者肝纤维化和肝癌形成的潜在机制尚不清楚。Zhao等（38）研究
18、表明代谢异常与HBV相关HCC发生和发展密切相关，同时阐明氧化应激和/或脂质过氧化可能是肝癌发生发展的重要原因而肝脂肪变性可通过促进脂肪组织源性炎症、氧化应激和脂肪毒性等机制促进肝癌发生【9】.4其他MD对慢性HBV感染的影响其他MD如肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症或代谢综合征等对HBV感染影响如何？乙型肝炎疫苗被认为是预防HBV感染的最有效方法，然而有研究【40】表明肥胖与乙型肝炎疫苗免疫接种无反应显著相关，说明肥胖会影响HBV感染病原学标志物的产生一项针对777例CHB患者的研究3）显示，随着时间的推移，代谢综合征与较高的ALT水平独立相关，提示代谢综合征可能与HBV感染者的ALT水平升高
19、和疾病严重程度增加有关。Wong等m研究也证实了代谢综合征为HBV相关肝硬化的独立危险因素，合并代谢综合征的HBV感染者中组织学性肝硬化（38%）的发生率高于无代谢综合征的患者（11%,P0.OOl）一项基于东南亚慢性HBV感染者的大型前瞻性队列研究卬】,采用瞬态弹性成像评估肝纤维化，结果表明代谢综合征可显著增加慢性HBV感染者肝纤维化，且这种风险不依赖于病毒载量和肝炎活动性。高胰岛素血症也被证实是HBV感染者发生HCC的独立危险因素，特别是对于病毒载量较低的人群，在调整其他代谢因素后，高胰岛素对HCC风险的影响仍然存在川。另一项纳入4065岁慢性HBV感染者的研究（45J,发现当存初巴胖、胰
20、岛素抵抗、糖尿病、高血压、高甘油三酯等代谢危险因素影响时，有3个及以上代谢危险因素的患者发生HCC的风险明显升高,糖尿病与慢性HBV感染远期HCC发生率增加密切相关N】。5结论慢性HBV感染与代谢障碍密切相关，合并NAFLD或其他MD会增加HBV感染者肝纤维化、肝硬化及肝癌的风险，其中机制目前尚不清楚.未来需要更多研究进一步阐明相关机制，通过早期发现和干预措施，减少其相关终末肝病的风险，改善患者预后，为临床诊疗提供理论依据。利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。作者贡献声明：黄娇凤负责撰写论文；郑琦负责指导、修改及审阅论文。参考文献：I1IChineseSocietyofHepatology.
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