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1、摘要背景伯类化疗是晚期尿路上皮细胞癌的标准一线治疗。然而，无进展生存期和总生存期受到化疗耐药的限制。方法在一项3期试验中，我们将患不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮细胞癌，并且一线化疗（吉西他滨+顺伯或卡伯治疗46个周期）后未出现疾病进展的患者随机分组，两组分别接受最佳支持性治疗或最佳支持性治疗联合阿维鲁单抗Iavelumab维持治疗。主要终点是在以下两个人群中评估的总生存期：被随机分组的所有患者（全部人群），以及程序性细胞死亡受体配体I（PD-1.I）阳性的肿瘤患者。次要终点包括无进展生存期和安全性。结果在被随机分组的全部700例患者中，与单独采用最佳支持性治疗（对照）相比，最佳支持性治疗加
2、用阿维鲁单抗维持性治疗显著延长了总生存期。在阿维鲁单抗组和对照组中，1年总生存率分别为71.3%和58.4%（中位总生存期,21.4个月vs.14.3个月；死亡的风险比,0.6%95%置信区间CI,0.560.86;P=0.001）o阿维鲁单抗还显著延长了PD-1.l阳性人群的总生存期；在阿维鲁单抗组和对照组中，1年总生存率分别为79.1%和60.4%（风险比，0.56；95%C1,0.40-0.79；P阿维鲁单抗维持治疗显著延长了总生存期。晚期尿路上皮癌初治对于含顺钳类方案敏感，客观有效率能达到40-50%,疾病控制率达到70-80%。令人遗憾的是，在一线化疗能达到如此较高有效率的同时，其疗
3、效维持时间短，中位无进展生存时间为69个月，往往常规接受4-6周期治疗以后12个月即出现疾病进展，对临床治疗造成较大困扰。虽然进展后晚期尿路上皮癌的治疗近一两年来取得快速进展，但二线治疗的中位无进展生存时间也只有2-5个月。一项帕博利珠单抗用于晚期尿路上皮癌化疗失败后的二线治疗3期临床研究（KEYNOTE045）显示免疫治疗可以延长患者的总生存，但也仅为10个月。晚期尿路上皮癌的总体生存预后改善并不如我们所期望得高，因此寻找更有效的药物以及调整治疗策略成为目前的研究热点。PD-1/1.1单抗为代表的免疫治疗前移至与化疗联合成为目前晚期尿路上皮癌临床研究的主要方向，但去年公布的IMVigorl3
4、0研究以及今年公布的DANUBE、KEYNOTE361等大型3期临床研究结果显示，免疫与化疗联合并未获得显著疗效提高与生存获益，这说明对于晚期尿路上皮癌，含顺钳方案化疗仍然是一线治疗的主流，免疫治疗前移至联合化疗意义有限。JAVE1.INBIadder100研究是一项阿维鲁单抗（avelumab）用于尿路上皮癌一线化疗获得疾病控制后的维持治疗的3期临床研究。其设计思路独树一帜，即将免疫治疗前移至化疗获得疾病控制后的维持治疗，选择的人群是那些经过化疗后治疗获得疾病稳定或缓解的晚期尿路上皮癌。这些患者既往化疗有效，肿瘤负荷已经获得控制甚至明显缩小，并且肿瘤抗原获得释放，是免疫治疗切入的良好时机。2
5、020ASCO年会公布了JAVE1.INBladderlOO初步结果。新英格兰医学杂志于2020年9月18日全文公布了具体细节，结果显示：在主要研究终点方面，阿维鲁单抗+最佳支持性治疗(BSC)一线维持治疗组比BSC单独治疗组可明显延长患者的总生存期(OS),中位OS分别为21.4个月vsl4.3个月(HR,0.69；P0.001)；亚组分析结果显示，在总人群、年龄、ECOGPS评分、PD-1.I状态等亚组中，接受阿维鲁单抗+BSC一线维持治疗患者的OS获益均优于单独BSC治疗组；在无进展生存期(PFS)方面，同样观察到阿维鲁单抗+BSC一线维持治疗比单独BSC治疗可明显改善患者的PFS,中位
6、PFS分别为3.7个月vs2.0个月(HR,0.62；P3倍于U1.N（2-4级，n=82）的患者中，92%的A1.T分解为0-1级。在73名患者再次挑战（n=3）或阿西替尼（n=25）管理作为单一代理或两者（n=45）,复发的酸N3倍U1.N观察没有病人接受，6患者接受阿西替尼，和15患者接受和阿西替尼。22例（88%）A1.T3U1.N复发的患者随后从该事件中恢复到0-1级。7%的患者报告了免疫介导肝炎,包括4.9%的3级或4级免疫介导肝炎。肝毒性导致6.5%的患者永久停用，免疫介导的肝炎导致5.3%的患者永久停用巴文西奥或阿西替尼。34例患者接受皮质类固醇治疗，1例患者接受非缶体免疫抑制
7、剂治疗。在数据截止时，35例患者中有31例出现了肝炎的缓解。4）免疫介导的内分泌疾病a.肾上腺机能不全阿维鲁单抗（阿维单抗）可导致原发性或继发性肾上腺功能不全。对于2级或更高级别的肾上腺功能不全，根据临床指示开始对症治疗，包括激素替代治疗。根据严重程度暂停阿维鲁单抗（阿维单抗）治疗。0.6%（11/1854）接受阿维鲁单抗（阿维单抗）治疗的患者发生免疫介导的肾上腺功能不全，包括3级（0.1%）和2级（0.4%）不良反应。肾上腺功能不全导致0.1%的患者永久停用阿维鲁单抗（阿维单抗），0.1%的患者停用阿维鲁单抗（阿维单抗）。所有（11/11）肾上腺功能不全患者均需要全身性皮质类固醇。18%（2
8、/11）的患者肾上腺功能不全消退。在2例因肾上腺功能不全而停用阿维鲁单抗（阿维单抗）的患者中，无人重新开始使用阿维鲁单抗（阿维单抗）进行治疗。b.下垂体炎阿维鲁单抗（阿维单抗）可引起免疫介导的垂体炎。垂体炎可表现为与肿块效应相关的急性症状，如头痛、畏光或视野缺损。垂体炎可导致垂体功能减退。根据临床指示开始激素替代治疗。根据严重程度中止或永久中止阿维鲁单抗（阿维单抗）治疗。接受阿维鲁单抗（阿维单抗）治疗的患者中有0.1%（1/1854）发生免疫介导性垂体疾病，为2级（0.1%）不良反应。垂体功能减退并未导致该患者阿维鲁单抗（阿维单抗）停药。该患者无需全身性皮质类固醇。c.甲状腺疾病阿维鲁单抗（阿
9、维单抗）可引起免疫介导的甲状腺疾病。甲状腺炎可伴有或不伴有内分泌疾病。甲状腺功能亢进后可出现甲状腺功能减退。根据临床指示，开始甲状腺功能减退的激素替代治疗或对甲状腺功能亢进进行药物治疗。根据严重程度中止或永久中止阿维鲁单抗（阿维单抗）治疗。接受静脉治疗的0.2%（41854）的患者发生甲状腺炎，包括2级（0.1%）不良反应。甲状腺炎不会导致任何患者永久停用或停用呕吐液。没有甲状腺炎患者需要全身性糖皮质类固醇。任何患者的甲状腺炎均未得到缓解（0/4）。接受静脉治疗的患者中，0.4%(81854)发生甲状腺功能亢进，包括2级(0.3%)不良反应。甲状腺机能亢进并没有导致任何患者永久停用静脉，并导致
10、0.1%的患者停用静脉。25%8)的甲状腺功能亢进患者需要全身使用糖皮质激素。88%(78)的患者甲状腺功能亢进得到缓解。在2例因甲状腺机能亢进而停止治疗的患者中，2例在症状改善后重新开始治疗，其中无甲状腺功能亢进复发。接受静脉治疗的患者中有5%(971854)出现甲状腺功能减退,包括3级(0.2%)和2级(3.6%)不良反应。甲状腺功能减退导致0.1%的患者永久停用静脉，0.4%的患者永久停用静脉。6%(697)的甲状腺功能减退患者需要全身使用糖皮质激素。6%(697)的患者甲状腺功能减退症消失。在8例因甲状腺功能减退而停用的患者中，没有一例再次停用。I型糖尿病，可表现为糖尿病酮症酸中毒：监
11、测患者的高血糖或其他糖尿病的体征和症状。根据临床需要，开始使用胰岛素进行治疗。根据严重程度暂停阿维鲁单抗(阿维单抗)治疗。免疫介导的I型糖尿病发生在02%(31854)患者的接受，包括3级(0.2%)不良反应。I型糖尿病导致0.1%的患者永久停用抗体。I型糖尿病并没有导致任何患者停止呕吐。任何I型糖尿病患者都不需要全身性糖皮质激素。1型糖尿病无患者得到解决，所有患者均需要持续的胰岛素治疗。5)免疫性介导的肾炎伴肾功能障碍a.肾上腺机能不全阿维鲁单抗(阿维单抗)可引起免疫介导性肾炎。0.1%(2/1854)接受阿维鲁单抗(阿维单抗)治疗的患者发生免疫介导性肾炎伴肾功能不全,包括3级(0.1%)和
12、2级(0.1%)不良反应。肾炎伴肾功能不全导致0.1%的患者永久停用阿维鲁单抗(阿维单抗)。肾炎并未导致任何患者停用阿维鲁单抗(阿维单抗)。100%肾功能不全肾炎患者需要全身糖皮质激素。50%的肾功能不全的患者痊愈。6)免疫介导的皮肤不良反应阿维鲁单抗(阿维单抗)可引起免疫介导的皮疹或皮炎。剥脱性皮炎，包括史蒂文斯约翰逊综合征，DRESS和中毒性表皮坏死松解症(TEN),发生在PD-IZPD-1.l阻断抗体中。局部润肤剂和/或局部皮质类固醇可能足以治疗轻度至中度非剥脱性皮疹。根据严重程度暂停或永久停止阿维鲁单抗(阿维单抗)。免疫介导的皮肤不良反应发生在6%(I081854)的患者接受不良反应，
13、包括3级(0.1%)和2级(1.9%)不良反应。皮肤不良反应导致0.3%的患者永久停用静脉注射，0.4%的患者永久停用静脉。25%(27108)的皮肤不良反应患者需要全身使用糖皮质类固醇。1例患者需要在大剂量糖皮质激素中添加他克莫司。46%(50108)的患者出现皮肤不良反应。在8例因皮肤不良反应停用的患者中，4例症状改善后重新开始治疗；其中，无皮肤不良反应复发。7)其他免疫介导的不良反应在接受乙肝治疗或报告使用其他PD-I/PD-I-1.l阻断抗体的患者中，以下临床显著的免疫介导不良反应的发生率为1%(除非另有说明)。其中一些不良反应有严重或致命的病例报告。心脏/血管炎：心肌炎、心包炎、血管
14、炎。胃肠道:胰腺炎，包括血清淀粉酶和脂肪酶水平升高、胃炎、十二指肠炎。神经系统:脑膜炎、脑炎、脊髓炎和脱髓鞘、肌无力综合征/重症肌无力（包括加重）、格林-巴利综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病。眼部:可出现葡萄膜炎、虹膜炎和其他眼部炎性毒性。某些病例可能与视网膜脱离有关。可出现各种程度的视力障碍，包括失明。如果葡萄膜炎与其他免疫介导的不良反应同时发生，则考虑VOgt-小柳原田综合症，因为这可能需要使用全身性皮质类固醇治疗，以降低永久性视力丧失的风险。肌肉骨骼和结缔组织:肌炎/多肌炎、横纹肌溶解症（及相关后遗症，包括肾衰竭）、关节炎、风湿性多肌痛。内分泌:甲状旁腺功能减退。其他（血液学/免疫）:
15、溶血性贫血、再生障碍性贫血、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、全身炎性反应综合征、组织细胞性坏死性淋巴结炎（菊池淋巴结炎）、结节病、免疫性血小板减少性紫瘢、实体器官移植排斥、其他移植（包括角膜移植）排斥。2、输液相关反应阿维鲁单抗（阿维单抗）可引起严重的或危及生命的输注相关反应。在前4次注射前，预先使用抗组胺剂和对乙酰氨基酚。监测患者的输注相关反应的体征和症状，包括发热、寒战、潮红、低血压、呼吸困难、气喘、背痛、腹痛和尊麻疹。对于轻度或中度输注相关反应，中断或减缓输注速率。对于严重（3级）或危及生命（4级）输液相关反应，应永久停止输液。26%的患者发生了26%的输注相关反应，包括3（0.2%）4级
16、和10（0.5%）3级输注相关反应。93%的患者接受了抗组胺剂和对乙酰氨基酚的预药物治疗。13例3级反应的患者中有11例（85%）接受静脉注射皮质类固醇治疗。15%的患者在静脉注射输注完成后发生了与输注相关的反应。3、同种异体HSCT移植的并发症接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的患者在接受PD-I/PD-1.l阻断抗体治疗之前或之后，可能会发生致命性和其他严重并发症。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病（GVHD）、急性GVHD、慢性GVHD、低强度调理后的肝小静脉闭塞病（VoD）和需要类固醇的发热综合征（未确定感染原因）。尽管在PD-IZPD-1.l阻断和异基因HSCT之间进行了干预治
17、疗，但仍可能发生这些并发症。密切追踪患者，寻找移植相关并发症的证据并及时干预。考虑在异基因HSCT之前或之后使用PD-1/PD-1.1阻断抗体治疗的益处与风险。4、重大心血管不良事件（MACE）阿维鲁单抗（阿维单抗）与阿西替尼联合用药会导致严重且致命的心血管事件。考虑左心室射血分数的基线和定期评估。监测心血管事件的体征和症状。优化心血管风险因素的管理，例如高血压、糖尿病或血脂异常。对于34级心血管事件，停用阿维鲁单抗（阿维单抗）和阿西替尼。在JAVE1.INRenaIIOl随机试验中，阿维鲁单抗（阿维单抗）联合阿西替尼治疗的晚期RCC患者中，MACE发生率为7%,而舒尼替尼治疗的MACE发生率
18、为3.4%。这些事件包括心脏事件（1.4%）、3-4级心肌梗死（2.8%）和3-4级充血性心力衰竭（1.8%）。到MACE发作的中位时间为4.2个月（范围:2天至24.5个月）。5、胚胎-胎儿毒性根据其作用机制，对孕妇使用抗体可对胎儿造成伤害。动物研究表明，抑制PD-IZPD-1.l通路可导致发育中的胎儿发生免疫介导的排斥反应的风险增加，从而导致胎儿死亡。如果在怀孕期间使用该药物，或如果患者在服用巴林西奥时怀孕，应告知患者对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在接受分娩治疗期间和在最后一剂分娩治疗后至少一个月内使用有效的避孕措施。特殊人群用药1、妊娠期。根据其作用机制，对孕妇使用抗体可对胎儿造
19、成伤害。尚无关于孕妇使用阿维鲁单抗（阿维单抗）的现有数据。动物研究表明，抑制PD-I/PD-1.I通路可导致发育中的胎儿发生免疫介导的排斥反应的风险增加，从而导致胎儿死亡。已知人IgGl免疫球蛋白（IgGl）可以穿过胎盘。因此，胎儿有可能从母亲传播给发育中的胎儿。如果在怀孕期间使用该药物，或患者在服用该药物时怀孕，请告知患者对胎儿的潜在风险。2、哺乳期。尚无关于人乳汁中存在avelumab、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。由于包括抗体在内的许多药物会通过乳汁分泌，建议哺乳期妇女在治疗期间以及最后一次服用阿维鲁单抗（阿维单抗）后至少一个月内不要进行母乳喂养，因为母乳喂养的婴儿可能会出
20、现严重的不良反应。3、具有生殖潜力的男性和女性。根据其作用机制，阿维鲁单抗（阿维单抗）在给孕妇使用时可对胎儿造成伤害。建议有生殖潜力的女性在接受阿维鲁单抗（阿维单抗）治疗期间和在最后一次服用阿维鲁单抗（阿维单抗）治疗后至少1个月内使用有效的避孕措施。4、儿童使用。已确定阿维鲁单抗（阿维单抗）治疗12岁及以上转移性MCC儿童患者的安全性和有效性。在该年龄组中使用B阿维鲁单抗（阿维单抗）得到了来自充分且良好对照的成人阿维鲁单抗（阿维单抗）研究的证据的支持，该研究具有额外的人群药代动力学数据，证明年龄和体重对avelumab的稳态暴露量没有临床意义的影响，单克隆抗体的成人和12岁及12岁以上的儿童患
21、者的药物暴露量通常相似，成人和儿童患者的MeC病程充分相似，因此，将成人数据外推至儿童患者12岁及以上儿童患者的推荐剂量与成人相同。5、老年用药1）转移性默克尔细胞癌。在JAVE1.INMerkel200试验中接受阿维鲁单抗（阿维单抗）治疗的204例MCC患者中，78%为65岁或以上，43%为75岁或以上。未观察到老年患者与青年患者之间在安全性或疗效方面的总体差异。2）局部晚期或转移性尿路上皮癌。在JAVE1.INBIadderlOo试验中，344名患者被随机分配至阿维鲁单抗（阿维单抗）10毫克/千克+BSC组，其中63%为65岁或以上，24%为75岁或以上。老年患者和年轻患者之间未报告安全性或疗效的总体差异。3）晚期肾细胞癌。在JAVE1.lNRenaIIOl试验中，434名患者被随机分配至阿维鲁单抗（阿维单抗）10毫克/千克联合阿西替尼5毫克每日两次给药组，其中38%为65岁或以上，8%为75岁或以上。老年患者和年轻患者之间未报告安全性或疗效的总体差异。成分活性成分：avelumab非活性成分:D-甘露醇、冰醋酸、聚山梨酯20、氢氧化钠和注射用水。性状：注射剂贮存方法1、储存在2。C至8。C的原始包装中，避光保存。2、请勿冷冻或摇晃药瓶。
