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1、病例介绍患者女性，57岁。主因“突发右侧肢体活动不灵、言语不利13h”于年月日至医学院附属医院门诊就诊。患者于13h前无明显诱因出现右侧肢体活动不灵、言语不利，右上肢抬举费力、持物欠稳，不能自行站立行走，言语含糊不清，可理解他人语言，表达尚可，症状持续不缓解。急诊行头颅CT检查示：右侧基底节区、脑桥腔隙性脑梗死，脑白质疏松改变。为进一步诊治收入神经内科。既往史否认高血压、糖尿病、冠心病史；否认吸烟、饮酒史；否认近亲结婚史；患者父亲57岁时因“脑梗死”去世，三弟53岁患“脑梗死”，目前生活不能自理。查体血压130/8OmmHg,双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音，心率82次/分，律齐，各瓣膜区未闻
2、及病理性杂音，腹软，无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未触及肿大。神经系统查体：神志清楚，精神可，言语清晰度、流利度下降，无感觉性失语、运动性失语和命名障碍，咽反射正常，右侧鼻唇沟浅，伸舌偏右，右上肢肌力4级、右下肢肌力3级，四肢肌张力增高，双侧腱反射（+）,双侧BabinSki征阳性，双足内翻，右侧面部及上下肢痛温觉减退。NlHSS评分6分。洼田饮水试验1级。辅助检查血清同型半胱氨酸22.75Umol/1.；1.D1.-C3.12mmol1.;血常规、血沉、肝功、肾功、血糖、电解质、凝血常规、甲功三项、心肌酶谱、免疫功能检测、风湿三项、抗核抗体谱、脂抗体三项、血管炎三项均未见异常。头颅MRI（201
3、9-01-21）：双侧外囊及脱胀体、前颠极、双侧放射冠、双侧半卵圆中心高信号；脑桥、双侧额顶枕叶、基底节区、放射冠区多发腔隙性脑梗死并部分软化；双侧脑室周围脑白质脱髓鞘改变（图1）。T2F1.AIR显示典型的双侧外囊、颍极、放射冠区、半卵圆中心对称性白质病变（箭头所示）。图1患者头颅MRI影像头颅MRA（2019-01-21）：左侧大脑后动脉多发狭窄；左侧胚胎型大脑后动脉；左侧大脑前动脉Al段狭窄；脑血管动脉硬化改变。心电图、心脏血管超声、颈部血管超声及TCD等检查（2019-01-22）均正常。出院诊断多发腔隙性脑梗死CADASI1.诊疗经过入院后予阿司匹林100mg/d抗血小板聚集，阿托伐
4、他汀钙片20mgd稳定斑块及改善侧支循环等治疗。该患者表现为卒中样发作，影像学检查发现腔隙和白质高信号等脑小血管病的影像学标志，考虑缺血性卒中。本例患者双侧大脑半球多发脑梗死，颅脑MRA仅提示左侧血管多发狭窄，右侧大动脉未见异常，结合病灶大小、临床表现及影像检查，根据TOAST分型，考虑为小动脉闭塞导致的脑小血管病。脑小血管病种类较多，包括动脉硬化性脑小血管病、脑淀粉样血管病、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASI1.）、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（CARASI1.）、遗传性视网膜血管病伴脑白质营养不良、Fabry病、炎性或免疫因素介导的脑小血
5、管病等。该患者父亲和弟弟均有脑梗死病史，颅脑MRl表现为广泛脑白质病变及多发基底节区腔隙性脑梗死，无高血压、吸烟史等卒中危险因素，无反复脑叶出血、皮质微出血等其他病因证据，考虑遗传性脑小血管病可能性大。为明确诊断，入院3d后行基因检测，结果显示N0TCH3基因外显因子EXON4,c.544CT（p.Argl82Cys）（杂合）位点发生错义突变，该突变被HGMD收录为病理性变异位点（PMlD：8878478）；HTRAl基因外显子未见病理性突变。患者诊断为CADASI1.。治疗12d后症状明显改善，可自行站立行走，步态拖曳，遂办理出院。出院查体：言语稍欠清晰、流利，右侧鼻唇沟稍浅，伸舌稍偏右，右
6、上肢肌力5-级、右下肢肌力4+级，右侧面部及上下肢痛温觉稍减退。NlHSS评分4分。讨论本例患者为首次卒中发作，临床表现为失语和右侧偏瘫，极易误诊为左侧大动脉狭窄导致的大动脉粥样硬化性病变。仔细追问病史后得知其有脑梗死家族史,无导致心脑血管疾病的相关基础疾病，结合影像学检查怀疑为脑小血管病变,进一步行基因检测后确诊为Cadasi1.o通过本病例的逐层分析，提示对于初次发生卒中的患者，如果是非老年患者且无相关的血管危险因素，除及时行影像学检查外，还应考虑到遗传性脑血管病的可能性。CADASI1.于1977年由SOUrander等首先报道，临床少见，发病率为2/10万5/10万，多中年起病，有明显
7、的家族遗传倾向，多无高血压、糖尿病、高胆固醇等血管危险因素，本例患者与既往报道相符合。CADASA1.的典型进程分为三个阶段，2040岁：频发先兆性偏头痛，影像学有明确的脑白质病灶；4060岁：缺血性小卒中反复发作、多发腔隙性脑梗死、脑白质融合灶；60岁以后：多伴有皮质下痴呆与假性延髓性麻痹。本例患者仅表现为第二进程的脑梗死症状，且为初发，临床上较易误诊。CADASl1.的初步诊断目前主要依靠影像学检查，常见的影像学表现包括：病灶多在侧脑室周围、半卵圆中心的皮质下白质病变（前颍极、骈脏体和外囊好发）对称分布，范围与疾病严重程度呈正相关，也可以出现在脑桥、中脑、骈胀体，但皮质通常不受累。Wang
8、认为双侧颁叶前部高信号诊断CADASI1.的敏感性和特异性均较高，分别为90%和100%。StOjanoV等也认为前颍叶受累较外囊受累更具特征性，可作为与其他脑小动脉病鉴别的重要指标。CADASI1.患者多伴颗、顶叶和额叶白质、内囊、外囊、基底节、丘脑和脑干（脑桥为多）等部位的脑白质高信号，是该病较独特的影像学表现，本例患者的颅脑MRI的病变特点完全符合此征象。结合影像学诊断CADASI1.时，需注意其与CARASI1.和1型强直性肌营养不良（Fnyotonicdystrophytypel,DMl）鉴别。三者MRl神经影像学比较相似，但CARASI1.为隐性遗传性突变，以20-30岁近亲结婚者
9、多见，多有秃发、腰痛病史，无偏头痛和嗜钺颗粒沉积，基因检测可见10号染色体的HTRAl基因突变。CADASl1.的颍叶、外囊、基底节区微出血发生率高于DM1.本例患者基因检测显示NOTCH3基因外显因子EXON4,c.544CT（p.Argl82Cys）（杂合）位点发生错义突变，HTRAl基因外显子未见病理性突变，从而确诊。皮肤、肌肉活检发现血管平滑肌细胞表面嗜钺颗粒沉积及基因检测有NOTCH3基因突变是诊断CADASI1.的金标准。Wang等报道我国大陆CADAS11.家系基因突变约85%发生在第4和第3外显子上，其次为第11外显子。研究表明，携带不同外显子突变的CADASI1.患者其首发临
10、床症状可能存在差异，例如第4外显子突变的患者以运动和语言障碍起病多见，本病例以右侧肢体活动不灵和言语不利起病,是典型的第4外显子突变的患者；第11外显子突变的患者以头痛起病多见，而非突变热点（第19、20外显子）突变的患者以认知障碍起病多见。CADASI1.患者颅脑MRl上有特征性的脑白质病变,但其临床症状不够典型，容易与脑梗死、脑出血等相混淆,本病例以肢体活动不灵和言语不利为始发症状，因此CADSI1.病例经常被忽略或误诊。本例提示对于不明原因的脑梗死、偏头痛、认知障碍等，若无常见脑血管病危险因素，颅脑MRl可见双侧对称性脑白质病变，要考虑到CADASI1.的可能性，进一步行基因检测或皮肤、
11、肌肉活检有助于明确诊断。目前尚未完善该家系其他成员的基因筛查，未来将进一步追踪随访以期建立完善的家系图谱。患者，男，64岁【主诉】头晕伴行走不稳10天【现病史】患者于年月出现左侧肢体力弱，就诊当地医院考虑为“脑出血（右侧基底节区）”，经治疗后遗留左侧肢体力弱，生活尚可自理；年月再发左侧肢体力弱，完善相关检查后考虑“脑梗死”，后转厦门某医院续治；此次缘于入院10天前（2024-01-16）中午上厕所起身后突发头晕，视物旋转，呕吐胃内容物，伴左侧肢体力弱，无意识不清、呼之不应，无四肢抽搐，无气促、呼吸困难，家属遂急送至厦门某医院急诊科，时测血压150/9OmmHg,急查头颅CT提示“右侧小脑半球稍
12、高密度影，考虑出血灶”，遂收住神经内科，入院后完善相关检查，予调控血压、调脂稳斑、抗眩晕、营养神经、抗感染、止痛、预防并发症及对症支持等治疗，病情好转后出院，出院诊断：1.脑出血（右侧小脑半球）2.脑小血管病3.高血压病（1级极高危），出院后遗留左侧肢体力弱，今为求进一步系统诊疗，门诊拟“脑出血”收入住院。【既往史】发现高血压20余年，平素不规律口服“络活喜”降压，血压控制尚可。【家族史】父母及哥哥、妹妹有类似疾病史，但未确诊。11234A549患病男性未患娜男性患者【专科查体】神清，颅神经检未见异常；运动系统：抬头肌力正常，左上肢肌力5-5-4-4级,左下肢肌力4-4-4-4级，右侧肢体肌力
13、5级，双侧肢体肌张力正常。双侧腱反射(+)o双侧腹壁反射正常。左侧BabinSki(+),余(一)；右侧未引出，双侧Hoffmann(+)o感觉检查：双侧深浅感觉及皮层复合觉减退。共济检查：左侧指鼻试验、轮替试验、跟膝胫胫试验欠稳准，右侧尚可。脑膜刺激征(一)o【辅助检查】(2024-01-17)颅脑MRI+DWI：老年脑改变，脑白质疏松(FaZekaS3级)。双侧基底节区、右侧颗叶及脑干多发陈旧梗塞灶。右侧小脑半球急性出血灶可能，余颅内多发陈旧出血灶。右侧椎动脉较对侧纤细。脑动脉硬化。(2024-01-21)头颅CT：右侧小脑半球稍高密度影，考虑出血灶,请结合临床。(2023-03-28)遗
14、传病全外显子组检测：NOTCH3基因c.1630CT:p.Arg544Cys杂合变异。(T2像上可见半卵圆中心、侧脑室旁、外囊区、颍叶、右侧小脑半球处高信号)（SWI：可见多发微出血灶）【定位诊断】该患者左侧肌力下降，腱反射活跃，左侧病理征阳性，提示右侧皮质脊髓束受损；双侧浅感觉减退，提示双侧脊髓丘脑束受损；双侧深感觉减退，提示双侧内侧丘系受损；双侧皮层复合感觉减退提示双侧顶叶皮层受损；左侧指鼻试验、轮替试验、跟膝胫试验欠稳准不排除与左侧肢体肌力下降相关；结合影像学定位于双侧大脑皮质下半卵圆中心、双侧基底节区以上受损。【定性诊断】患者多次脑卒中病史，急性起病，病情逐渐进展，有明显家族遗传病史，
15、考虑遗传性相关。患者既往多次卒中病史，MRIT2像上可见半卵圆中心、侧脑室旁、外囊区、颗叶高信号病灶，结合基因检测提示NoTCH3基因突变，故诊断为Cadasi1.o【诊断】伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病按语/CADASI1.伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病（CADASI1.）是一种遗传性疾病，几乎只有神经系统表现，主要包括偏头痛和早发的小血管缺血性疾病。该病在磁共振成像上有相对特征性的表现。可通过基因检测或皮肤活检确诊。目前.，尚缺乏治疗CADASI1.的有效方法，主要治疗目标是降低心血管风险因素。1病因CADASI1.最初被认为是一种病因不明的遗传性早
16、发性微血管疾病。1996年,Joutel等人发现了19号染色体上编码N0TCH3蛋白的多个基因突变，证实了NOtCh3为CADASI1.的致病基因，该病为常染色体显性遗传性疾病。2流行病学据估计，CADASI1.的发病率至少约为5/10万。由于临床诊断不足，实际发病率可能更高。这种疾病没有性别偏好,但男性患者往往比女性患者稍严重一些。尚未发现明确的地区或种族偏好。3病理生理学NOTCH3基因突变主要累及中小穿支动脉和软脑膜动脉，最常见的表现是偏头痛、短暂性脑缺血发作（TlA）、腔隙性脑梗塞、血管性痴呆以及抑郁症和淡漠等精神症状。病理生理学的改变可解释腔隙性脑梗塞、血管性痴呆和精神疾病的临床表现
17、，对于偏头痛，目前尚未明确。4组织病理学在没有发现基因突变的病例中，皮肤活检是诊断CADASl1.的金标准。电镜下微小动脉平滑肌层特征性的嗜铭颗粒沉积（GOM）是其特征性表现。这些发现在大脑中最为常见，但也可在全身的皮肤和肌肉样本中看到，因此可通过皮肤活检确诊。在组织病理学上，表现为典型的小血管疾病，伴血管平滑肌细胞、内皮和基底层变性，但没有动脉粥样硬化。同样，相较于身体其他部位，这些变化在脑内小血管中最为突出。（A.脑白质小动脉切片。观察到血管壁增厚，SMCS变性，以及残余SMCS周围的N0TCH3聚集（绿色箭头）。B.真皮动脉的电子显微镜图：不规则的SMCs和许多位于SMCs基底膜上的嗜格
18、颗粒物质沉积（绿色箭头）。SMC:平滑肌细胞。图片来源参考文献2）5病史和体格检查该病发病年龄和病程变化很大,从儿童到老年人都有相关的病例报告。不过,平均发病年龄约为30岁。有先兆的偏头痛是最常见的首发症状，约55%的CADASl1.患者会出现这种症状，女性患者较多。急性脑病较少见，缺血事件如TIA和皮层下/鞍状脑梗塞常发生在40岁左右，表现为单纯运动/感觉障碍或脑干梗塞，痴呆发生在50-60岁，抑郁和冷漠等精神症状也很常见。b三uwWurtet)OmmUa（CADASI1.主要临床表现的自然病程：T2白质异常最早出现的年龄尚不明确，故为虚线；白质病变岁年龄上升逐渐加重，到35岁左右趋于稳定。
19、图片来源参考文献2）6评估如果患者家族中有早期中风和痴呆的病史，则应怀疑其患有CADASI1.,但不能被充分诊断。虽然基因检测和皮肤活检是确诊的金标准，但意大利佛罗伦萨大学的Pescini博士研究出一个CADASI1.量表，作为一种低成本的初始临床筛查措施。该量表包含典型的疾病症状，如偏头痛和TIA,典型的影像学特征和家族史，所有这些都有不同的评分。对可疑的CADASI1.患者，确诊需要进行血清NOTeH3基因突变检测。约有4%的CADASI1.患者基因检测结果为阴性，这可能与未知的基因突变有关。因此，对于临床高度怀疑的CADASI1.患者，可以进一步行皮肤活检，探查组织病理学改变，以明确是否
20、有GOM累积。6U押分1伴先兆的1次磨3TlAa享中1TIA或空中R年a不超过SO2身常1认皿助或痴呆36质M3白陵却再超伸至小1曰HiMHS停至外5三BT2至少1代.家史1砂2代史2（总分15分者，且至少有一项典型的临床表现如偏头痛、TIA卒中、认知功能下降、精神症状者提示可疑CADASl1.,图片来源参考文献4）陋小缺血损害和痴呆眼底动脉狭窄MRI腔隙梗死和白质疏松阳性家族史微小动脉平滑肌GOM或Notch蛋白沉积阳/:/j、（CADASl1.诊断流程图）CADASI1.患者在MRI上也有一些特征性表现。年轻的患者（约60岁以下）会出现T2/F1.AIR像异常的白质高信号，表现在颍前叶、外
21、囊和半卵圆中心及侧脑室旁，与慢性微血管疾病的表现相似。虽然这种分布是CADASI1.的特异性表现，但患有严重微血管疾病的老年患者也会在这些位置出现病变。另外，CADASl1.患者也会出现腔隙性或皮层下梗死，在DWI/ADC序列上表现为弥散受限的病灶，通常小于1.5cmo微出血灶在CADAS11.患者中更为常见，T2*-GREMRI序列表现为多发点状低密度灶。还需要注意其他鉴别点。首先应考虑糖尿病或高血压影响下的老年性传统微血管疾病。除了主要的临床表现外，传统的微血管疾病也会有不同的MRl病变分布。其次是多发性硬化症，它的MRl表现不同，视神经和脊髓也会受累，而CADASI1.则不会出现这种情况
22、。Fabry病是另一种引发早发性微血管疾病和中风的X连锁遗传性疾病，其MRl特征是基底节钙化。伴有皮层下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传脑动脉病（CARASl1.）与CADASI1.类似，前者表现为早发性脊柱退行性疾病和脱发，但通常不伴有偏头痛。此外，年轻人中风和出血的其他原因包括原发性中枢神经系统血管炎、可逆性脑血管收缩综合征（RCVS）、炎症性淀粉样血管病、静脉血栓形成、脓毒性栓塞、转移性疾病和毒性/代谢性暴露。这些病灶可能在CT或MRl上具有不同表现。最后，白质脑病和线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和卒中样发作（ME1.AS）也应考虑在内。7治疗和管理目前，尚缺乏治疗CADASl1.的有效方法。
23、与传统慢性微血管缺血性疾病相似，CADASI1.的治疗也是通过控制血压、戒烟、他汀类药物和抗血小板治疗来降低心血管风险。然而，由于CADASl1.并非动脉粥样硬化性疾病，尚不清楚血栓是否参与CADASI1.引起的中风，且考虑到存在微出血倾向，因此，应用抗血小板药物可能有助于预防中风，而非抗凝药。此外，对偏头痛和抑郁症等其他疾病表现的治疗也与普通人群相似。临床症状从偏头痛到脑梗塞再到血管性痴呆，会持续数十年。据报道，男性患者的预期寿命会缩短5年，女性患者则会缩短1到2年。8鉴别诊断脑淀粉样血管病（CAA）CAA有散发性和遗传性疾病形式，也可表现为慢性进行性加重的血管性认知功能下降、痴呆；但临床上
24、无偏头痛，且卒中事件以脑出血为主，MRl上可见脑叶出血、皮层或皮层下为主的微出血、皮层含铁血黄素沉积，白质高信号以顶枕部为主。脑病理检查可见大脑皮质和软脑膜小血管壁淀粉样沉积物。此外，CADASl1.血管表现出明显的内膜增生和内膜蛋白的积累。相比之下，CAA的特征是脑血管中淀粉样蛋白的积累，如A,可相鉴别。其他该病还需要与急性播散性脑脊髓炎、白塞氏病、艾滋病毒脑病和艾滋病痴呆综合征、莱姆病、多发性硬化、神经结节病、神经梅毒相鉴别。总结CADASI1.是一种无法治愈的罕见遗传性疾病。这种疾病最好由包括药师、护士和遗传学家在内的跨专业团队进行管理。治疗上以降低心血管风险因素为目标，采取对症治疗。C
25、ADASI1.患者的总体预后较差，预期寿命缩短。一旦确诊,应向患者提供遗传咨询服务。参考文献1 .CramerJ,WhiteM1.CerebralAutosomalDominantArteriopathy.2023Aug7.In:StatPearlsInternet.TreasureIsland（F1.）:StatPearlsPublishing;2024Jan-PMID:29261860.2 .ChabriatH,JoutelA,DichgansM,etal.CADASI1.J.The1.ancetNeurology,2009,8（7):643-653.3 .HerveD,ChabriatH
26、.CADASI1.J.JournalofGeriatricpsychiatryandNeurology,2010,23(4):269-276.4 .Pescini,F,Nannucci,S,Bertaccini,B,etal.TheCerebralAutosomal-DominantArteriOpathywithsubcorticallnfarctsand1.eukoencephalopathy(CADAsi1.)ScalezascreeningtooltoselectpatientsforNOTCH3geneanalysis.STROKE.2012;43STROKE.doi:10.1161
27、/STROKEAHA.il2.665927.以硬膜下出血为首发症状的常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病1例常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(CADASl1.)是19pl3的Notch3基因突变导致的常染色体显性遗传性脑动脉病，确诊是需在小动脉平滑肌细胞表面发现嗜钺性颗粒状致密沉积物(GoM)或者Notch3基因检查发现突变。患者多在中年起病，以偏头痛、反复发作的缺血性卒中为特点，晚期出现进行性皮质下痴呆。头颅MRI主要表现为皮质下和中央灰质的多发腔隙性梗死以及脑室周围白质的高信号，其中外囊和颍极高信号对CADASI1.具有很高的诊断价值1,2。现对1例以硬膜下出血
28、为首发症状的CADASI1.患者的临床资料、影像特点和基因检测分析报道如下。1病例患者，女性，77岁。因“反复发作性言语不利四月余，加重Id”于年7月20日入院。患者于年3月20日下午无明显诱因突然出现言语不利，吐字不清，但无理解力障碍，无肢体肌力和感觉异常。上述症状持续约5min恢复正常。当晚患者出现右手麻木，持续约5min恢复正常，未就医，此后患者无不适症状。2019年6月1日晚饭后，患者再次出现言语不利，持续数分钟后恢复正常，门诊以TIA收入病房。查体：体温36.5C,心率68次min,BPl4080mmHg(ImmHg=O.133kPa),神志清楚，言语流利，高级智能活动正常，右侧肢体
29、肌力V-级，未引出病理征。头颅MRl示左侧顶枕叶、侧脑室旁点状新发脑梗死。诊断为脑梗死。给予抗血小板、降脂和降压药物治疗后，患者病情稳定出院。2019年7月19日晨，患者右侧肢体无力较前加重，摔倒在地，右前胸部着地，家人发现患者右侧口角偏斜，言语含混较前加重。年7月20日收入病房，查体：BP14080mmHg,言语欠清晰，理解力和计算力欠佳，MMSE22分。双侧瞳孔等大等圆，直径3mm,右侧中枢性面瘫，左肢肌力V级，右肢肌力IV级，右侧病理征阳性，四肢感觉未见异常。入院次日下午，患者右侧肢体无力加重，查体示右侧肢体肌力HI级，病理征阳性。无力症状持续存在23h后逐渐减轻。辅助检查：血糖7.15
30、mmol1.,糖化血红蛋白7.10%,尿素氮2.68mmol1.,三酰甘油2.3OmmOl/1.,低密度脂蛋白2.18mmol1.oEEG示各导慢波增多。血清风湿免疫、感染、肿瘤标记物和凝血功能检查结果均正常。复查头颅MRl示左侧额顶叶、侧脑室旁脑梗死范围较前扩大，SWl可见多发点状陈旧微出血灶。患者从10岁开始出现发作性头痛，多于劳累后出现双眼发黑，持续约半小时，随后出现左侧颜、顶部头痛，伴有腹部绞痛，排便后腹痛消失。头痛持续约数小时至数天，发作频率38次/年。高血压病史12年，规律服用降压药，血压控制在1201506080mmHg2014年8月16日因“发作性左上肢发麻、无力伴头痛3d”就
31、诊，神经系统查体未见异常，头颅CT示右侧顶叶饱满、脑沟变浅，右侧额叶硬膜下可见稍高密度影。头颅MRI示右侧大脑镰旁额叶内侧面、右侧题叶、额叶、顶叶硬膜下可见高信号病灶，双侧脑室旁白质脱髓鞘。头颅MRA未发现海绵状血管瘤、动静脉畸形和动脉瘤。入院后10d（8月25日）复查头颅MRl示双侧硬膜下出血、伴少量右侧额顶部蛛网膜下腔出血。诊断：双侧半球硬膜下出血；双侧脑室旁多发缺血性病灶。给予对症和扩张血管治疗，患者左上肢发麻、无力和头痛症状消失而出院。患者父母均死于意外事故，一个弟弟患有轻度认知功能障碍，一个女儿身体健康，无任何疾病病史。入院诊断：脑小血管病伴微出血病灶；血管性认知功能障碍；硬膜下出血
32、恢复期。考虑遗传相关性小血管病可能，年7月29号行基因二代测序检测（图1）发现Notch3基因有1个杂合突变C.1630OT,导致氨基酸改变p.R544C（精氨酸半胱氨酸）。患者的弟弟也有相同基因位点的突变，患者的独生女儿未发现异常。故修正诊断为Cadasi1.oTCCACGTTGCAATCACACAGCCADASI1.是Notch3基因突变引起的遗传性脑小血管病，不同的种族中均有许多家庭发病的报道，估计发病率不低于（25）/10万人。患者一般中青年起病，以反复卒中发作、情绪障碍和痴呆为特征，一般无血管危险因素。但患者的症状、发病和疾病严重程度有明显的异质性，甚至在同一家庭的个体中也可以呈现明
33、显的异质性。头颅MRl显示脑白质高信号病灶,特别是外囊和颗极,脑微出血（CMBS）的发生率为31%69%3,40本例患者为老年女性，72岁时没有任何诱因出现硬脑膜下出血，头颅MRl示右侧大脑镰旁额叶内侧面、右侧颗额顶叶硬膜下出血，双侧脑室周围白质缺血性病灶，未行特殊治疗，5年后患者出现缺血性卒中和认知功能障碍，复查头颅MRI提示双侧脑室周围白质缺血性病灶较前明显加重，伴有外囊受累和CMBso基因检查发现患者和其弟均有Notch3的碱基杂合突变c.1630CTo在CADASI1.患者中Notch3基因可以有数百个突变。德国一项对371例CADASI1.患者基因型-临床表型的分析研究发现8种最常见
34、的基因型：p.Arg90Cysp.Cys117Phe、p.Arg133Cysp.Arg141Cys、p.Arg153Cysp.Arg169Cys、p.Cysl74Tyr和p.Arg182Cyso大多数的突变都影响了精氨酸向半胱氨酸转变，进而导致Notch3编码的跨膜蛋白结构的改变和GOM的沉积，血管平滑肌蛋白结构的异常，触发了动脉蛋白积累和脑血管变性6,7。本例患者Notch3第11号外显子c.I630CT基因突变，导致了精氨酸(Arg)向半胱氨酸(CyS)的转变障碍。PaIaZZo等网对52例CADASI1.合并脑出血的患者进行了综述，患者平均年龄56岁，颅内深部出血34例，脑叶出血8例、幕
35、下出血6例和混合性出血4例。正在服用抗血栓药物者14例，未使用常规的抗血小板或抗凝治疗者18例，治疗情况不详者20例。37例有高血压病史。52例患者均显示广泛的脑白质高信号，49例有CMBs,19例有腔隙性脑梗死。1.iao等9对台湾地区127例经基因证实CADASI1.的患者的脑出血和CMBs进行了研究，丘脑和叶区是最常见的出血部位。本例患者既往高血压病史12年，服药依从性好，血压控制在120150/6080mmHgo发病前无便秘、上感咳嗽等病史，无任何外伤病史。未接受抗血小板、抗凝剂或他汀类药物治疗，患者以左上肢发麻、无力伴头痛起病，头颅MRl发现右侧大脑镰旁额叶内侧面、右侧颜额顶叶硬膜下
36、高信号。双侧脑室旁白质缺血脱髓鞘病灶。脑白质病变逐渐加重，5年后出现明显的认知功能受损，复查头颅MRI提示外囊受累和微出血，基因检查发现患者和其弟均有Notch3的碱基杂合突变c.1630CT,但患者弟弟没有明显的临床症状、拒绝行头颅影像学检查，个独生女儿头颅影像学和基因检查均未见异常。检索文献，未见以硬膜下和蛛网膜下腔出血为首发症状的CADASI1.报道，本例考虑CADASI1.患者NOteh3基因的突变导致了跨膜蛋白结构的改变和GOM的沉积，血管平滑肌蛋白结构的异常不仅可以累及大脑的穿支动脉，出现穿支动脉供血区的出血病灶，也可以引起硬膜外血管变性，甚至出现以硬膜下出血为首发症状的CADASI1.患者。1.iao等9认为脑出血是被低估的CADASI1.的重要表现，患者的弟弟携带有相同的基因突变，但无临床表现，并拒绝行头颅MRl检查，目前仍在随访观察中。
