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1、擢上游：受体如HER2,FGFRsP3KAKTMTORsignalingpathwayPTENS6K12InhJWtofSPOKlAllostericmTORCV2InhlbrtorsCliul4rMmbrnf11TOR2mTORCT/2NuclearMernbfaneGn*TranKrtption最下游：转录因子SXuX11XuXNeoA1.1.TOGepartJuinto等研究显示，PIK3CA突变型患者病理完全缓解的可能性较野生型患者更低，无进展生存期较短，提示PIK3CA突变是抗HER2新辅助治疗的耐药标志物7-9。此外,在Aphinity研究基于ficgp的生物标志物分析中，p”k信
2、号通路异常与her2阳性辅助治疗的兔发风险增加具有相关性10。而且，C1.EoPATRA研究的生物标志物分析表明，PIK3CA突变是晚期HER2阳性乳腺癌患者的不良预后因素U。EMI1.IA研究提示，PIK3CA突变与接受卡培他滨+拉帕替尼治疗患者中位PFS（突变型vs.野生型：4.3月vs6.4月）和总OS（17.3月VS27.8月）较短相关，而T-DMl对比卡培他滨+拉帕替尼的获益不依赖于PI3KCA突变状态（野生型：9.8月vs6.4月；突变型：10.9月VS4.3月），改善了PI3K突变人群的预后12。这些研究均提示，PI3K信号通路异常与否对乳腺癌患者的预后和治疗方案的疗效有预测价值
3、。靶向PI3K信号通路的药物疗效显著鉴于PI3K信号通路在乳腺癌中发挥着重要作用，位于该信号通路上下游的靶点也广受青睐。目前多种已获批或在研的靶向PI3K信号通路的药物显示出良好的乳腺癌治疗效果。例如Alpelisib,一种特异性PI3K抑制剂,基于SO1.AR-I研究于2019年5月获得美国FDA批准用于治疗绝经后女性和男性乳腺癌患者，具体为：接受内分泌疗法治疗后病情进展、携带PIK3CA突变、激素受体（HR）+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。SO1.AR-I是一项随机、双盲、安慰剂对照Hl期研究，显示在既往接受过内分泌治疗的HR+/HER2-/PIK3CA突变患者中，Alpelis
4、ib联合氟维司群相比单药氟维司群显著延长PFS（11.0月vs5.7月），并提高总缓解率（26.6%VS12.8%）12。BY1.ieVe研究进一步表明，PIK3CA突变患者在CDK4/6抑制剂治疗进展后仍能从AlPeliSib中获益，6个月无疾病进展的患者比例为50.4%,总缓解率ORR为17.4%13o依维莫司是第一代mTOR抑制剂，B01.ER0-2研究显示，在依西美坦的基础上加入依维莫司相比单药依西美坦能为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供显著的生存获益（PFS7.8个月vs3.2个月）14。NeCN指南也指出，依维莫司可作为HR+/HER2-转移或复发乳腺癌的二线或后线治疗方案。有
5、证据表明，PIK3CAH1047R是依维莫司疗效预测的潜在标志物，而且HER2阳性晚期乳腺癌患者中存在PIK3CA突变、PTEN缺失或PI3K通路过度活跃时依维莫司延长PFS的效果更显著15,16。AKT抑制剂作为潜在的靶向抗癌药物仍处于早期研究阶段。目前的二期临床试验提示，PIK3CA/AKT1/PTEN突变转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者可从AKT抑制剂中获益17。值得一提的是，目前中国在研PI3K抑制剂大部分还处于1期或2期临床阶段，尚未有该靶点产品获批上市。不过令人兴奋的是，最近中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，I类新药PI3Ka特异性抑制剂GDC-Oo77在中国申报临
6、床试验用于治疗局部晚期或转移性实体瘤患者，并获得受理。这是该产品首次在中国申报临床。Clinicaltrials.gov网站显示，目前GDC-OO77有两项临床试验登记信息。GDC-Oo77是一款PI3K特异性抑制剂，可选择性抑制PI3Ka,并可导致突变PI3Ka降解，从而产生更强力，更持久的抑制效果。期望GDC-0077未来在中国临床试验中取得突出成绩，惠及广大中国乳腺癌患者。乳腺癌中P13K信号通路改变的检测针对PI3K信号通路中分子改变，临床研究中使用的方法包括聚合酶链式反应（PCR）法、免疫组织化学（IHC）法和二代测序（NGS）技术。在SO1.AR-I研究中，PIK3CA突变通过PC
7、R法进行，最常见的PIK3CA突变类型均能从alpelisib治疗中获益12。后使用二代测序（NGS）技术FoundationOneCDx（FICDx）对样品进行回顾性测序。通过PCR评估的PIK3CA突变患者队列中，接受alpdisib+氟维司群治疗患者的疾病进展风险降低了35%；而通过NGS技术评估的PIK3CA突变患者队列中，患者的疾病进展风险降低了45%12,18o目前，美国FDA己批准FlCDx用作alpelisib联合氟维司群的伴随诊断19。1.OTUS研究旨在评估AKT抑制剂IPataSertinib+紫杉醇治疗晚期TNBC的疗效，采用IHC和NGS技术检测PI3K信号通路相关突
8、变。在利用NGS技术的103名受试者样本中，42名受试者（41%）有与PI3K通路相关的突变；在利用NGS技术检测出PIK3CAAKT1突变的29名受试者中，只有6名受试者(29%)在利用IHC法的检测中发现PTEN的缺失(图2)20o该研究提示，NGS法比IHC法能更全面地检测PI3K通路相关的突变，预测药物疗效的价值更高。ExziiiiiiiiiiiiiiiIiiiiiiiiiiiiiiIiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiimiiiiiiiiiiiiiiiiiiiIiiiiiiiiiiiiiChiiiiiiiiiiiiIiiiiiiiiiiiiiiinNHIIIIIIIIIIIII
9、IIIlllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllIiihiiiiiiiiiiiiiiiiiiIiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiIlllllllllllllllimiNNIIIIIIIiiiiiiiiiiIIiiiiiiiiiiiiiiiimS6evAMHeVyVKNGSo01nluabkbVcntNMMC203c1UabkgZNGS图21.OTUS研究中，生物标志物的检出率小结PI3K信号通路是胞内关键的通讯枢纽，该通路中有多处抗肿瘤靶点。PI3K信号通路中的分子改变在乳腺癌中很常见，突变频率约40%-60%,可对临床患者管理产生
10、多种影响：(1) PI3KCA突变导致抗HER2新辅助治疗耐药，增加HER2阳性乳腺癌辅助治疗的亚发风险；(2) PI3KCA突变预示晚期HER2阳性患者的不良预后；(3) PBKCA突变指导晚期HER2阳性患者的用药选择；(4)目前有多种获批或者在研的靶向PI3K信号通路药物，提示对于乳腺癌的治疗价值。针对P13K信号通路中分子改变，临床研究中使用方法包括PCRIHC和NGSo1.OTUS研究显示，NGS方法较IHC方法有更好的预测药物疗效的价值。目前NGS技术FlCDx己经获批用于Alpelisib的伴随诊断。信号通路在乳腺癌中的研究进展乳腺癌是女性常见肿瘤之一，在女性肿瘤相关死因中居第2
11、位1。乳腺癌是一种复杂的异质性疾病，根据组织学特征可将其分为雌激素受体(estrogenreceptor,ER)阳性乳腺癌、人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌2。内分泌治疗是激素反应性乳腺癌的主要治疗方法，包括使用选择性ER调节剂、选择性ER降解剂和芳香酶抑制剂3。靶向ER和HER2的药物是乳腺癌最广泛的治疗方法4。化疗、激素类药物和靶向治疗药物可降低乳腺癌的死亡率，但确定从此类治疗中获益的患者及患者可能会遭受到的药物毒性与耐药等问题仍是极具挑战的难题。随着医疗成本的升高和新的靶向治疗药物的引入,生物
12、标志物的探索与应用已成为辅助乳腺癌诊断、治疗、预后及监测治疗期间和治疗后疾病的重要方法5。了解乳腺癌转移和化疗耐药性的机制对开发基于分子靶点的乳腺癌治疗方法至关重要。本文综述与乳腺癌发生发展密切相关的生物标志物和信号通路的研究进展，并探讨其在乳腺癌临床诊疗中的可行性。核因子KB信号通路核因子B(nuclearfactor-B,NF-B)是一组特异性转录因子，不仅可调控细胞增殖、凋亡相关基因的转录，还可调控炎症和次级免疫反应相关基因的转录和表达，在肿瘤生物学中起关键作用6。NF-KB家族成员包括NF-KBl(Plo5/p50)、NF-B2(pl00p52).RelA(p65)、RelB和C-RE
13、1.l7。NF-KB是包括乳腺在内的几种上皮组织正常器官发生所必需的，在乳腺癌细胞系和原发性人乳腺癌组织中均可检测到NF-BDNA结合活性的异常升高8o研究表明，当NF-B经典信号通路被特异性阻断时，模型小鼠表现出严重的泌乳缺陷9oNF-KB可诱导的基因包括尿激酶型纤溶酶原激活物、白细胞介素(interleukin,I1.)-6、I1.-8、巨噬细胞炎症蛋白-2、细胞间黏附分子-1、谷胱甘肽S-转移酶、细胞凋亡抑制蛋白2、肿瘤坏死因子受体相关因子1、含铜与锌超氧化物歧化酶、含镭超氧化物歧化酶等10。NF-KB可诱导基因超过180个，这些基因在乳腺癌等肿瘤的发生、发展、转移和化疗耐药性中扮演重要
14、角色U1-12。研究表明致癌基因C-Myc是NF-KB信号通路的作用靶点，其在30%的乳腺癌中过表达13。NF-KB可促进细胞周期蛋白(Cyelin)Dl的表达，而c-Myc可促进CydinA和cyclinE的表达，从而加速细胞增殖14。NF-B还可调节上皮间质转化，这是乳腺癌进展的关键过程之一15。NF-KB信号通路的经典和替代途径的激活是促进上皮间质转化相关基因表达、刺激肿瘤起始细胞自我更新和增殖的先决条件“6。综上，NF-KB在乳腺癌的发病机制中发挥重要作用，NF-B的激活与促进乳腺癌细胞的生长有关，而抑制NF-B信号通路可成为乳腺癌治疗的有效途径之一。PI3KAktmTOR信号通路磷脂
15、酰肌醇3激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(proteinkinaseB,PKB,又称Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mT0R)是细胞内主要的信号通路,该信号通路可介导细胞内营养代谢、激素分泌和生长因子的相关功能。PI3KAktmTOR信号通路在多种肿瘤的细胞生长和增殖中发挥重要作用，是乳腺癌最常见的异常基因组之一。PI3K是该级联反应中导致肿瘤细胞生长的关键分子17。PI3K是由一个调节亚基p85和催化亚基PIIO组成的异源二聚体，其中催化亚基存在4种亚型(a、p、和)18。PBKZAktZm
16、TOR信号通路通过受体酪氨酸激酶而被激活，反向触发PI3K的激活，随后磷酸化Akt和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物(mammaliantargetofrapamycincomplex,mTORC)l19oAkt有3个亚型，包括Aktl、Akt2和Akt3;其在葡萄糖代谢、细胞存活、细胞生长和细胞增殖中发挥核心作用20。mTOR由mTORCl和mTORC2两种蛋白质亚合物组成。mTORCl是一种对雷帕霉素和生长因子等营养物质敏感的多蛋白复合物，位于Akt下游21。mTORCl可刺激细胞的生长和细胞周期的进展，参与应激、氧化等生化反应过程；mTORC2也对生长因子敏感，但对营养物质和雷帕霉素并不敏感
17、，可调节细胞骨架、细胞代谢和细胞存活22-23。约60%的乳腺癌存在PI3KAktmTOR信号通路过度激活的情况24。目前，PI3K抑制剂alpelisib和mTOR抑制剂依维莫司已被美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准用于晚期ER阳性乳腺癌的治疗25。新一代Akt抑制剂Capivasertib及高选择性ATP竞争性mTOR激酶抑制剂Sapanisertib和西罗莫司仍有待广泛临床评估26。JAK/STAT信号通路Janus激醒(Januskinase,JAK)是一类非受体酪氨酸激酶，是细胞因子和生长激素信号传导的介质。激活的JAK可使信号转导及转录活化因子(Signaltransduc
18、erandactivatoroftranscription,STAT)磷酸化，导致核易位并调节细胞增殖、分化、凋亡相关基因的转录27oJAK/STAT信号通路也可促进肿瘤的生长，诱导炎症28。JAK家族由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2共4个非受体蛋白酪氨酸激酶组成，其中JAK1、JAK2和TYK2在哺乳动物中广泛表达。JAK一旦被细胞因子激活，便可作为STAT等信号分子的对接位点；被激活的STAT从细胞质转移到细胞核，促进其他基因的转录29。研究发现，STATKSTAT2STAT3、STAT4、STAT5a.STAT5b和STAT6在乳腺癌细胞系或乳腺癌组织中表达异常30。STATl和
19、STAT2有助于免疫应答相关基因的激活3l研究证实原发性乳腺肿瘤中STAT3水平升高；与正常乳腺组织相比，恶性乳腺癌细胞核中的STAT3水平明显升高32此外，STAT5在乳腺中首次被描述为可促进乳腺发育的特异性基因，STAT5a的核表达与肿瘤分级呈显著正相关；STAT5a的核定位在人乳腺癌中亦显著增加33。另有研究表明，STAT的异常表达与ER阳性乳腺癌、孕激素受体阳性乳腺癌的不良预后有关34；与化疗敏感的乳腺癌细胞系MCF7比较，MCF7耐药株细胞中被JAK/STAT信号通路和蛋白激酶C信号通路磷酸化的多肽具有广泛的激酶活性35。综上，JAK/STAT信号通路通过多基因相互作用对转录的异常激
20、活、肿瘤的发生发展及乳腺癌的化疗耐药性产生影响。Notch信号通路Notch信号通路存在于脊椎动物和无脊椎动物中，其在物种进化过程中高度保守，参与调控细胞的增殖、迁移、凋亡，并参与调节组织器官分化和血管形成等36。在哺乳动物中，Notch信号通路的关键组成部分是4个Notch受体、5个Notch配体和转录因子CS1.DNA结合蛋白3刀。与其他信号通路相比，Notch信号通路的结构相对简单，激活过程中无第二信使参与，因此不会和其他信号通路一样产生级联扩增38。Notch的不当激活可导致细胞过度增殖，甚至诱发癌症，其在多种癌症中发挥促肿瘤的作用。既往研究表明，乳腺肿瘤是第一个被发现与Notch信号
21、通路相关的实体肿瘤；也有研究认为Notch信号通路是乳腺癌的三大“罪魁祸首”之一39。NotCh受体的过表达与三阴性乳腺癌的侵袭性、转移性和耐药性高度相关40。Notchl的过表达与患者的不良预后、乳腺癌进展及乳腺导管原位癌向侵袭性乳腺癌的转变相关；Notch2的突变可增加乳腺癌的发生率，且突变率与HER2阳性乳腺癌的进展呈正相关；Notch3的过表达与乳腺癌的侵袭和远处转移相关，也与HER2阴性乳腺癌的进展相关40。55.6%的三阴性乳腺癌患者中Notch4过表达，而45.8%的HER2阳性乳腺癌患者和25.5%的Iuminai型乳腺癌患者中也同样出现Notch4的异常表达40。D1.1.1
22、、D1.1.3、D1.1.4、Jaggedl和Jagged2都是Notch受体的配体41。表达D1.1.I的乳腺癌干细胞可通过NF-KB信号通路驱动乳腺癌的化疗耐药，而D1.1.3的高表达与侵袭性乳腺癌患者的预后不良和免疫浸润相关42。综上，Notch信号通路抑制剂可成为乳腺癌免疫治疗的新靶点。转化生长因子-P信号通路转化生长因子-P(transforminggrowthfactor-,TGF-)属于生长因子多肽超家族，包括激活素、抑制素和骨形态发生蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP),其可调节多种细胞行为，包括细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡和基质积累等43。经典TG
23、F-信号通路涉及TGF-结合TGF-PH型受体、TGF-Bl型受体招募、TGF-II型受体激酶璘酸化及随后的受体调节Smad(receptor-regulatedSmad,R-Smad)蛋白磷酸化44。BMP发出特异性BMPl型和11型受体信号，并刺激R-Smad1、5和8的激活；璘酸化的Smad与共同的介质(Co-)Smad4形成异质复合物，积聚到细胞核中；Smad亚合物与转录因子、共激活因子和共抑制因子相互作用，参与靶基因表达的调控45。除典型的TGF-Smad信号通路外，TGF-还可直接激活非Smad信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶等46。TGF-是一种肿瘤抑制因子，其可抑制细胞生长并促进
24、细胞凋亡。TGF-通过增强晚期肿瘤细胞的运动性和侵袭性促进肿瘤转移；在乳腺癌中，TGF-P可促进小鼠模型肿瘤细胞的转移47。肿瘤微环境中的TGF-是乳腺癌细胞发生肺转移的主要因素48。在乳腺癌骨转移过程中，TGF-可刺激肿瘤细胞生成甲状旁腺激素相关蛋白等细胞因子，从而形成恶性循环49。TGF-还可通过诱导上皮间质转化，促进肿瘤细胞的侵袭和扩散，增强血管生成，介导肿瘤细胞的免疫逃逸，从而促进肿瘤进展50。另外，TGF-P还可影响肿瘤的微环境，刺激肿瘤细胞的局部运动和存活51。Wnt信号通路Wnt信号通路是一种高度保守的信号通路，在调控胚胎和器官发育及肿瘤进展中起关键作用52。Wnt信号通路因其复
25、杂性而被细分为不同的分支，包括经典Wnt-联蛋白(-catenin)途径及非经典不依赖-catenin途径53；后者被进一步分为两个分支，即平面细胞极性信号通路和WnVCa+信号通路53。P-Catenin、T细胞因子、淋巴增强因子参与经典Wnt/-catenin信号通路的调控，可调节乳腺癌的细胞增殖并维持“干性”特征。当Wnt与受体复合物结合后，磷酸化的低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6受体可直接与轴蛋白相互作用，卷曲蛋白与轴蛋白结合蛋白结合生成散乱蛋白，散乱蛋白招募轴蛋白分解P-Catenin降解复合物，导致降解复合物失活，从而抑制-catenin的降解54。因此，-catenin在细胞质中积
26、累并进入细胞核，在细胞核中与T细胞因子/淋巴样增强结合因子结合，从而激活靶基因55。越来越多的证据表明，平面细胞极性和WntCa2+信号通路可介导乳腺癌细胞的转移56.全基因组测序和基因表达谱分析表明，Wnt信号通路主要参与乳腺癌的细胞增殖和转移过程57。Wm信号通路在乳腺癌免疫微环境调节、干细胞维持、治疗耐药性、表型形成等方面也发挥重要作用58。Wnt蛋白在乳腺中的致癌作用己在小鼠模型中被充分证实：细胞质中的-catenin水平升高，细胞核中的-catenin累积异常等59。越来越多的Wnt靶向小分子药物和生物制剂己进入乳腺癌的临床试验阶段，相信在不久的将来，靶向Wnt信号通路的相关治疗方案
27、将问世于临床治疗。小结与展望对肿瘤发生发展过程中相关信号通路进行深度研究有助于制订靶向的患者群体临床试验方案，患者可从特定的治疗中获益。目前，他莫昔芬、米非司酮、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、ribociclib、阿贝西利等药物表现出一定的治疗效果，但也有较强的不良反应，仍需更多的临床研究进一步探索。参考文献：1EIIisH,MaCX.CurrOncolRep.2019Dec11;21(12):110.2林阳，章斌.PI3KAkt信号通路在乳腺癌内分泌治疗耐药中的作用及对策.标记免疫分析与临床.2015;22(12):1287-1292.3VasanN,etal.AnnOncol.2019Dec1;
28、30(Suppl_10):x3-x11.4李佩瑜，王富国.PI3K-Akt-mTOR信号通路抑制剂靶向治疗三阴性乳腺癌的研究进展.肿瘤研究与临床.2020:32(8):525-528.5 Chen1.,etal.NatCommun.2018Apr10;9(1):1357.6 PadmanabhanR,etal.Cancers(Basel).2020Mar10;12(3):636.7JBianchiniG,etal.BreastCancerRes.2017Feb9;19(1):16.8JdeAzambujaE,etal.1.ancetOncol.2014Sep;15(10):1137-46.9
29、1.oiblS,etal.AnnOncol.2016Aug;27(8):1519-25.I0JKropIE,etal.JClinOncol37,2019(suppl;abstr1012)IlJBaselgaJ,etal.JClinOncol.2014Nov20;32(33):3753-61.12 AndreF,etal.NEnglJMed.2019;380(20):1929-1940.13 HopeS.Rugo,etal.2020ASCO;OralAbstract1006.I4JPiccartM,etal.AnnOncol.2014Dec;25(12):2357-2362.I5JYiZ,eta
30、l.BMCCancer.2019May14;19(l):442.16 AndreF,etal.JClinOncol.2016Jun20;34(18):2115-24.17JKimSB,etal.1.ancetOncol.2017Oct;l8(10):1360-1372.I8JDJuric,etal.CancerRes2019J9(4suppl):AbstractGS3-08.19 FDAApprovesFoundationOneCDxasaCompanionDiagnosticforAlpelisibZFuIvestrantTreatmentinBreastCancer.20 KimSB,etal.1.ancetOncol.2017Oct;18(10):1360-1372.
